DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA CÁC LOẠI PEGINTERFERON

Stefan Zeuzem, M.D.,1 Christoph Welsch, M.D.,1 and Eva Herrmann, Ph.D.

Tóm tắt:

  Hai loại interferon cải tiến với polyethelene glycol (PEG) đã được chấp thuận điều tri VGSV C mãn tính. Các đặc tính dược động học của pegylated interferon alfa-2a với chuỗi nhánh 40kDa khác với pegylated interferon alfa-2b dạng chuỗi thẳng 12kDa. Thời gian bán hấp thu của interferon alfa thông thường là 2.3 giờ, trong khi thời gian bán hấp thu của pegylated interferon alfa-2a và alfa-2b tương ứng là 50 giờ và 4.6 giờ. Thể tích phân phối của peginterferon alfa-2a thấp đáng kể, trong khi thể tích phân phối của peginterferon alfa-2b lại chỉ thấp hơn khoảng 30% so với interferon thông thường. Do kích thước lớn, peginterferon alfa-2a 40kDa có độ thải trừ thận giảm hơn 100 lần so với interferon alfa thông thường. Độ thải trừ này ở peginterferon alfa-2b bằng khoảng 1/10 độ thải trừ của interferon alfa không cải tiến. Mặc dù dữ liệu chưa đầy đủ nhưng cả hai thuốc cho thấy có sự khác biệt về tình trạng thuyên giảm virus ban đầu trên các bệnh nhân VGSV C mãn tính. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa rõ liệu sự khác biệt này có phản ánh sự khác biệt về chỉ số đánh giá lâm sàng quan trọng nhất là đáp ứng virus kéo dài.

 Từ Khoá: Peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, Dược động học, Động học virus

Việc cải tiến các phân tử trị liệu nhờ gắn kết các phần của chuỗi polyethylene glycol (PEG) (pegylation) là phương thức phổ biến nhằm tối ưu hóa sự phân phối các thuốc dùng ngoài đường tiêu hóa. Việc gắn kết này làm cải thiện các đặc tính miễn dịch học, dược động học và dược lực học của các protein trị liệu. Interferon alfa là một họ các protein nhỏ với nhiều đặc tính chống virus, chống tăng sinh và điều hoà miễn dịch. Interferon alfa-2a và alfa-2b đã được chấp thuận chỉ định điều trị VGSV B và C cũng như các bệnh tăng sinh lympho bào. Sau khi được chích dưới da, loại interferon không cải tiến được hấp thu nhanh chóng, đạt nồng độ huyết thanh tối đa sau khoảng 8 giờ, được phân phối rộng khắp các dịch cơ thể và mô, và nhanh chóng được chuyển hoá và thải trừ bởi thận. Do thời gian tác động ngắn nên interferon alfa được khuyến cáo sử dụng 3-7 lần/tuần. Kỹ thuật gắn kết PEG được áp dụng nhằm cải thiện dược động học và dược lực học của interferon alfa nhằm hạn chế mức độ dao động nhiều của nồng độ thuốc trong huyết thanh, và cũng giúp sử dụng thuốc interferon alfa tiện lợi hơn. Bảng 1 tóm tắt và mô tả các thông số dược động học quan trọng sẽ được đề cập trong suốt bài viết này.

Bảng 1 Tóm Lược Các Thông Số Dược Động Học

Dược Động Học của PEG (5KDA) Interferon Alfa-2a

Việc gắn gốc PEG vào interferon alfa-2a sử dụng PEG-5000 là sự trộn lẫn của 11 loại gắn gốc PEG đơn khác nhau. Thời gian bán hấp thu sau liều chích dưới da và thể tích phân phối của PEG interferon alfa-2a dạng mạch thẳng 5kDa tương tự như đối với interferon alfa không cải tiến. Tuy nhiên, độ thải trừ của dạng kết hợp thấp hơn (khoảng 2.500-5.000 mL/h) so với interferon alfa thông thường (6.600-29.200 mL/h). Tuy vậy, việc chích thuốc mỗi tuần PEG (5kDa) interferon alfa-2a ở các liều 15, 45, 90 và 135µg không cho thấy sự khác biệt về hiệu quả diệt virus khi so sánh với inteferon alfa-2a thông thường ở liều 3 triệu đv x 3 lần/tuần trên bệnh nhân VGSV C mãn tính. Do đó, chương trình phát triển lâm sàng thuốc Peg interferon 5kDa dạng mạch thẳng bị đình chỉ sau khi tiến hành nghiên cứu giai đoạn II.

