Website về bệnh gan
Website of Hepatology

PGS.TS.BS. Phạm Thị Thu Thủy
Assoc.Prof. Pham Thi Thu Thuy, MD,PhD

Điểm tin y khoa Báo cáo khoa học quốc tế Giờ khám chữa bệnh

Vai trò của vi chất dinh dưỡng trong bệnh gan mạn tính

01/05/2024 08:37:21 am

 

Phỏng Theo Bassem Ibrahim và CS

Tạp chí Current Hepatology Reports- Tháng 6/2023

 

 Đánh giá tầm quan trọng của dinh dưỡng  trong bệnh gan mạn tính rất cần thiết. Vai trò của việc đánh giá này là  tóm tắt những phát triển gần đây về mối liên quan giữa các vi chất dinh dưỡng cụ thể và bệnh gan mạn tính. Có mối liên quan đáng kể giữa tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng và bệnh gan mạn tính. Sự thiếu hụt vitamin D, kẽm, selen và vitamin A đã được ghi nhận là cao tới 85–95% ở những bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Có mối tương quan giữa mức độ thiếu hụt vi chất dinh dưỡng và mức độ nghiêm trọng của bệnh gan cũng như nguy cơ biến chứng và tử vong liên quan đến gan.

Sự thiếu hụt vi chất dinh dưỡng có mối tương quan chặt chẽ với bệnh gan mạn tính và các hậu quả của bệnh gan. Tuy nhiên,  cơ chế chính xác và sự can thiệp rộng rãi vào tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng có ảnh hưởng đến kết quả bệnh gan hay không cần phải được hiểu rõ.

 

I.Giới thiệu.

Vai trò quan trọng của dinh dưỡng đối với bệnh gan đã được chứng minh rõ ràng.

 Suy dinh dưỡng đã được chứng minh là một dấu hiệu tiên lượng độc lập về kết quả sức khỏe và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển bất kể nguyên nhân [1–4]. Tỷ lệ suy dinh dưỡng ở bệnh nhân mắc bệnh xơ gan dao động từ 55 đến 75% [4, 5] với tỷ lệ suy dinh dưỡng cao hơn khi điểm Child-Pugh tăng [5]. Theo thông thường, hầu hết các bằng chứng có chất lượng cao và các can thiệp chủ yếu tập trung vào dinh dưỡng đa lượng và lượng calo nạp vào, trong khi vai trò của vi chất dinh dưỡng đối với bệnh gan bệnh vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu đang được tiến hành. Bệnh nhân có xơ gan đã được chứng minh là có khiếm khuyết ở một số vi chất dinh dưỡng bao gồm nhưng không hạn chế vitamin D, kẽm,

selen và vitamin A. Một nghiên cứu gần đây phân tích bệnh nhân nhập viện vì bệnh gan mất bù cho thấy tình trạng thiếu hụt vi chất dinh dưỡng khác nhau rất phổ biến với tỷ lệ 85–95% [6]. Ngoài ra còn có bằng chứng cho thấy sự thiếu hụt vi chất dinh dưỡng cụ thể có tương quan với tình trạng xấu hơn ở bệnh gan tiến triển.

Các cơ chế có thể góp phần gây ra tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng ở bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển bao gồm chán ăn, sử dụng thuốc lợi tiểu, viêm tụy mạn tính cùng tồn tại, kém hấp thu chất béo và tình trạng tiền viêm mạn tính [7, 8].Vai trò chính xác của các vi chất dinh dưỡng này trong sinh bệnh học, biến chứng và sự tiến triển của bệnh gan phần lớn vẫn còn không xác định; tuy nhiên, mối tương quan của chúng ngày càng trở nên rõ ràng hơn.Những phát triển gần đây cho thấy có  mối liên hệ giữa các vi chất dinh dưỡng và bệnh gan mạn tính. 

