LỢI ÍCH CỦA VIỆC ÐÁNH GIÁ ÐÁP ỨNG SỚM KHI DÙNG PEGYLATED INTERFERON TRONG ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH
Gary L. Davis, MD
Các phương thức điều trị có sử dụng interferon đều đạt hiệu quả điều trị cao đối với bệnh nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính, phác đồ điều trị chuẩn hiện đang áp dụng gồm pegylated interferon và ribavirin làm sạch được virus trong hơn 50% trường hợp. Tuy nhiên phác đồ này cũng có các trở ngại, đây là một phác đồ điều trị phức tạp, phải sử dụng 2 loại thuốc đưa vào cơ thể bằng 2 đường khác nhau trong khoảng thời gian 6 - 12 tháng, cần giám sát thường xuyên, thường có các tác dụng phụ và đắt tiền. Ngoài ra có đến hơn 40% bệnh nhân được điều trị dù tuân thủ đúng liều điều trị nhưng không sạch virus viêm gan C. Vì vậy việc đánh giá đáp ứng của virus trong giai đoạn sớm (early virologic respond - EVR) và dùng đánh giá này để quyết định ngưng hoặc tiếp tục điều trị có thể giúp bệnh nhân tránh những bệnh lý do điều trị cũng như tránh tốn kém không cần thiết cho những bệnh nhân không có đáp ứng điều trị. Ðồng thời cần phải tiếp tục điều trị cho các bệnh nhân có nhiều cơ hội đạt được đáp ứng virus học duy trì (sustained virologic respond - SRV). Hội nghị triển khai sự thống nhất quan niệm của Viện Y học quốc gia (tài liệu Quản lý Viêm gan siêu vi C: 2002) khuyến cáo cần phải tiến hành xét nghiệm định lượng RNA HCV để đánh giá ERV.
Cơ sở lý luận cho việc đánh giá ERV
Lập luận để đánh giá ERV dựa trên động học của virus viêm gan C sau khi tiêm interferon. Tốc độ sao chép của HCV là 1010 - 1012 virus mỗi ngày. Khi bắt đầu điều trị, thời gian bán hủy trong huyết thanh của các virus này chỉ còn vài giờ. Như vậy hiệu lực kháng virus của pegylated interferon tác dụng nhanh trên quá trình sao chép virus làm cho nồng độ HCV RNA bắt đầu tụt xuống rất nhanh trong 24 giờ đầu .Mức độ tụt thấp khởi đầu (Phase 1) này tùy thuộc vào liều interferon và kiểu gene của virus. Tuy nhiên SVR lại không liên quan đến điều này. Tiếp theo phase 1 là giai đoạn thoái triển virus chậm hơn hoặc gọi là phase 2 .Sự tụt dốc này kéo dài và có thể thay đổi nhiều hơn, giai đoạn thoái triển virus trong phase 2 liên quan chặt chẽ với SVR, nhưng lại ít tùy thuộc vào liều interferon và kiểu gene của virus. 5-8 Mối liên quan chặt chẽ này gợi ý rằng thay đổi nồng độ HCV RNA so với ban đầu trong những tuần lễ điều trị đầu tiên có thể giúp tiên đoán được khả năng loại sạch virus HCV, và do đó đánh giá được đáp ứng của điều trị.
Ðể giúp ích cho lâm sàng, xác định EVR dựa trên giảm nồng độ HCV RNA đặc hiệu ở những thời điểm chuyên biệt trong quá trình điều trị. Xác định được sự giảm đặc hiệu và thời điểm chuyên biệt nhằm vào 2 mục đích : 1) giảm thiểu trường hợp ngưng điều trị cho những bệnh nhân có khả năng đáp ứng virus có hiệu quả, và 2) tăng tối đa việc ngưng điều trị đối với những người không đáp ứng.
