23 - Mar 2000

TÌNH TRẠNG THAY ÐỔI SẮT -ẢNH HƯỞNG  ÐIỀU TRỊ IFN 

HIỆU QUẢ CỦA ÐIỀU TRỊ THẢI SẮT TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B-C MÃN

 BS. PHẠM THỊ THU THỦY  VÀ CS

KHOA GAN-TRUNG TÂM CHẨN ÐOÁN Y KHOA TP.HCM

I.ÐẶT VẤN ÐỀ 

Nhiều nghiên cứu mới đây cho thấy rằng có mối liên quan giữa chuyển hóa sắt của tế bào gan và viêm gan siêu vi mãn tính .Theo tác giả Blumberg và cộng sự  sắt có ảnh hưởng lớn trong bệnh viêm gan do siêu vi vì:1.sự quá tải sắt làm dể dàng cho sự nhân đôi của virus ,2.tế bào gan nhiễm virus rất dễ bắt sắt ,3.sự quá tải sắt làm thay đối sự đáp ứng cũa ký chủ đối với sự nhiễm virus .Ðồng thời nhiều tác giả cũng thấy rằng ở bệnh nhân viêm gan virus mãn tính có sự thay đổi sắt huyết thanh ,độ bảo hoà transfrrin và tăng ferritin có ý nghĩa quan trọng và sự thay đổi này thấy nhiều ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C hơn là B,sự thay đổi này khác hơn đối với trường hợp bệnh lý hemochromatosis. Như vậy mục đích của cuộc nghiên cứu :

            1.Khảo sát sự thay đổi sắt trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B,C mãn

            2.Ảnh hưởng của sự tăng sắt với đáp ứng điều trị interferon

            3.Ðiều trị giảm sắt có làm thay đổi dự hậu của bênh nhân

II.ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 

Khoa gan Medic chúng tôi đã tiến hành theo dõi quan sát 1911 bênh nhân viêm gan siêu vi B,C mãn tính từ tháng 1/1995 đến tháng 12/1999 .Ðặc điểm của bênh nhân được cho ở bảng 1, đa số tâp trung ở lứa tuổi 30-50 tuổi ,tuổi trung bình 40,4 tuổi , nam nhiều hơn nữ 61,27% , viêm gan siêu vi B chiếm đa số 58,39%.

Các bênh nhân được lập bênh án theo doĩ kỹ lưỡng,khám định kỳ hàng tháng

Bệnh nhân được cho thử các marker viêm gan siêu vi B, C ,chức năng gan ,ferritin, transferrin ,sắt huyết thanh (chúng tôi không đo được độ bảo hòa transferrin , nồng độ sắt trong gan)

            Men gan gọi là tăng khi lớn hơn hai lần bình thường

            Sắt huyết thanh tăng :>180 ng/ml

            Ferritin tăng :>300 ng/ml

            Transferrin tăng :>400 mg%

Phép kiểm X² được dùng để so sánh sự khác nhau giữa các tỉ lệ

 Bảng 1. Ðặc điểm của bê?h nhân 

Bệnh nhân được chia thành 6 nhóm khảo sát sự thay đổi sắt:

_Nhóm I: có marker viêm gan B, men gan bình thường: 966 bn

_Nhóm II: có marker viêm gan B, men gan tăng: 150 bn

_Nhóm III: có marker viêm gan C, men gan bình thường: 356 bn

_Nhóm IV: có marker viêm gan C, men gan tăng: 172 bn

_Nhóm V: có marker viêm gan B và C

_Nhóm VI: Fatty liver disease 

III.KẾT QUẢ 

A.Khảo sát sự thay đổi sắt 

Sự thay đổi ferritin,transferrin,sắt huyết thanh ở các nhóm được cho ở bảng 2.Ferritin tăng nhiều ở viêm gan C hơn là viêm gan B , nếu cùng marker viêm gan B hay C , nhóm có men gan tăng thì tỉ lệ tăng ferritin nhiều hơn (p<0.01). Ðặc biệt nhóm steatohepatitis  có tỉ lệ tăng ferritin cũng rất cao (50,34%), điều này tại sao chúng tôi sẽ biện luận phần sau. Chúng tôi thấy transferrin tăng nhiều ở viêm gan siêu vi C ,ít tăng ở nhóm bệnh steatohepatitis ,sự thay đổi không khác giữa nhóm men gan bình thường và men gan tăng. Sắt huyết thanh tăng nhiều ở nhóm II,IV,VI là các nhóm có men gan tăng

