Tái điều trị với Peginterferon+Ribavirin: niềm hy vọng của những trường hợp không đáp ứng với điều trị

Trường hợp lâm sàng:
Bệnh nhân nam 49 tuổi, người da trắng, thể trọng 79.1 kg được theo dõi đánh giá điều trị. Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm viêm gan siêu vi C, genotype 1B năm 1998. Sinh thiết gan tại thời điểm này cho thấy bệnh lý gan giai đoạn 3, độ 3 với tình trạng viêm gan thoái hóa mỡ (steatohepatitis) mức độ trung bình – nặng, xơ hoá quanh tế bào và quanh tĩnh mạch, có trình trạng viêm hoại tử nhẹ tích tụ các neutrophil, cho thấy tổn thương gan thoái hóa mỡ không do rượu. Vào thời điểm chẩn đoán, mức độ RNA HCV > 1 triệu copies / mL, AST=70U/L và ALT= 164U/L.
Bệnh nhân được điều trị với liệu pháp kết hợp interferon+ribavirin ngay sau khi được chẩn đoán. Sau 3 tháng điều trị men gan giảm về trị số bình thường, không có dữ liệu về RNA HCV. Sau 6 tháng, RNA HCV là 62000 copies/mL và ALT=100U/L. Mặc dù RNA HCV có giảm đáng kể nhưng không thể tính được mức độ giảm log do labo làm xét nghiệm đã không pha loãng mẫu thử để có được trị số của RNA HCV ở thời điểm ban đầu trước khi điều trị. Vào cuối quá trình điều trị, trị số ALT trong giới hạn bình thường, RNA HCV tiếp tục giảm còn 20000 copies/mL nhưng không hòan toàn sạch virus. Sáu tháng sau điều trị, RNA HCV tăng trở lên 530.000 copies /mL và ALT tăng lên 112U/L.
Vào thời điểm bệnh nhân được đưa vào theo dõi đánh giá này, RNA HCV > 1 triệu copies /mL. Bác sĩ điều trị và bệnh nhân thảo luận về khả năng đạt SVR bằng cách tái điều trị với peginterferon+ribavirin. Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cưú tái điều trị và được bắt thăm ngẫu nhiên nhận peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày. Vào tuần 12, RNA HCV của bệnh nhân giảm > 2-log, trị số tuyệt đối <1000 copies / mL. Vào tuần 24 RNA âm tính và tiếp tục âm đến tuần thứ 72 sau điều trị.
Trong quá trình điều trị bệnh nhân có các tác dụng phụ của điều trị kết hợp thuốc như mệt mỏi, trầm cảm, thiếu máu và nổi mẫn. Bệnh nhân từ chối sử dụng thuốc chống trầm cảm và kết thúc liệu trình điều trị chỉ với việc giảm liều nhỏ và tạm thời ribavirin do thiếu máu. Sau đó các triệu chứng của phản ứng phụ thuyên giảm sau khi ngưng điều trị và bệnh nhân cảm giác khỏe suốt giai đoạn theo dõi sau quá trình điều trị.