Dược Động Học của PEG (12KDA) Interferon Alfa-2b

Khoảng 95% peginterferon alfa-2b là một trong số 14 đồng phân vị trí của interferon gắn kết gốc PEG đơn, với việc gắn kết cho ra dẫn xuất các amino acid chứa chuỗi bên ái nhân, bao gồm lysine, serine, tyrosine, histidine, và cysteine N-tận. Khoảng độ 50% peginterferon alfa-2b là loại gắn gốc PEG đơn vào vị trí His 34 của protein interferon alfa-2b. Đồng phân vị trí His 34 giữ được đặc tính diệt virus cao; tuy nhiên, chất này lại rất dễ bị thuỷ phân. Thời gian bán hấp thu của peginterferon alfa-2b dài hơn so với interferon alfa không cải tiến ( Bảng 2). Trên bệnh nhân sử dụng peginterferon alfa-2b ở liều 0.35 µg/kg, 0.7 µg/kg, 1µg/kg, 1.4 µg/kg, nồng độ huyết thanh tối đa trung bình (C max ) đạt khoảng 20-32 giờ ở tuần lễ 1, và trong khoảng 22-29 giờ vào tuần 4 sau khi dùng thuốc; điều này cho thấy không có sự thay đổi về tốc độ hấp thu tương ứng theo liều và thời gian điều trị ( Hình 1). Mối liên quan giữa liều và C max , và giữa liều và AUC cho thấy có liên quan với liều sử dụng, nhưng không tăng theo tỉ lệ thuận. Hiện tượng tích tụ thuốc dựa trên tỉ số AUC của tuần 1 và tuần 4 dao động trong khoảng 0.9-1.2. Thời gian bán hủy ở tuần 1 và tuần 4 là tương tự (40-58 giờ), cho thấy mức độ thải trừ thuốc peginterferon alfa-2b không thay đổi trên bệnh nhân sử dụng liều chích mỗi tuần.

Thể tích phân phối thuốc peginterferon alfa-2b là khoảng 30% thấp hơn so với interferon alfa thông thường (0.99 L/kg so với 1.4 L/kg). Do thuốc interferon không cải tiến và peginterferon alfa-2b 12kDa dạng mạch thẳng được phân phối rộng rãi vào các dịch cơ thể và mô, V d các thuốc này phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể của từng người; do vậy, thuốc được khuyến nghị nên tính liều theo cân nặng cơ thể. Mức độ thải trừ thuốc peginterferon alfa-2b khoảng 1/10 của thuốc iterferon alfa không cải tiến (22mL/h/kg so với 231mL/h/kg). Thận đóng vai trò 30% trong sự thải trừ này, 70% còn lại do quá trình dị hoá tại gan và giáng hóa sau khi tương tác với các thụ thể interferon tế bào. Không cần điều chỉnh liều peginterferon alfa-2b trên bệnh nhân suy thận mãn có Cl crea xuống tới 50 mL/min.

Bảng 2 Các thông số dược động học của interferon alfa không cải tiến và cải tiến gắn PEG

Dược Động Học PEG (40KDA) Interferon Alfa-2a

Peginterferon alfa-2a là loại gắn kết đơn gốc PEG bán phần chuỗi nhánh 40kDa, và bao gồm chủ yếu 4 loại đồng phân vị trí liên quan với Lys 31 , Lys 121 , Lys 131 , và Lys 134 của interferon alfa. Peginterferon alfa-2a được hấp thu ở tốc độ ổn định. Một liều đơn 180 µg ở những người tình nguyện khoẻ mạnh cho thấy C max ở 14.2 µg/L, nồng độ này đạt được trung bình vào thời điểm (T max ) khoảng 78 giờ. Sau đa liều peginterferon alfa-2a (180 µg mỗi tuần) trên bệnh nhân VGSV C, C max và T max lần lượt là25.6 µg/L và 45 giờ. Khi ở tình trạng ổn định, đạt được khoảng 5-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị, tỉ số giá trị nồng độ huyết thanh tối đa và tối thiểu của peginterferon alfa-2a là khoảng 1.5-2, điều này cho thấy nồng độ huyết thanh của thuốc ổn định trong suốt thời gian 1 tuần giữa 2 lần dùng thuốc. Người ta cũng dự đoán là nồng độ thuốc peginterferon alfa-2a sẽ ở mức không phát hiện được trong huyết thanh 4-6 tuần sau khi ngưng thuốc với phác đồ 48 tuần ( 180 µg/tuần). Gần như giá trị C max tỉ lệ thuận với liều điều trị đạt được lúc 80 giờ sau liều đầu tiên 90 hay 180 µg peginterferon alfa-2a sử dụng trên bệnh nhân VGSV C kèm xơ gan ( giá trị 4.9 và 7.8 µg/L); nồng độ tối thiểu giai đoạn ổn định là 6.1 và 12.3 µg/L.

Peginterferon alfa-2a có mức độ phân phối sinh học hạn chế, với nồng độ tập trung cao nhất tại gan ( Bảng 2). Thuốc được thải trừ bằng cả hai đường thận và gan. Tuy nhiên, do kích thước phân tử lớn nên peginterferon alfa-2a có độ thanh thải ở thận thấp hơn 100 lần so với interferon alfa thông thường. Dược động học của thuốc trên bệnh nhân có các mức độ suy thận mãn khác nhau ( giá trị Cl crea = 20mL/min) tương tự như trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính vì bệnh thận giai đoạn cuối, kết quả theo dõi nồng độ huyết thanh peginterferon alfa-2a ở liều sử dụng 135 µg/tuần thì tương tự ở bệnh nhân thận bình thường dùng liều 180 µg/tuần. Ở bệnh nhân xơ gan kèm VGSV C, thời gian bán hủy ( t ½ ) của peginterferon alfa-2a cho thấy giống như ở người tình nguyện khỏe mạnh; tuy nhiên, t ½ ghi nhận kéo dài hơn ở người lớn tuổi so với người trẻ tuổi (110 so với 61 giờ).

Dược Động Học Của Các Loại Interferon Tác Dụng Kéo Dài Khác

Một dạng kết hợp gốc PEG của interferon alfacon-1 sẽ được phát triển; tuy nhiên, các dữ liệu về dược động học và dược lực học vẫn chưa được công bố. Albuferon là một loại protein mới, 85.7kDa, gồm interferon alfa tái tổ hợp gắn theo di truyền học với albumin huyết thanh người tái tổ hợp. Ở liều 20 và 40 µg, độ thanh thải trung bình là 389 ± 108 mL/h và 498 ± 95 mL/h. Thể tích phân phối trung bình là 17 ± 5 L với liều 20 µg và 23 ± 7 với liều 40 µg. C max ( 0.6 ± 0.1 và 1.1 ± 0.2 ng/mL) phân bố tuyến tính, và AUC cho thấy liên quan đến liều điều trị nhưng không theo tỉ lệ thuận. Thời gian bán hủy trung bình là29 ± 3 giờ ở liều 40 µg nhưng dao động hơn ơ'liều 20 µg ( 64 ± 31 giờ). Thời gian tồn tại trung bình dao động từ 77 ± 4 đến 118 ± 39 giờ. Hỗn hợp này được dung nạp tốt và cho thấy có thể tiêm dưới da mỗi 14 ngày.

Dược Động Học Của Peginterferon Khi Phối Hợp Với Ribavirin

Việc sử dụng chung peginterferon cùng với ribavirin không làm thay đổi dược động học của peginterferon. Tương tự, không có bằng chứng cho thấy peginterferon ảnh hưởng đến dược động học của ribavirin. Nồng độ huyết tương ribavirin tối đa trung bình ở tuần 1 là 741 ng/mL, 799 ng/mL và 1101 ng/mL trên bệnh nhân điều trị liều tương ứng 600, 800 và 1.000-1.200 mg ribavirin mỗi ngày (khi kết hợp peginterferon alfa-2b). T max đạt được sau 1-2 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ ribavirin huyết tương tối đa trung bình ở tuần 4 là 1770 ng/mL, 2297ng/mL, và 2750ng/mL khi bệnh nhân sử dụng 600, 800, 1000-1200 mg ribavirin mỗi ngày (dùng phối hợp với peginterferon alfa-2b). Do đó, hiện tượng tích lũy thuốc ribavirin , dựa trên tỉ số AUC tuần 1 và tuần 4, là khoảng 5 lần. Độ thanh thải ribavirin không thay đổi (23-26 L/h) với tất cả các nhóm liều sử dụng.