Các nghiên cứu trước đây về đơn trị liệu interferon chuẩn khi thực hiện xét nghiệm định lượng HCV RNA cho thấy không sạch virus HCV ở tuần điều trị thứ 12, cả 2 phác đồ 6 và 12 tháng đều bị thất bại điều trị. Ngược lại, tất cả các bệnh nhân sau đó đạt được SVR đều sạch hoàn toàn HCV RNA sau 12 tuần điều trị. Do vậy nếu các bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu interferon chuẩn sau 12 tuần vẫn còn virus trong máu thì nên ngưng điều trị và không hy vọng đạt được SVR.
Không hoàn toàn phải chọn thời điểm 12 tuần để đánh giá EVR trong các nghiên cứu kết hợp điều trị interferon/ribavirin. Thay vì 12 tuần thì những bệnh nhân đáp ứng muộn cần phải chờ đến tuần 24 mới có thể đánh giá được. Tuy nhiên trong một vài báo cáo nhỏ và ngắn khi mà việc định lượng di truyền chưa được phổ biến rộng rãi vào thời điểm đó, đã gợi ý rằng người có đáp ứng có thể được tiên đoán sớm hơn trong quá trình điều trị nhờ vào xét nghiệm định lượng di truyền.
Trong nghiên cứu hồi cứu của David và cộng sự về mối tương quan giữa đáp ứng sớm và thất bại điều trị sử dụng dữ kiện từ 964 bệnh nhân được điều trị bằng pegylated interferon alfa-2b 1.5mg/kg QW và ribavirin 800mg/ngày trong 48 tuần trong nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Manns và cộng sự 1 (n= 511) hoặc pegylated interferon alfa-2a 180mg QW và ribavirin 1000 - 1200 mg/ngày trong 48 tuần trong nghiên cứu lâm sàng phase 3 của Fried và cộng sự (n=453). Các định lượng HCV RNA đo vào các tuần 4, 12, 24 trong quá trình điều trị được so sánh với giá trị ban đầu. Các thiết bị phân tích HCV RNA được sử dụng là thử nghiệm NGI (nghiên cứu của Manns) hoặc Roche Cobas Amplicor HCV moinitor 2.0 (nghiên cứu của Fried) sử dụng các nồng độ pha loãng thích hợp. Các phương pháp này cho phép một khoảng khảo sát từ 102 - 107 copies /mL, đủ để đánh giá được các biến đổi về mặt định lượng.
Mục đích là xác định EVR trên dân số bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon/ribavirin kết hợp để tối ưu hóa việc chọn ra được những bệnh nhân có đáp ứng (mục tiêu 1) và loại bỏ với một tỷ lệ lớn nhất những bệnh nhân không đáp ứng (mục tiêu 2). Hiệu quả kinh tế cũng được xét đến.
Ðạt được mục tiêu 1 (tối ưu hóa việc chọn được những bệnh nhân có đáp ứng)
Cách xác định ERV tốt nhất để có thể chọn được mọi bệnh nhân có đáp ứng là thời điểm có sự giảm 2 log của HCV RNA so với giá trị ngưỡng hoặc PCR âm tính sau 12 tuần điều trị. 81% (778/964) bệnh nhân đạt được điều này. Nếu ngưng điều trị cho nhóm 19% nhóm bệnh nhân còn lại thì chỉ có 0.6% (3/529) trong tổng số những người có đáp ứng duy trì virus học (SVR) bị ngưng điều trị sớm. Hơn nữa, >98% (183/186) những người không đạt EVR ở tuần thứ 24 đúng là những người không có đáp ứng sau khi đã tiến hành đủ quá trình điều trị. Nói cách khác, chỉ <1% những người có đáp ứng bị ngưng điều trị một cách nhầm lẫn nếu áp dụng cách xác định EVR là giảm 2-log ở tuần thứ 12.