Bảng 2 

SỰ THAY ÐỔI FERRITIN, TRANSFERRIN ,SẮT HUYẾT THANH Ở CÁC NHÓM:

 Chúng tôi nhận thấy sự tăng ferritin ở nam nhiều hơn nữ ,điều này thấy ở tất cả các nhóm cho ở bảng 3

 Bảng 3

TĂNG FERRITIN THEO PHÁI TÍNH

Không kể men gan có tăng hay không ,chúng tôi thấy bệnh nhân có marker viêm gan C lúc nào cũng có tăng ferritin và sắt huyết thanh đáng kể. Ðối với B ferritin tăng 19,98%, C là 38,26%, B+C là 30%; transferrin  tăng 9,27% đối với B , 13,6% đối với C , 5,71% đối với B+C ; sắt huyết thanh tăng 7,74% đối với B ,15,23% đối với C và 10,96% đối với B+C ; được biểu diễn qua sơ đồ sau:

B.Ảnh hưởng của sự tăng ferritin đối với hiệu quả điều trị  Interferon

1.Ðối với viêm gan siêu vi B mãn

Chúng tôi đã điều trị và theo dõi 43 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính , 20 bệnh nhân đáp ứng điều trị tốt ,23 bệnh nhân điều trị thất bại .Trong nhóm đáp ứng tốt có 4 bệnh nhân tăng ferritin ,chiếm tỉ lệ 20%, nồng độ ferritin trung bình 259,2 ng/ml; trong nhóm thất bại có 13 bênh nhân tăng ferritin chiếm tỉ lệ 56,52%, nồng độ ferritin trung bình 626,96 ng/ml . Như vậy trong nhóm điều trị thất bại tỉ lệ tăng ferritin cao hơn và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0.05)

 2.Ðối với viêm gan siêu vi C mãn

Chúng tôi đã điều trị 52 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn bằng interferone ,có 27 bệnh nhân hiệu quả tốt ,hết bệnh ,25 bệnh nhân điều trị thất bại .Trong nhóm bệnh nhân đáp ứng tốt có 12 bệnh nhân tăng ferritin ,chiếm tỉ lệ 44,44% %, nồng độ ferritin trung bình 383,5 ng/ml, trong nhóm thất bại có 18 bênh nhân tăng ferritin chiếm tỉ lệ 72%, nồng độ ferritin trung bình 554,44 .Như vậy trong nhóm điều trị thất bại tỉ lệ tăng ferritin cao hơn và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p<0.05)

 C.Hiệu quả điều trị thải sắt trước khi điều trị Interferon 

Theo các tài liệu ở châu Âu và Nhật Bản người ta thường dùng phương pháp trích huyết để thải sắt trước hoặc trong khi khi điều trị interferon đối với trường hợp viêm gan siêu vi C mãn tính có tăng sắt nhằm làm tăng hiệu quả điều trị . Người ta ít dùng desferoxamine , dùng nhiều trong hemochromatosis có truyền máu .Trong một nghiên cứu ở Thổ Nhĩ Kỳ người ta có dùng deferoxamin thải sắt có hiệu quả. Tại trung tâm chúng tôi thử nghiệm dùng desferoxamine truyền chạ? dưới da bụng để thải sắt trong trường hợp viêm gan siêu vi C mãn tính có tăng sắt trước khi điều trị interferon. Phương pháp này dễ thực hiện  và ít ảnh hưởng đến tâm lý bệnh nhân hơn là trích huyết, nhưng hiệu quả chậm , hơi tốn kém và bệnh nhân phải mang một cái máy trong người trong vòng 12 giờ đồng hồ , ít nhiều ảnh hưởng đến sinh hoạt bênh nhân.

Chúng tôi đã hoàn tất được 5 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính có ferritin tăng cao . Trong đó có một bệnh nhân đã điều trị interferon 12 tháng nhưng men gan vẫn còn hơi cao và HCV-RNA vẫn dương tính ,sau khi thải sắt men gan giảm bình thường và HCV-RNA âm tính. Còn 4 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính sau khi thải sắt chúng tôi nhận thấy lượng ferritin tuy có giảm nhưng men gan không  giảm song hành với ferritin . Sau đó頴 bệnh nhân được điều trị interferone phối hợp ribavirin thì có 2 bệnh nhân đáp ứng điều trị tốt ,tức men gan bình thường và HCV-RNA âm tính còn 2 bệnh nhân điều trị van?hông thành công . Chúng tôi chưa tiến hành điều trị thải sắt trong khi điều trị interferon

IV.BÀN LUẬN 

Nhiều năm nay các nhà khoa học trên thế giới đã thấy có hiện tượng tăng ferritin, độ bảo hòa transferrin và sắt huyết thanh ở bênh nhân viêm gan virus mãn tính mà phần lớn là siêu vi C .Một nghiên cứu ở Hoa kỳ trên 80 bênh nhân viêm gan siê vi C mãn tính thấy có 36% tăng sắt huyết thanh ,18% tăng độ bảo hòa transferrin ,30% tăng ferritin .Thông số ferritin được nhiều tác giả chú ý nhất và có giá trị .Ở đây kết quả của chúng tôi 15,23% tăng sắt huyết thanh , 13,6% tăng transferrin và 38,26% tăng ferritin, chỉ có sắt huyết thanh thì kết quả của chúng tôi tăng ít hơn so với kết quả nghiên cứu trên.

Nguyên nhân làm tăng sắt trong viêm gan siêu vi như thế nào người ta cũng chưa biết rõ ,có thể có tăng men gan hoại tử tế bào gan làm tăng sắt, có thể tế bào gan nhiễm virus tăng bắt sắt.Người ta cũng thấy trong bệnh lý steatohepatitis cũng có tăng sắt , có khi còn nhiều hơn trong bênh lý viêm gan virus. Sự tăng sắt ở siêu vi C nhiều hơn siêu vi B và trong mọi trường hợp ở nam nhiều hơn nữ, điều này phù hợp với kết quả của chúng tôi . Chúng tôi cũng luôn thấy đối với viêm gan B hay C nếu men gan tăng cao thì tỉ lệ tăng ferritin cũng cao hơn ,có thể men gan tăng tế bào gan bị phá hủy nhiều làm tăng sắt ,cũng có thể tế bào gan viêm nhiều hơn bắt sắt nhiều hơn.

Nhiều tác giả đã đưa ra  giả thuyết sự chuyển hóa có thể có của sắt ảnh hưởng đến viêm gan virus như sau:

_Tác dụng không đặc hiệu có thể xảy ra:

            .sự tạo ra hoặc tăng kích ứng oxy hóa

            .sự tăng peoxide hóa lipid

            .sự suy giảm các thiol bảo vệ hoặc các yếu tố bảo vệ gan , các yếu tố chống oxy hóa khác

            .làm trầm trọng thêm sự viêm mô do miễn dịch gián tiếp

_Tác dụng có thể xảy ra trên virus:

            .sự tăng tốc độ sinh sản của virus

            .sự tăng tốc độ đột biến của virus

_Tác dụng trên sự miễn dịch của vật chủ:

            .sự suy giảm chức năng của kháng nguyên tải sắt hiện diện trong tế bào

            .sự suy giảm miễn dịch tế bào

             +ức chế hiệu quả dòng hóa của Th1 và cytotoxic của tế bào lympho T

             +suy giảm sự sinh sản và trưởng thành của tế bào lympho T

             +suy giảm sự đáp ứng của tế bào T trước hiện tượng viêm

             +suy giảm tính chất tế bào thực bào -phụ thuộc vào sự phân giải của tế bào viêm

            _suy giảm miễn dịch thể dịch

             +suy giảm kháng thể và bổ thể phụ thuộc vào hoạt động opsin của huyết tương 

Măc dù có sự tăng sắt trong huyết thanh nhưng ít khi thấy có sự quá tải sắt trong tế bào gan ,không có marker sắt nào trong huyết thanh có thể dự đoán được nồng độ sắt trong gan . Nhiều nghiên cứu được tiến hành ở bệnh nhân viêm gan virus mãn tính và steatohepatitis người ta thấy không có sự liên hệ giữa nồng độ sắt ở gan và diễn tiến xơ gan. Người ta chỉ thấy rằng nếu nồng độ ferritin trong huyết thanh không cao thì có tiên lượng tốt cho đáp ứng điều trị interferon đối với viêm gan siêu vi mãn tính.

Theo kết quả của chúng tôi đối với viêm gan siêu vi B hay C ở nhóm đáp ứng tốt với điều trị interferon thì tỉ lệ tăng ferritin thấp hơn so với nhóm không đáp ứng . Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt ,sắt ban đầu có cao thì sẽ giảm dần,trong quá trình điều trị viêm gan siêu vi C ferritin có thể tăng do ribavirin kết hợp gây tán huyết làm tăng

sắt ,sau điều trị tốt sắt sẽ giảm dần và về bình thường . Ở bảng 4 chothấy các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới ,phần lớn là có sự khác biệt giửa nồng độ ferritin giữa nhóm đáp ứng và không đáp ứng ,chỉ có 3 tác giả là có kết quả ngược lại.

 Bảng 4

Tình trạng sắt và sự đáp ứng điều trị IFN trên bệnh nhân viêm gan virus mãn tính

 (N:not reported)

 Vì thấy nồng độ ferritin cao có ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nên nhiều tác giả đã nghiên cưú thải sat ?rước hoặc trong khi điều trị interferon ,tuy nhiên người ta thấy rằng thải sắt có làm giảm men gan ,làm giảm nồng độ virus nhưng vẫn không làm tăng tỉ lệ đáp ứng với điều trị . Theo kết quả của chúng tôi thì sau khi thải sắt và điều trị thì số thành công và thất bại bằng nhau ,nhưng vì số điều trị quá ít chưa đủ kết luận ,chúng tôi sẽ điều trị và theo dõi thêm . 

V.KẾT LUẬN

Có sự tăng ferritin,transferrin ,sắt huyết thanh trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B,C mãn tính ,tăng nhiều ở siêu vi C ,nam nhiều hơn nữ và nếu men gan tăng nhiều thì ferritin càng tăng.

Nồng độ ferritin trong huyết thanh thấp thì tiên lượng  tốt đối với điều trị interferone

Thải sắt trước khi điều trị đối với bệnh nhân viêm gan siêu vi mãn tính  tăng sắt có làm tăng hiệu quả điều trị hay không chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cưú thêm. 

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Banner BF et al . A detailed  analysis of the Knodell score and other histology parameters are predictors of response to interferon therapy in chronic hepatitis C . Mod Pathol 1995;8:232-238

2.Barton AL et al  -Distribution of iron in the liver predicts the response of chronic hepatitis C infection to interferon therapy .AmJ Clin Pathol 1995;103:419-424

3.Brent A et al . Fatty liver nonalcoholic steatohepatitis .Liver disease- Diagnosis  and Manegement 2000; p:127-129

4.Castera L et al. Do serum ferritin and hepatic iron concentration (HIC)  predict response to interferon in patients with chronic hepatitis C (CHC)[Abstract]? Hepatology 1996;24:494A

5.Clemente MG et al .Effect of iron overload on the response to recombinant interferon alpha treatment in trasfusion -dependent patients with thalassemia major and chronic hepatitis C .J Pediatr 1994;125:123-128

6.Girelli CM et al.Iron overload and response to alpha interferon in chronic hepatitis C

Am J Gastroenterol 1995;90:170-171

7.Herbert L Iron and chronic viral hepatitis . Hepatology March?97

8.Ikura Y et al .Relationship between hepatic iron deposits and response to interferon in chronic hepatitis C .Am J Gastroenterol 1996; 91:1367-1373

9.Izumi N et al . association of response to interferon with hepatic iron content in patients with hepatic C: relationship to genotypes of HCV [Abstract] .gastroenterology 1995;108:A1091

10.Murakami CS et al Histology and hepatic iron content predict response to interferon in chronic hepatitis C .hepatology 1995;22:291A

11.Olynyk JK et al .Hepatic iron concentration as a predictor of response to alpha interferon therapy in chronic HCV. Gastroenterology 1995;108:1104-1109

12.Piperno et al .Iron stores ,response to alpha IFN therapy and effects of iron depletion in chronic hepatitis C. Liver ISSN 0106-9543

13.Sartori M et al .Evaluation of iron status in patients with chronic hepatitis C ,Ital J Gastroenterol Hepatol 1998 August ;30(4)396-401

14.Van Thiel DH et al. Response to interferon alpha therapy is influenced by the iron content of the liver .J Hepatol 1994;20:410-415

15.Zein NN et al .Significance of serum iron ,iron saturation and ferritin in patients infected with different hepatitis C genotypes .Gastroenterology 1995;108:A1208

16.Zobair M. Hepatic iron and nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology vol 30 No 4 October 1999:847-850