II.Chất dinh dưỡng

1.Vitamin D:

Từ lâu đã gắn liền  tầm quan trọng của nó với sức khỏe xương và cân bằng nội mô canxi; tuy nhiên, nó có cũng được chứng minh là có vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch như một chất trung gian chống viêm và có vai trò trong chức năng mô và hệ thống xương. Tỷ lệ thiếu vitamin D ở bệnh nhân mắc bệnh gan dao động từ 65 đến 90% [8–11] với các biến thể phần lớn phản ánh phạm vi tham chiếu đang được sử dụng để xác định sự thiếu hụt. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng bệnh nhân xơ gan có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn, thiếu hụt vitamin D so với nhóm đối chứng. Thiếu vitamin D, đặc biệt là thiếu trầm trọng, đã được chứng minh là có liên quan đáng kể với sự gia tăng tỷ lệ biến chứng của bệnh gan bao gồm cả bệnh gan mất bù, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, nhiễm trùng vàtăng tỷ lệ tử vong chung [10–14]. Mức độ  vitamin D trong máu cũng tương quan với các phương pháp tính điểm gan đã được sử dụng bao gồm điểm Childs-Pugh và điểm bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) với mức vitamin D thấp  tỷ lệ thuận với điểm Childs Pugh và MELD cao [10, 12, 13]. Trong một nghiên cứu đoàn hệbởi Finkelmeier và cộng sự. [12], 251 bệnh nhân có mức độ vitamin D thấp có nhiều khả năng phát triển bệnh nhiễm trùng, biến chứng, có tỷ lệ suy gan mất bù cao hơn và tỷ lệ tử vong chung cao hơn. Mối tương quan giữa vitamin D và các dấu hiệu viêm được thành lập ở một số nhóm dân cư. Tương tự ở bệnh nhân xơ gan, bệnh nhân thiếu vitamin D nặng có các marker viêm cao hơn (CRP, IL-6và CD14) so với những người không thiếu. Một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nhỏ của Mohamed và cộng sự, [15], tuyển bệnh nhân xơ gan nhập viện vì viêm phúc mạc do vi khuẩn tự phát (SBP) và thiếu vitamin D, cho thấy rằng những người được bổ sung vitamin D,  ngoài việc chăm sóc tiêu chuẩn có tỷ lệ sống sót cao hơn so với  không bổ sung vitamin D (0,64 so với 0,42, p<0,05). Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu tác động này có được duy trì hoặc đưa ra những con số tương đối thấp, cho dù các biến số và yếu tố gây nhiễu khác đang diễn ra. Trong khi việc thay thế vitamin D có cải thiện  ở bệnh nhân xơ gan [16] hay không, dấu hiệu viêm hoặc quan trọng hơn là kết quả lâm sàng có cải thiện ở nhóm bệnh nhân này.