Bàn luận: tái điều trị cho những trường hợp điều trị thất bại


Một số lớn những trường hợp không đáp ứng với interferon+ribavirin hoặc những trường hợp tái phát có thể có cơ hội sạch virus với liệu pháp peginterferon+ribavirin nhờ hiệu quả cải thiện của pegylated interferon. Đã có một số nghiên cứu về tái điều trị với peginterferon+ribavirin đối với những trường hợp điều trị ban đầu không đáp ứng hoặc tái phát. Những nghiên cứu này có đặc điểm là không đồng nhất trong thiết kế nghiên cứu, đặc biệt ở liều thuốc sử dụng. Những dữ liệu có được từ những nghiên cứu này cho thấy rõ ràng peginterferon+ribavirin có thể làm sạch virus trên một số đáng kể những người trước đó không đáp ứng với điều trị (25-40%), mặc dù là tỷ lệ SVR thấp. Điều này liên quan với tỷ lệ lớn các trường hợp tái phát sau 12 tháng điều trị, một tỷ lệ cao hơn tỷ lệ được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng lớn điều trị cho những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Những kết quả tốt hơn được ghi nhận trong nhóm tái phát với điều trị kết hợp trước đó.
Jacobson và cộng sự thực hiện một nghiên cứu tái điều trị những bệnh nhân hoặc không đáp ứng hoặc tái phát sau điều trị interferon+ribavirin cũng như cho một nhóm nhỏ bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu interferon. Bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên hoặc điều trị bằng peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg QW với ribavirin 1000 – 1200 mg /ngày hoặc peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg QW với ribavirin 800 mg /ngày. Mọi bệnh nhân được điều trị 48 tuần và theo dõi 24 tuần. Nghiên cứu thực hiện trên 321 bệnh nhân, dữ liệu SVR có được trên 306 bệnh nhân.
Kết quả được Jacobson trình bày ở hội nghị hàng năm AASLD Boston lần thứ 53 (1-5 tháng 11 năm 2002) cho biết các bệnh nhân nhiễm genotype 1 (n=198) không đáp ứng với điều trị kết hợp trước đó đã đạt được tỷ lệ đáp ứng cao với liều peginterferon cao hơn. Tuy nhiên vào cuối giai đoạn theo dõi 24 tuần, tỷ lệ bệnh nhân đạt SVR thấp, không có sự khác biệt thống kê giữa nhóm peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg và peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg (5% so với 9% tương ứng) . Tỷ lệ 9% với peginterferon liều cao tương tự kết quả của các nghiên cứu khác đã làm trước đây.
Những người không đáp ứng bị nhiễm genotype không phải 1 (n=17) cũng có tỷ lệ SVR thấp: kết quả chính xác là 25% đối với liệu pháp peginterferon liều thấp và 13% đối với liệu pháp peginterferon liều cao. Các dữ liệu này xác định rằng các genotype 2 và 3 có sự đề kháng thực sự, trong nhóm đánh giá tiêu biểu sự nhạy cảm đối với điều trị.
Đối với tất cả các genotypes, trị liệu kết hợp áp dụng cho những người bị tái phát (n=49) đạt tỷ lệ SVR khá hơn. 44% các trường hợp bệnh nhân được cho liều cao peginterferon đã đạt được SVR, so với nhóm bệnh nhân được cho liều thấp peginterferon là 35% đạt được SVR (P=NS). Tỷ lệ đạt SVR của những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu interferon (n=42) là thấp nhất: kết quả chính xác là 24% các trường hợp bệnh nhân được cho liều thấp peginterferon và 14% các trường hợp bệnh nhân được cho liều cao peginterferon (P=NS).
Một vài nghiên cứu khác về tái điều trị cũng được trình bày ở hội nghị hàng năm AASLD Boston lần thứ 53. Krawitt và cộng sự trình bày các số liệu cho biết tỷ lệ SVR là 16% ở những người không có đáp ứng ban đầu nhiễm genotype – 1 và 51% ở những người tái phát nhiễm genotype – 1 tái điều trị với peginterferon alfa 2b 100ug (<75kg) hoặc 150ug (>75kg) QW kết hợp với ribavirin 1000mg/ngày Trong số những người không có đáp ứng ban đầu với tái điều trị interferon/ribavirin điều trị với peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg kết hợp với ribavirin 1000mg – 1200mg/ngày trong 12 tuần, được điều trị tiếp sau đó bằng peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg kết hợp với ribavirin 800mg /ngày trong 36 tuần, Lawitz báo cáo rằng tỷ lệ SVR là 9% (EJ Lawitz, personal communication; November, 2002) tương tự với báo cáo của Jacobson và cộng sự trên những người không có đáp ứng ban đầu được tái điều trị với peginterferon alfa 2b 1.5ug/kg kết hợp với ribavirin 1000mg – 1200mg/ngày trong 12 tuần, rồi sau đó tiếp tục bằng peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg kết hợp với ribavirin 800mg /ngày trong 36 tuần. Một ý tưởng quan trọng mà nghiên cứu này tìm ra được là đối với những người không có đáp ứng ban đầu mà có giảm HCV RNA > 1-log trong giai đoạn khởi đầu của điều trị thì có khả năng đáp ứng với điều trị kết hợp interferon/ ribavirin cao hơn rất nhiều so với những người không có đáp ứng ban đầu mà giảm HCV RNA < 1-log 47. Tỷ lệ SVR 9% cũng tương tự như báo cáo của Freilich và cộng sự về những người không có đáp ứng ban đầu được tái điều trị với peginterferon alfa 2b 1.0ug/kg + ribavirin 800mg /ngày + amantadine. Một tỷ lệ gần như vậy, 11% cũng được Shiffman báo cáo ở những người không có đáp ứng ban đầu được tái điều trị với peginterferon alfa 2a 180ug + ribavirin 1000 - 1200mg /ngày. Trong một số các nghiên cứu, các người tái phát sau điều trị ban đầu đã cho thấy tỷ lệ SVR cao hơn những người không đáp ứng có liên quan với tái điều trị bằng các phác đồ khác nhau có peginterferon (38%-68%).
Các liều cao hơn của peginterferon/ribavirin có thể làm khả quan hơn kết quả trong nhóm những người không đáp ứng được tái điều trị bằng interferon/ribavirin. Thử nghiệm RENEW so sánh các phác đồ peginterferon alfa 2b 0.5, 1.5 và 3.0ug/kg QW+ ribavirin 12 - 15mg/kg/ngày. Lý luận cho nghiên cứu này dựa trên sự phân tích hồi cứu các dữ kiện của những thực nghiệm peginterferon alfa 2b/ribavirin trên những bệnh nhân chưa được điều trị đã gợi ý cho thấy tương quan hiệu quả đáp ứng và liều sử dụng điều trị đối với cả hai interferon và ribavirin. Các phác đồ liều thấp cuối cùng đã chấm dứt khi FDA công nhận liều 1.5ug/kg là điều trị chuẩn cho các bệnh nhân chưa từng điều trị. Các dữ kiện trước đây được Gross và cộng sự báo cáo cho thấy rằng tỷ lệ đáp ứng sau 24 tuần là 53% đối với phác đồ điều trị 3.0ug/kg peginterferon so với 39% của phác đồ điều trị 1.5ug/kg peginterferon.