Trong phân tích những nhóm con, việc giảm 2-log RNA HCV hoặc PCR âm tính ở tuần 12 là cách xác định tối ưu EVR bất kể kiểu gène, mặc dù hầu như 96% những bệnh nhân nhiễm genotype 2 và 3 đạt được EVR so với 73% đạt được EVR ở những bệnh nhân nhiễm genotype 1. Bệnh nhân nhiễm genotype 1, có lượng RNA HCV cao, ALT huyết thanh thấp và kém tuân thủ điều trị trong 3 tháng đầu thì hầu như ít đạt được EVR. Trong số những bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu của Manns, áp dụng cùng cách xác định EVR cũng tối ưu hóa cho các bệnh nhân được điều trị bằng ribavirin > 10.6 mg/kg/ngày và các bệnh nhân điều trị bằng interferon chuẩn và ribavirin.
Ðạt được mục tiêu 2 (loại trừ những bệnh nhân không đáp ứng)
Cùng cách xác định EVR (giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12) cũng là điều kiện tốt nhất để loại trừ một tỷ lệ lớn nhất những người không có đáp ứng. 19% bệnh nhân không đạt được EVR với cách xác định này. Trong số 186 bệnh nhân này hầu hết là thất bại điều trị (giá trị tiên đoán âm = 0.98) và chỉ 3 người (1.6%) đạt được SVR sau khi hoàn tất 9 tháng điều trị. Do vậy không đạt được EVR là một chỉ điểm chính xác để đánh giá không đáp ứng với một quá trình điều trị và có thể được dùng để quyết định ngưng điều trị mà không sợ bỏ sót điều trị cho những bệnh nhân có cơ may có đáp ứng điều trị.
Tiếp tục điều trị chỉ dành cho những bệnh nhân có khả năng đáp ứng, và ngưng điều trị những bệnh nhân không khả năng có đáp ứng sẽ làm giảm giá thành điều trị.
Hạ giá thành điều trị được tác giả Davis ước tính trên cùng một cơ sở dữ liệu với giả thuyết thay đổi những cách xác định EVR khác nhau (bảng 1). Ví dụ nếu ngưng điều trị cho các bệnh nhân có PCR âm tính ở tuần 4, ước tính giá thành điều trị giảm 59%. Tuy nhiên 72% bệnh nhân ngưng điều trị thì có 56% là những người có đáp ứng. Ngược lại, nếu ngưng điều trị các bệnh nhân giảm 2-log RNA HCV ở tuần thứ 12, có 19% bệnh nhân ngưng điều trị và chỉ có 0.6% trong số này là những người có đáp ứng tính ở cả 2 thời điểm. Chi phí điều trị giảm khoảng 16%.
Trong số những bệnh nhân đạt EVR, được định nghĩa là giảm tối thiểu 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12, chỉ có 68% sẽ đạt SVR. Có nhiều lý do giải thích tại sao tỷ lệ này không đạt được nhiều hơn: do còn sót virus trong máu, tham gia điều trị không tốt và nhiễm genotype 1. Ða số những người đạt ERV (89%) thì có PCR âm tính ở tuần 12. 80% những người này sau đó đạt được SVR. Trong số những người còn PCR dương tính ở tuần 12 mặc dù đã giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu, chỉ có 20% đạt được SVR. Trong nhóm người còn PCR dương tính ở tuần 12 này những người nào mà PCR âm tính trước tuần 24 sẽ có khoảng 50% cơ hội đạt SVR trong khi những người PCR vẫn còn dương tính ở tuần 24 đều không có đáp ứng.
Tuân thủ điều trị trong 12 tuần đầu là một yếu tố rất quan trọng. Những bệnh nhân có điều trị 80% số liều peginterferon và số liều ribavirin trong thời gian 80% của 12 tuần đầu thì có khoảng 80% sẽ đạt được EVR (số liệu của Schering Plough research Insitute). Nếu chỉ điều trị < 80% tổng số liều interferon điều trị trong giai đoạn này sẽ làm giảm đến 53% khả năng đạt SVR. Một cách tương tự, nếu chỉ điều trị < 80% tổng số liều ribavirin yêu cầu thì làm giảm đến 35% khả năng đạt EVR. Nếu giảm cả hai loại thuốc sau tuần thứ 12 (80% liều yêu cầu) thì ít gây ảnh hưởng hơn đến đáp ứng điều trị sau đó, mặc dù gián đoạn điều trị một thời gian dài hoặc ngưng điều trị hoàn toàn sau khi đạt EVR sẽ làm giảm đến 50% khả năng đạt SVR.