2. Kẽm

Tỷ lệ thiếu kẽm đã được báo cáo cao tới 85% với tỷ lệ cao hơn được báo cáo ở những người có liên quan đến rượu bệnh gan mạn tính [6]. Kẽm đóng vai trò quan trọng trong một số chức năng của tế bào, từ tăng trưởng tế bào đến tế bào chết theo chương trình, khiến nó trở nên quan trọng đối với mô bình thường tăng trưởng và sửa chữa. Kẽm cũng có tác dụng chống oxy hóa và tác dụng chống viêm [18, 19]. Biểu hiện của sự thiếu hụt kẽm bao gồm rụng tóc, viêm da, chán ăn, rối loạn vị giác (suy giảm vị giác), suy giảm chức năng miễn dịch và vết thương khó lành [18]Gan là cơ quan chịu trách nhiệm chính về kẽm, cân bằng nội môi và trao đổi chất, và do đó mối liên hệ của nó đến  bệnh gan đã được xác định rõ ràng. Cơ chế thiếu kẽm ở bệnh gan tiến triển là nhiều yếu tố bao gồm suy dinh dưỡng, kém hấp thu,giảm albumin máu, tình trạng tiền viêm và tăng mất nước tiểu.Với tác dụng chống viêm đã được chứng minh và sự tham gia của kẽm như một đồng yếu tố thiết yếu trong quá trình chuyển hóa ammoni, một số nghiên cứu đã điều tra vai trò của việc bổ sung kẽm trong việc điều trị bệnh não gan (HE). Một đánh giá có hệ thống gần đây của Diglio và cộng sự (2020) [20··] đánh giá vai trò của kẽm trong HE, do tính không đồng nhất và chất lượng của nghiên cứu, chỉ bao gồm hai nghiên cứu trong phân tích tổng hợp, thấy rằng việc bổ sung kẽm kết hợp với chăm sóc tiêu chuẩn có xu hướng có ý nghĩa thống kê đối với cải thiện HE so với không có kẽm. Tuy nhiên, điều này phân tích tổng hợp không xác định được bất kỳ lợi ích lâm sàng nào khác của việc thay thế kẽm ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính, bệnh có sự thay đổi đáng kể về phương pháp và kết quả giữa các nghiên cứu. Đã có một số ý kiến cho rằng thiếu kẽm có thể làm tăng tỷ lệ xơ hóa gan và đóng vai trò như một yếu tố tiên lượng dấu hiệu nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) [21]; tuy nhiên, các nghiên cứu đã mâu thuẫn với mối liên hệ mạnh mẽ nhất giữa hạ kẽm trong máu và HCC, xảy ra trong bệnh gan liên quan đến viêm gan vi-rút [22]

3.Selen

Selen là thành phần vi chất dinh dưỡng cơ bản các protein có chứa selen, phục vụ nhu cầu thiết yếu chức năng bảo vệ chống oxy hóa, điều hòa oxy hóa khử vàchức năng miễn dịch [23]. Khẩu phần ăn hàng ngày được khuyến nghị đối với người lớn khỏe mạnh là 55 mcg mỗi ngày, trong khi mức trên có thể chấp nhận được , mức là 400 mcg mỗi ngày, có nguy cơ gây độc [24]. So với đối chứng, tỷ lệ thiếu selen cao hơn được ghi nhận ở những bệnh nhân bị viêm gan, xơ gan vàung thư gan thông qua đánh giá hệ thống năm 2022 của Lin và cộng sự [25···], bao gồm 50 bài viết từ khắp nơi trên thế giới ba châu lục. Một nghiên cứu cắt ngang gần đây của Shih và cộng sự [26], công ty đầu tiên sử dụng siêu âm gan đo độ đàn hồi thoáng qua cũng cho thấy mối tương quan giữa sự thiếu hụt selen và mức độ nghiêm trọng của việc xơ hóa trong bệnh  gan.Cơ quan điều tra dinh dưỡng và sức khỏe Hoa Kỳ thực hiện một nghiên cứu cắt ngang dựa trên một cuộc khảo sát quốc gia bao gồm hơn 33.000 bệnh nhân,dữ liệu trong dân số Hoa Kỳ, đã chứng minh mối quan hệ nghịch đảo giữa nồng độ selen trong huyết thanh và mức độ tiến triển xơ gan ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu  (NAFLD) [27]. Mối tương quan này rõ rệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, người da trắng và phụ nữ. Ngược lại, đánh giá có hệ thống của Lin và cộng sự  [25···]phát hiện ra rằng trong khi bệnh gan tiến triển, có mối tương quan nghịch  với nồng độ selen trong huyết thanh. Ở  giai đoạn đầu của bệnh gan nhiễm mỡ, không cómối tương quan , và đặc biệt là trong NAFLD. Sự không đồng nhất đáng kểvà các kết quả trái ngược nhau tạo nên mối quan hệ tương quan khó thiết lập với thông tin hiện tại. Tác giả của Lin và cộng sự. tin rằng nguyên nhân của tính không đồng nhất và nồng độ selen trong huyết thanh ban đầu cao có thể một phần được quy cho phương thức được sử dụng để chẩn đoán NAFLD (sinh thiết gan  tiêu chuẩn vàng, sau đó là MRI, siêu âm ít nhạy và đặc hiệu ) và  phương pháp được sử dụng để đánh giá tình trạng selen. Có một số bằng chứng cho thấy việc cắt tóc và móng chân là sự đánh giá vượt trội về tình trạng selen lâu dài so với các phép đo huyết thanh đơn lẻ, có thể phản ánh phần selen ăn vào và hấp thụ ở một khoảng thời gian.Một đánh giá năm 2022 về selen trong bệnh tiểu đường týp 2 của Steinbrenner và cộng sự  gặp phải các biến chứng chuyển hóa, [28] lo ngại về việc sử dụng bổ sung selen mà không thiết lập trạng thái selen thực sự. Không có bằng chứng nào ủng hộ việc thực hành này, trong khi có nguy cơ độc tính của selen. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược bởi Jacobs và cộng sự [29] trên 200 bệnh nhân nhận 200 mcg/ngày bổ sung selen trong 3 năm không thấy bất kỳ tác dụng cơ học nào lên tăng đường huyết và độ nhạy  insulin so với giả dược. Trong khi ở động vậtcác mô hình đề xuất bổ sung selen có vai trò trong việc làm tăng thêm sự phát triển của bệnh xơ gan, vẫn chưa có một thử nghiệm chuyên dụng trên người để giải quyết câu hỏi này.

4.Vitamin

AVitamin A là một vitamin tan trong chất béo với vô số vai trò quan trọng trong cơ thể, từ quá trình tạo phôi và tăng sinh tế bào để điều hòa miễn dịch và chức năng thị giác. Gan đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa vitamin A. Axit mật chịu trách nhiệm cho sự hấp thu, trong khi Protein liên kết với retinol 4 (RBP4) do gan sản xuất chịu trách nhiệm phân phối nó đến các mô ngoại biên. Tế bào hình sao lưu trữ và phân phối retinoid, bao gồm Vitamin A trong gan [30]. Vitamin A điều chỉnh biểu hiện gen thông qua liên kết và kích hoạt các thụ thể hạt nhân, chẳng hạn như thụ thể reti noid X (RXR), thụ thể axit retinoic (RAR) và thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR), theo cách cụ thể của tế bào và phụ thuộc vào bối cảnh [31]. Trong những năm gần đây vitamin A được cho là có vai trò trong phòng ngừa và phát triển bệnh chuyển hóa [32].Vitamin A cùng với vitamin D đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự biểu hiện liên kết chặt chẽ của phân tử và chức năng rào cản của đường ruột. [33]Simbrunner và cộng sự [34], trong một nghiên cứu đoàn hệ tương lai củatrên 200 bệnh nhân xơ gan tiến triển, tỷ lệ thiếu vitamin A có liên quan đếnđiểm Child-Pugh cao hơn, tăng áp lực tĩnh mạch cửa và tỷ lệ bệnh gan mất bù. Llibre-Nieto và cộng sự [6] đã tìm thấy rằng, trong một mẫu gồm 125 bệnh nhân có gan mất bù, 93,5% thiếu vitamin A.Một nghiên cứu cắt ngang năm 2023 của Song và cộng sự [35··] trong cuộc khảo sát NHANES III đã phân tích dữ liệu của gần 13.000 người bệnh, nghiên cứu kết luận rằng hàm lượng retinol (vita min A1) thấp tương quan với mức độ xơ hóa cao hơn và tỉ lệ tử vong cao hơn. Mối tương qua này mạnh mẽ hơn so với vit D và E.Kataria và cộng sự đánh giá lượng Retinoids trong mố gan và huyết thanh ghi nhận hàm lượng chất chống oxy hóa thấp bao gồm retinol ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính. Các tác giả nhấn mạnh rằng hàm lượng thấp của các chất chống oxy hóa này, phản ánh tình trạng stress oxy hóa, đã được ghi nhận  trước khi sự xơ hóa  rõ ràng. Nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng chất oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh xơ hóa gan. Kết quả này cũng được loại suy đối với gan nhiễm mỡ và là mục tiêu điều trị. 

5.Các vi chất dinh dưỡng khác

 

Mặc dù tình trạng thiếu vitamin E không phổ biến như các bệnh khác, vi chất dinh dưỡng trong bệnh gan mạn tính, vai trò của việc bổ sung vitamin E trong quản lý NAFLD đã là một lĩnh vực được quan tâm. Một sự xem xét có hệ thống và phân tích tổng hợp của Perumpail và cộng sự [37] cho thấy đó là sự cải thiện giá trị men gan trong huyết thanh và cải thiện mô học trong viêm tiểu thùy với bổ sung vitamin E. Một số hướng dẫn hiện nay khuyến cáo sử dụng vitamin E trong việc quản lý bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường có NASH đã được xác nhận bằng sinh thiết; tuy nhiên, những tác động lâu dài của sự can thiệp này vào người lớn chưa được biết rõ. Sự thiếu hụt vitamin B, đặc biệt là thiamine (B1) và B9, đã được mô tả; tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu về dịch tễ học cung cấp cái nhìn sâu sắc về mức độ phổ biến. Dữ liệu hiện còn ít về vai trò của vitamin K tình trạng dinh dưỡng ở bệnh nhân mắc bệnh gan. III.Kết luậnMối liên hệ giữa thiếu vi chất dinh dưỡng và bệnh gan mãn tính được quan tâm và nghiên cứu.Tuy nhiên, vẫn còn rất ít bằng chứng chất lượng cao xác định các cơ chế, ý nghĩa lâm sàng và vai trò của sàng lọc và hoạt động, can thiệp vào nhóm này. Trong khi một số nghiên cứu riêng lẻ có cho thấy những kết quả đáng kể, việc nhân rộng các kết quả đã gặp  khó khăn, một phần do sự không đồng nhất đáng kể về phương pháp và chất lượng của các nghiên cứu, thường bị thiên vị và gây nhiễu, cuối cùng dẫn đến kết quả mâu thuẫn.

 


Một số hướng dẫn bao gồm Hiệp hội Dinh dưỡng và Chuyển hóa Lâm sàng Châu Âu (ESPEN) [38] và Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ, (AASLD) [39] đã thừa nhận tỷ lệ mắc bệnh cao thiếu vi chất dinh dưỡng ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính và thiếu dữ liệu về lợi ích lâm sàng của việc bổ sung lâu dài ngoài việc điều chỉnh một lượng có thể đo lường được lượng thiếu hụt. Những khuyến nghị từ những hướng dẫn này vẫn hỗ trợ thay thế vi chất dinh dưỡng trong các trường hợp được xác nhận hoặc lâm sàng nghi ngờ có sự thiếu hụt. Với chi phí tương đối và chậm  trễ  trong việc thử nghiệm vi chất dinh dưỡng so với chi phí tương đối thấpvà sự an toàn của vitamin tổng hợp, nhiều hướng dẫn về dinh dưỡng ủng hộ việc sử dụng vitamin tổng hợp ở nhóm bệnh nhân này.

Với những bằng chứng hiện có trong tay, khi có sự thiếu  được xác định, nên sửa chữa hợp lý; tuy nhiên,  rủi ro về một số độc tính nhất định xảy ra, cần xem xét việc theo dõi.

Cho đến nay, không có bằng chứng nào ủng hộ việc bổ sung lâu dài ngoài việc điều chỉnh tình trạng thiếu hụt dinh dưỡng.

Các nghiên cứu can thiệp có quy mô lớn hơn, được thiết kế tốt sẽ được cần thiết để đánh giá các tiêu chuẩn chẩn đoán, can thiệp tối ưu, liều lượng, tác dụng lâu dài và lợi ích của vi chất dinh dưỡng trong bệnh gan. Quan sát các vấn đề được ghi nhận trong các đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp, một định nghĩa rõ ràng và chuẩn hóa hơn và tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu hụt vi chất dinh dưỡng cần phải

được thành lập để giúp cải thiện việc lựa chọn và can thiệp bệnh nhân cũng như nâng cao chất lượng tổng thể của nghiên cứu trong tương lai.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. 1.Atiemo K, Skaro A, Maddur H, Zhao L, Montag S, Vanwagner L, et al. Mortality risk factors among patients with cirrhosis and a low model for end-stage liver disease sodium score (≤15): an analysis of liver transplant allocation policy using aggregated electronic health record data. Am J Transplant. 2017;17(9):2410–9. https://doi.org/10.1111/ajt.14239.
  2. Tsiaousi ET, Hatzitolios AI, Trygonis SK, Savopoulos CG. Malnutrition in end stage liver disease: recommendations and nutritional support. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(4):527– 33. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2008.05369.x.
  3. Merli M, Riggio O, Dally L. Does malnutrition afect survival in cirrhosis? Hepatology. 1996;23(5):1041–6. https://doi.org/ 10.1002/hep.510230516.
  4. Merli M, Giusto M, Gentili F, Novelli G, Ferretti G, Riggio O, et al. Nutritional status: its infuence on the outcome of patients undergoing liver transplantation. Liver Int. 2010;30(2):208–14. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2009.02135.x.
  5. Carvalho L, Parise ER. Evaluation of nutritional status of nonhospitalized patients with liver cirrhosis. Arq Gastroenterol. 2006;43(4):269– 74. https://doi.org/10.1590/s0004-28032006000400005.
  6. Llibre-Nieto G, Lira A, Vergara M, Solé C, Casas M, Puig-Diví V, et al. Micronutrient defciencies in patients with decompensated liver cirrhosis. Nutrients. 2021;13(4):1249. https://doi.org/ 10.3390/nu13041249.
  7. Cheung K, Lee SS, Raman M. Prevalence and mechanisms of malnutrition in patients with advanced liver disease, and nutrition management strategies. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(2):117–25. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.08.016.
  8. Koop AH, Mousa OY, Pham LE, Corral-Hurtado JE, Pungpapong S, Keaveny AP. An argument for vitamin D, A, and sinc monitoring in cirrhosis. Ann Hepatol. 2018;17(6):920–32. https://doi.org/10.5604/01.3001.0012.7192.
  9. Gad AI, Elmedames MR, Abdelhai AR, Marei AM. The association between vitamin D status and non-alcoholic fatty liver disease in adults: a hospital-based study. Egypt Liver J. 2020;
  10. 10(1). https://doi.org/10.1186/s43066-020-00033-z. 10. Kubesch A, Quenstedt L, Saleh M, Rüschenbaum S, Schwarzkopf K, Martinez Y, et al. Vitamin D defciency is associated with hepatic decompensation and infammation in patients with liver cirrhosis: a prospective cohort study. PLOS ONE. 2018;13(11):e0207162. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0207162.
  11. Stokes CS, Krawczyk M, Reichel C, Lammert F, Grünhage F. Vitamin D defciency is associated with mortality in patients with advanced liver cirrhosis. Eur J Clin Invest. 2014;44(2):176– 83. https://doi.org/10.1111/eci.12205.
  12. Finkelmeier F, Kronenberger B, Zeuzem S, Piiper A, Waidmann O. Low 25-Hydroxyvitamin D levels are associated with infections and mortality in patients with cirrhosis. PLOS ONE. 2015;10(6):e0132119. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132119.
  13. Paternostro R, Wagner D, Reiberger T, Mandorfer M, Schwarzer R, Ferlitsch M, et al. Low 25-OH-vitamin D levels refect hepatic dysfunction and are associated with mortality in patients with liver cirrhosis. Wien Klin Wochenschr. 2017;129(1–2):8–15. https://doi.org/10.1007/s00508-016-1127-1.
  14. Zhang Z, Wu L, Wang G, Hu P. Effect of vitamin D deficiency on spontaneous peritonitis in cirrhosis: a meta-analysis. 220 Current Hepatology Reports (2023) 22:216–220 1 3 Gastroenterol Rev. 2021;16(1):10–4. https://doi.org/10.5114/pg. 2020.101632.
  15. 15.• Mohamed AA, Al-Karmalawy AA, El-Kholy AA, El-Damas DA, Abostate HM, Mostafa SM, et al. Efect of Vitamin D supplementation in patients with liver cirrhosis having spontaneous bacterial peritonitis: a randomized controlled study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(22):6908–19. https://doi.org/ 10.26355/eurrev_202111_27239. One of very few studies to demonstrate a clinically signifcant mortality beneft from vitamin D supplementation in chronic liver disease.
  16. Grover I, Gunjan D, Singh N, Benjamin J, Ramakrishnan L, Pandey RM, et al. Efect of vitamin D supplementation on vitamin D level and bone mineral density in patients with cirrhosis: a randomized clinical trial. Am J Gastroenterol. 2021;116(10):2098– 104. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001272.
  17.  17.•• Bjelakovic M, Nikolova D, Bjelakovic G, Gluud C. Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2021;2021(10). https://doi.org/10.1002/ 14651858.cd011564.pub3. A comprehensive systematic review of the efects of vitamin D supplementation in chronic liver disease highlighting the lack of convincing and high quality data in the area.
  18. Bloom A, Bloom S, Silva H, Nicoll AJ, Sawhney R. Zinc supplementation and its benefts in the management of chronic liver disease: an in-depth literature review. Ann Hepatol. 2021;25:100549. https://doi.org/10.1016/j.aohep.2021.100549.
  19. Grüngreif K, Reinhold D, Wedemeyer H. The role of zinc in liver cirrhosis. Ann Hepatol. 2016;15(1):7–16. https://doi.org/ 10.5604/16652681.1184191.
  20.  20.•• Diglio DC, Fernandes SA, Stein J, Azeredo-da-Silva A, de Mattos AA, Tovo CV. Role of zinc supplementation in the management of chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis. Ann Hepatol. 2020;19(2):190–6. https:// doi.org/10.1016/j.aohep.2019.08.011. A systematic review of zinc supplementation in chronic liver disease highlighting lack of strong data but some suggestion of beneft in hepatic encephalopathy.
  21. Fang A, Zhu H. Serum copper and zinc levels and risk of hepatocellular carcinoma: a 1:1 matched case-control study. Curr Dev Nutr. 2020;4:nzaa061_25. https://doi.org/10.1093/cdn/nzaa061_025.
  22.  22.• Nishikawa H, Asai A, Fukunishi S. The signifcance of zinc in patients with chronic liver disease. Nutrients. 2022;14(22):4855. https://doi.org/10.3390/nu14224855. Review noting the link between hypozincemia and HCC occurrence in viral-induced chronic liver disease.
  23. Schomburg L, Schweizer U, Köhrle J. Selenium and selenoproteins in mammals: extraordinary, essential, enigmatic. Cell Mol Life Sci. 2004;61(16):1988–95. https://doi.org/10.1007/ s00018-004-4114-z.
  24. Berger MM, Shenkin A, Schweinlin A, Amrein K, Augsburger M, Biesalski HK, et al. ESPEN micronutrient guideline. Clin Nutr. 2022;41(6):1357–424. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2022.02.015.
  25. 25.•• Lin Y, He F, Lian S, Xie B, Liu T, He J, et al. Selenium status in patients with chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022;14(5):952. https://doi.org/10. 3390/nu14050952. A systematic review and meta-analysis establishing the state of selenium defciency in chronic liver disease and link with hepatitis and HCC.
  26.  26.• Shih C-W, Chen Y-J, Chen W-L. Inverse association between serum selenium level and severity of liver fbrosis: a cross-sectional study. Nutrients. 2022;14(17):3625. https://doi.org/10. 3390/nu14173625. First study utilising transient elastography to show a correlation between the severity of selenium defciency and the severity of liver fbrosis.