Kết luận


Trường hợp lâm sàng này chứng tỏ rằng việc tái điều trị mang lai kết quả khả quan về virus học đối với các bệnh nhân đã không đáp ứng hoặc thất bại sau điều trị ban đầu. Những bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu interferon và chưa điều trị bằng ribavirin thì nên tái điều trị bằng peginterferon (tốt hơn là nếu dùng interferon) + ribavirin tuy là chưa đủ cơ sở dữ liệu để so sánh. Những bệnh nhân bị tái phát sau điều trị kết hợp nên được điều trị bằng peginterferon/ribavirin căn cứ trên những dữ liệu có triển vọng của việc tái điều trị. Điều quan trọng nhất, những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị kết hợp interferon/ribavirin ban đầu cũng có thể điều trị bằng peginterferon/ribavirin, nhất là những bệnh nhân có kết quả mô học xơ gan tiến triển và/hoặc có giảm lượng virus đáng kể (>1-log) sau điều trị ban đầu. Tuy nhiên cần giải thích cho các bệnh nhân rằng các dữ liệu nêu trên cho thấy khả năng đạt SVR là thấp, và quyết định về điều trị đối với từng người cần được xem xét trong suốt thời gian điều trị. > 48 tuần điều trị có thể đủ cho những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, và nói chung thì thời gian điều trị còn tùy vào kết quả nghiên cứu điều trị trong 18 – 24 tháng ở cộng đồng. Liều peginterferon dùng có thể tăng cao hơn, nhưng việc này cũng tùy vào kết quả của nghiên cứu RENEW.

Ghi chú:
_QW: 1 lần mỗi tuần
_SVR: tỉ lệ đáp ứng virus lâu dài

 

 



Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh