ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI

I/GIỚI THIỆU:

Vấn đề tìm hiểu và điều trị viêm gan siêu vi C tiếp tục phát triển với tốc độ nhanh. 15 năm kể từ khi phát hiện viêm gan siêu vi C , tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp 3 lần do kết hợp điều trị interferon với ribavirin , và gần đây là các interferon thế hệ mới . Sau đây chúng tôi sẽ bàn về phương cách điều trị mới , các chiến thuật tăng hiệu quả điều trị và những hướng phát triển trong tương lai.

II/ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C HIỆN TẠI:

Pegylate interferon (alfa 2a và 2b) là thuốc điều trị chủ yếu nhất cho viêm gan siêu vi C mãn tính. Khi kết hợp với Ribavirin hiệu quả đạt được 54---63% . Người ta cũng thấy rằng genotype của siêu vi C có ảnh hưởng rất nhiều đến hiệu quả điều trị. Genotype 1 chiếm đa số bệnh nhân ở Hoa Kỳ, thường kháng với điều trị và ít đáp ứng điều trị so với genotyp 2,3.

Những nghiên cứu cho thấy rằng genotype 1 nên điều trị 48 tuần peginterferon và ribavirin 1000—1200mg/ngày , genotype 2, 3 chỉ cần điều trị 24 tuần peginterferon và ribavirin 800mg. Bệnh nhân genotyp 3 đáp ứng điều trị kém hơn genotyp 2. Số lượng virus thấp , nhỏ hơn 2 triệu copy /ml máu thì đáp ứng điều trị tốt hơn số lượng virus nhiều.

1. Đáp ứng virus sớm :

Khi bắt đầu điều trị genotype không thể giúp tiên đoán khả năng thành công, sự thay đổi nồng độ virus trong quá trình điều trị giúp tiên đoán hiệu quả điều trị và quyết định thời gian chấm dứt điều trị.

Đáp ứng virus sớm được định nghĩa là sau 12 tuần điều trị , HCVRNA trở thành âm tính hay lượng siêu vi C giảm hơn 100 lần so với trước khi điều trị. Trong những cuộc nghiên cứu mới đây , điều trị Peginterferon , nếu bệnh nhân có hiện tượng đáp ứng virus sớm thì 97---100% sẽ thành công sau quá trình điều trị.

Hiện tượng đáp ứng virus sớm , một phần nào phụ thuộc vào genotype của siêu vi C . Thật vậy , người ta thấy rằng bệnh nhân genotype 2, 3 hầu hết đều có hiện tượng đáp ứng virus sớm , vì vậy xem xét hiện tượng đáp ứng virus sớm ở genotype 2,3 có thể không cần thíêt . Tuy nhiên ở genotype 1 là rất cần thíêt , nếu sau 12 tuần điều trị , có hiện tượng đáp ứng virus sớm , sẽ tiếp tục điều trị, hy vọng bệnh nhân hết bệnh. Bệnh nhân không có hiện tượng đáp ứng virus sớm , phải xem xét , nếu lượng virus giảm hơn 10 lần mới tiếp tục điều trị , nếu không giảm hơn 10 lần phải chấm dứt điều trị và chuyển sang phương pháp điều trị khác. Trường hợp tiếp tục sau 24 tuần nếu HCVRNA âm tính thì điều trị cho đủ liệu trình 1 năm , nếu HCVRNA vẫn dương tính phải chấm dứt điều trị vì không đáp ứng.

2. Sự hạn chế của đáp ứng virus sớm:

Việc hiểu và áp dụng hiện tượng đáp ứng sớm để quyết định điều trị phải hết sức cẩn thận .Trong một số bệnh nhân tuy không đáp ứng điều trị hoàn tòan là mất siêu vi nhưng tế bào gan cũng được cải thiện , ngăn chận tiến trình xơ gan , giảm biến chứng của các bệnh ngoài gan.

Thêm vào đó dấu hiệu đáp ứng virus sớm có thể xuất phát từ một số thử nghiệm lâm sàng , có thể không đúng cho tất cả các nhóm bệnh nhân . Thông tin đáp ứng virus sớm ứng dụng nhiều ở những nhóm bệnh nhân: đồng nhiễm HIV , người Mỹ gốc Phi , bệnh nhân ghép gan với HCV tái phát. Sau cùng những phân tích này định nghĩa đáp ứng virus sớm khi lượng virus giảm hơn 100 lần so với trước điều trị ở tuần thứ 12 . Trong thực tế sự thay đổi của virus có thể không rõ ràng do sự thay đổi những thử nghiệm HCV. Ở genotype 1 sự giảm virus chỉ có thể từ 10 lần----50 lần , không đạt đến 100 lần ở tuần 12 , phải đánh giá ở tuần 24 trước khi quyết định chấm dứt điều trị.