  27.  27.• Reja M, Makar M, Visaria A, Marino D, Rustgi V. Increased serum selenium levels are associated with reduced risk of advanced liver fibrosis and all-cause mortality in NAFLD patients: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Ann Hepatol. 2020;19(6):635–40. https://doi. org/10.1016/j.aohep.2020.07.006. Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), a cross sectional study based on a national survey including more than 33,000 demonstrating the relationship between selenium defciency and liver fbrosis in NAFLD.
  28. Steinbrenner H, Duntas LH, Rayman MP. The role of selenium in type-2 diabetes mellitus and its metabolic comorbidities. Redox Biol. 2022;50:102236. https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102236.
  29. Jacobs ET, Lance P, Mandarino LJ, Ellis NA, Chow HHS, Foote J, et al. Selenium supplementation and insulin resistance in a randomized, clinical trial. BMJ Open Diabetes Res Care. 2019;7(1):e000613. https://doi.org/10.1136/ bmjdrc-2018-000613.
  30. Licata A, Zerbo M, Como S, Cammilleri M, Soresi M, Montalto G, et al. The role of vitamin defciency in liver disease: to supplement or not supplement? Nutrients. 2021;13(11):4014. https://doi.org/10.3390/nu13114014.
  31. Saeed A, Bartuzi P, Heegsma J, Dekker D, Kloosterhuis N, De Bruin A, et al. Impaired hepatic vitamin A metabolism in NAFLD mice leading to vitamin A accumulation in hepatocytes. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021;11(1):309-25.e3. https:// doi.org/10.1016/j.jcmgh.2020.07.006.
  32. Blaner WS. Vitamin A signaling and homeostasis in obesity, diabetes, and metabolic disorders. Pharmacol Ther. 2019;197:153– 78. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.01.006.
  33. Kubota H, Chiba H, Takakuwa Y, Osanai M, Tobioka H, Kohama G, et al. Retinoid X receptor alpha and retinoic acid receptor gamma mediate expression of genes encoding tightjunction proteins and barrier function in F9 cells during visceral endodermal diferentiation. Exp Cell Res. 2001;263(1):163–72. https://doi.org/10.1006/excr.2000.5113.
  34. Simbrunner B, Semmler G, Stadlmann A, Scheiner B, Schwabl P, Paternostro R, et al. Vitamin A levels reflect disease severity and portal hypertension in patients with cirrhosis. Hep Intl. 2020;14(6):1093–103. https://doi.org/10.1007/s12072-020-10112-3.
  35. 35.•• Song J, Jiang ZG. Low vitamin A levels are associated with liver-related mortality: a nationally representative cohort study. Hepatol Commun. 2023;7(5). https://doi.org/10.1097/hc9.00000 00000000124. A large cohort study demonstrating the association between retinol defciency and liver fbrosis and liverrelated mortality.
  36. 36.• Kataria Y, Deaton RJ, Enk E, Jin M, Petrauskaite M, Dong L, et al. Retinoid and carotenoid status in serum and liver among patients at high-risk for liver cancer. BMC Gastroenterol. 2016;16(1). https://doi.org/10.1186/s12876-016-0432-5. A cross sectional study demonstrating the association between low retinoid levels and liver fbrosis in HCV infected patients including before the development of liver fbrosis.
  37. Perumpail B, Li A, John N, Sallam S, Shah N, Kwong W, et al. The role of vitamin E in the treatment of NAFLD. Diseases. 2018;6(4):86. https://doi.org/10.3390/diseases6040086.
  38. Bischof SC, Bernal W, Dasarathy S, Merli M, Plank LD, Schütz T, et al. ESPEN practical guideline: clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr. 2020;39(12):3533–62. https://doi.org/10.1016/j. clnu.2020.09.001.
  39. Lai JC, Tandon P, Bernal W, Tapper EB, Ekong U, Dasarathy S, et al. Malnutrition, frailty, and sarcopenia in patients with cirrhosis: 2021 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2021;74(3):1611–44. https://doi.org/10.1002/hep.32049. Publisher's Note Springer Nature remains neutral with regard to

    40.