EVR tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân, căn cứ trên giảm tối thiểu 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12 bất kể genotype 3. Tuy nhiên những bệnh nhân nhiễm genotype 1 ít đạt được EVR hơn so với những bệnh nhân nhiễm genotype 2 và 3 (73% so với 96%). Giá trị tiên đoán dương (khả năng đạt SVR sau EVR) trong nhóm bệnh nhân nhiễm genotype 1 là 60% so với 85% trong nhóm bệnh nhân nhiễm genotype 2. Giá trị tiên đoán âm (khả năng không đạt SVR sau khi không đạt EVR) là rất thấp trong mọi genotype.
Những dữ liệu này gợi ý những hướng dẫn thực hành sau đây khi điều trị kết hợp interferon/ribavirin trên bệnh nhân viêm gan C. Những hướng dẫn này áp dụng cho cả hai phác đồ điều trị interferon chuẩn hoặc pegylated interferon, hoặc pegylated interferon alfa-2a hoặc alfa-2b .
EVR được xác định là giảm 2-log RNA HCV so với ban đầu hoặc PCR âm tính ở tuần 12. Những bệnh nhân không đạt EVR sẽ ít có khả năng đạt SVR do đó nên ngưng điều trị kết hợp.
Những bệnh nhân đạt EVR nhưng vẫn còn sót virus trong máu ở tuần 12 thì cần được kiểm tra lại ở tuần 24, nếu virus trong máu vẫn còn dương tính ở thời điểm này cũng nên chấm dứt điều trị.
Thầy thuốc và bệnh nhân phải cố gắng tuân thủ điều trị tốt (điều trị được >80% số liều peginterferon và số liều ribavirin nhất là trong 12 tuần đầu).
Ðịnh lượng RNA HCV trong điều trị có thể là không có lợi ích kinh tế đối với những bệnh nhân nhiễm genotypoe 2 và 3 bởi vì đa số nhóm này thường đạt EVR. Tuy nhiên cần định lượng RNA HCV vào 6 tháng sau khi chấm dứt điều trị để đánh giá SVR.
Mặc dù thử nghiệm virus là chính xác và có thể lặp lại nhưng không dùng những kết quả từ các phương pháp khác nhau thay thế cho nhau được. Chỉ sử dụng một kỹ thuật virus ngay từ đầu và trong suốt quá trình điều trị.
Bên cạnh những khuyến cáo này cũng cần lưu ý đến việc nhận ra những thay đổi tốt về mặt mô học, tuy là chưa được chứng minh, trong việc điều trị cho những người không có đáp ứng. Mặc dù nguyên tắc ngưng điều trị bằng interferon dựa trên EVR cho rằng SVR là mục tiêu cao nhất điều trị, nhưng ghi nhận có cải thiện mô học ở một số bệnh nhân được điều trị cho dù không sạch virus. Sự cải thiện mô học này có duy trì lâu dài không và có ảnh hưởng nào trên diễn tiến tự nhiên của bệnh hay không thì vẫn cần phải được chứng minh và hiện đang được tiếp tục đánh giá trong các nghiên cứu tiền cứu khác.
Ðánh giá EVR là hữu ích trong việc điều trị viêm gan C mạn tính bằng các phác đồ có interferon. Phương pháp này cung cấp cho bệnh nhân và người thầy thuốc điều trị một chiến lược sớm và thúc đẩy họ tuân thủ điều trị. Việc ngưng điều trị đối với một thiểu số người bệnh không đạt EVR làm giảm chi phí điều trị và tránh những tai biến có thể có do điều trị trên những người không có cơ may sạch virus.