III.NHỮNG KHUYNH HƯỚNG MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ HCV:

1.Chú ý những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đáp ứng tối đa:

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có những yếu tố ảnh hưởng rất quan trọng đối với điều trị kháng virus để đạt được hiệu quả cao . Sự ngăn cản lớn nhất là tác dụng phụ của Interferon và Ribavirin. Trong vô số tác dụng phụ , tác dụng phụ về tâm thần kinh là phải chấm dứt điều trị sớm . Sự giảm liều của Peginterferon thuờng là giảm bạch cầu , giảm liều Ribavirin là do thiếu máu. Sự giảm liều ít ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị hơn là chấm dứt điều trị sớm . Những nghiên cứu cho thấy rằng liên quan sự giảm liều phụ thuộc vào yếu tố để giảm liều. Những bệnh nhân diễn tiến xơ gan hay xơ gan đã thất bại với điều trị kháng virus trước đây được tái điều trị với Peg-interferon alfa và Ribavirin , tỉ lệ điều trị thành công thấy chỉ 28% đối với người trước đó điều trị chỉ Interferon , 12% ở người trước đó điều trị Interferon và Ribavirin . Một quan sát quan trọng cho thấy rằng việc giảm liều ribavirin sớm trong vòng 20 tuần đầu điều trị , hứa hẹn thành công sau điều trị hơn là giảm liều Ribavirin trễ hoặc là giảm liều Peginterferon . Những bệnh nhân đã điều trị đầy đủ Interferon và Ribavirin tái điều trị Peg-interferon và Ribavirin nên được chọn lựa kỹ lưỡng , chỉ điều trị bệnh nhân thất bại điều trị do tác dụng phụ hay lý do khác , không nên điều trị bệnh nhân đã kháng interferon nguyên phát .

Cuộc tranh luận đang tiếp diễn về cách giải quyết tốt sự thiếu máu do ribavirin gây ra.

2. Dùng Epoeitin alfa hạn chế tối thiểu giảm liều do Ribavirin .

Những thử nghiệm lâm sàng trước đây ngăn cấm dùng yếu tố tăng trưởng, chẳng hạn epoetin alfa hoặc dùng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt để duy trì điều trị khi có giảm tế bào máu trong quá trình điều trị. Mới đây Afdhal và cộng sự đã công bố kết quả của thử nghiệm lâm sàng dùng Epoetin alfa trong trường hợp thiếu máu do dùng ribavirin . Khi dùng Epoetin alfa không cần giảm liều ribavirin khi Hb< 12g/dl , bệnh nhân cảm thấy thoải mái , dễ chịu và khỏe hơn . Tuy nhiên nghiên cứu này chưa nói rõ ảnh hưởng của Epoetin alfa đối với đáp ứng điều trị sau cùng. Vì vậy khi dùng Epoetin phải nghiên cứu kỹ hơn , chọn bệnh nhân để điều trị cho thích hợp , trước khi đưa vào sử dụng thường qui cho tất cả bệnh nhân thiếu máu.

3. Thông tin về những nhóm bệnh nhân đặc biệt:

Bệnh nhân viêm gan siêu vi C với đặc điểm địa lý khác nhau , đặc điểm bệnh khác nhau , yếu tố di truyền …….. thì đáp ứng điều trị khác nhau. Đáp ứng điều trị rất khác ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt: đồng nhiễm HIV, người Mỹ gốc Phi , bệnh nhân lọc thận………cần có những nghiên cứu kỹ hơn mới biết rõ đáp ứng đặc biệt ở những nhóm bệnh nhân này.

4.Đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân men gan bình thường

Người ta đã thực hiện nhiều nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân nhiễm siêu vi C , men gan bình thường . Những bệnh nhân này được điều trị với Peg-interferon alfa-2a 180mcg/ tuần + Ribavirin 800mg/ngày trong 24 tuần hay 48 tuần . Đáp ứng điều trị 30% ở nhóm dùng 24 tuần , 52% ở nhóm dùng 48 tuần . Như vậy thuật ngữ ‘men gan luôn bình thường’ thật là sai lầm vì người ta thấy có sự tăng men gan thoáng qua trong quá trình điều trị.

5. Đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân genotype 1 và lượng virus cao

Bệnh nhân genotype 1 và lượng siêu vi cao thường thấy ở bệnh nhân viêm gan C , đặc biệt chiếm phân nửa bệnh nhân viêm gan C ở Mỹ. Tỉ lệ đáp ứng điều trị ở nhóm bệnh nhân này thấp. Những nghiên cứu mới đây cho thấy rằng đáp ứng điều trị cao hơn khi dùng Peg-interferon+Ribavirin so với dùng Interferon+Ribavirin. Tỉ lệ đáp ứng điều trị tăng từ 32% khi dùng Interferon+Ribavirin lên 41---46% khi dùng Peg-interferon + Ribavirin . Mặc dù vậy vẫn thấy phân nửa bệnh nhân không đáp ứng điều trị. Vì vậy, nhóm bệnh nhân này cần có cách điều trị mới hơn : thuốc mới, kéo dài thời gian điều trị , tăng liều ribavirin

6. Đáp ứng điều trị Peg-interferon+Ribavirin ở bệnh nhân đồng nhiễm HCV+HIV

Bệnh nhân nhiễm HCV+HIV có đặc điểm lâm sàng đặc biệt . Những bệnh nhân này có nguy cơ phải ngưng điều trị vì nhiễm acid lactic , thiếu máu , ngộ độc gan ……..Những bệnh nhân này dễ đưa đến diễn tiến nặng hay tử vong do bệnh gan nhiều hơn là do HIV . Đáp ứng điều trị tốt hơn khi dùng Peg-interferon+ribavirin so với Interferon+ribavirin. Tỉ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn là chỉ nhiễm HCV mà thôi. Đáp ứng điều trị thấp ở nhóm bệnh nhân này do giảm liều Ribavirin hay do tác nhân kháng thuốc cần được nghiên cứu kỹ hơn.

7.Đáp ứng điều trị Peg-interferon+Ribavirin ở bệnh nhân người Mỹ gốc Phi

Đáp ứng điều trị với Peg-interferon+ribavirin hay Interferon+ribavirin rất thấp ở người Mỹ gốc Phi so với người châu Au. Nghiên cứu mới đây dùng Peg-interferon alfa –2a 180mcg/tuần+Ribavirin 1000-1200mg/ngày , tất cả đều genotyp 1 , điều trị trong 48 tuần , tỉ lệ đáp ứng điều trị người Mỹ gốc Phi là 26% , người châu Au 39% . Nguyên nhân đáp ứng điều trị thấp ở người Mỹ gốc Phi chưa bíêt rõ . Phối hợp nhiều nghiên cứu mới đây , người ta thấy rằng có thể do đặc điểm lâm sàng, virus học , miễn dịch , do di truyền……..nhiều nghiên cứu cho thấy đáp ứng điều trị ở người da đen thấp hơn ở người da trắng.

IV.THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C:

1.Viramidine: là tiền thân của ribavirin với đặc điểm làm tăng sự hấp thu thuốc vào gan và giảm sự tiếp xúc xung quanh tế bào. Viramidine chuyển hóa thành ribavirin trong tế bào gan do men adenosine deaminase. Viramidine hạn chế tối đa sự tán huyết do ribavirin. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng Peg-interferon kết hợp viramidine cho hiệu quả tương tự như khi kết hợp ribavirin , nhưng sự tán huyết giảm đáng kể.

2. BILN 2061: là chất ức chế men protease NS3 có khả năng chống lại virus đặc biệt đã được dùng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ở nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau: bệnh nhân mới điều trị, bệnh nhân đã thất bại với điều trị interferon, bệnh nhân diễn tiến xơ gan. Chỉ sau 48 giờ điều trị , lượng siêu vi C giảm từ 100----1000 lần so với trước điều trị ở hầu hết bệnh nhân genotype 1. Nếu chỉ điều trị ngắn rồi dừng lại thì lượng virus lại tăng trở lại. Hiệu quả điều trị phụ thuộc rất nhiều genotype của siêu vi . Việc nghiên cứu nhiều hơn bị dừng lại do độc tính cho tim được thấy ở vật nghiên cứu. Tuy nhiên nền tảng của cuộc nghiên cứu vẫn phát triển để giúp điều trị đồng nhiễm HIV.

3.NM283 : Là chất ức chế men polymerase NS5b . Cuộc nghiên cứu mới đây cho thấy sau 2 tuần điều trị lượng virus giảm từ 50----100 lần tùy theo liều điều trị.

V. KẾT LUẬN:

Trong 10 năm qua đã có nhiều thành tựu trong điều trị viêm gan C . Sự sử dụng ribavirin trong phối hợp điều trị đã làm tăng hiệu quả lên 40%. Mới đây sự ra đời của Peg-interferon đã cải thiện hiệu quả điều trị rất nhiều. Nhưng không may , những bệnh nhân đã kháng điều trị interferon thì cũng khó thành công với điều trị Peg-interferon. Càng có những phương pháp giúp kết hợp điều trị Peg-interferon và ribavirin có hiệu quả. Sắp tới các nhà nghiên cứu càng hiểu nhiều về tác nhân kháng virus để cho ra đời phương thức điều trị mới. Sau cùng chúng ta càng đi vào khuynh hướng ức chế sự nhân đôi của virus cho ra thế hệ thuốc kháng virus mới. Các nhà lâm sàng sốt ruột chờ đợi thuốc thế hệ mới để cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân viêm gan siêu vi C.