Dược Lực Học Và Động Học Virus

Hoạt tính của 2', 5'-oligoadenylate synthetase (OAS), một loại protein hoạt động được tổng hợp khi đáp ứng với liều interferon alfa và có đóng vai trò ức chế hoạt động virus qua trung gian interferon, tăng khi liều điều trị tăng trên những người tình nguyện sau khi tiêm liều duy nhất dưới da peginterferon alfa-2a ( 40kDa) tương ứng 45, 135, và 270 µg, hay tiêm dươí da một mũi 3 - 18 triệu đơn vị loại interferon không cải tiến. Hoạt tính OAS huyết thanh tối đa đạt được khoảng 48 giờ sau khi sử dụng peginterferon alfa-2a liều 135 hay 270 µg, và giữ ở mức này cho đến khoảng 168 giờ trước khi bắt đầu giảm. Tuy nhiên, hoạt tính OAS giảm trong vòng 24 giờ sau khi tiêm thuốc interferon alfa-2a thông thường. Nồng độ OAS tối đa ghi nhận thấp hơn ở người tình nguyện lớn tuổi khỏe mạnh khi so sánh với người trẻ tuổi (1509 so với 2130 pmol/giờ) sau liều đơn 180 µg peginterferon alfa-2a (40kDa) tiêm dưới da.

Trị liệu với peginterferon alfa-2a (40kDa) (180 µg mỗi tuần trong 48 tuần) tạo nên đáp ứng miễn dịch mạnh hơn thông qua CD4+ T helper đặc hiệu cho VGSV C khi so sánh với interferon alfa-2a thông thường (6 triệu đv x 3lần/tuần trong 12 tuần, và sau đó là 3 triệu đv x 3 lần/tuần trong 36 tuần kế đó) trên bệnh nhân VGSV C chưa điều trị trước đó. Bệnh nhân có đáp ứng virus ổn định cho thấy phản ứng CD4+ đặc hiệu với VGSV C mạnh và đa đặc hiệu cùng với tăng sản sinh interferon-y và giảm sản suất IL-10.

Hiện tượng giảm nồng độ virus ban đầu trên bệnh nhân điều trị với interferon alfa có hình ảnh đặc trưng lồi. Phase thứ nhất (ngày 1) của giai đoạn này diễn ra nhanh và phụ thuộc liều sử dụng, trong khi phase hai ( từ ngày 2) của quá trình giảm này biến thiên nhiều và mức độ giảm nồng độ chậm hơn nhiều. Dao động HCV RNA huyết thanh dường như xảy ra trên một số đáng kể bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường 3 lần/tuần. Đặc biệt, sự gia tăng trung gian nồng độ virus sau 24 giờ nhận thấy trên hầu hết bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường, trong khi đó hiện tượng này chỉ ghi nhận ở một số ít bệnh nhân điều trị với peginterferon alfa-2a (40kDa). Mức độ virus trong máu trước điều trị là tương tự trên các bệnh nhân nhiễm genotype (phân nhóm di truyền học) VGSV C khác nhau, nhưng hiện tượng giảm virus phase 1 ghi nhận nhiều hơn (dốc hơn trên biểu đồ biểu diễn) ở các bệnh nhân nhiễm VGSV C không thuộc phân nhóm 1 ( HCV non-1) so với bệnh nhân nhiễm HCV-1. Ghi nhận này nhấn mạnh mức độ nhạy cảm khác nhau của các phân nhóm VGSV C đối với interferon alfa. Tương tự, độ giảm phase 2 xảy ra nhanh hơn nhiều đối với bệnh nhân nhiễm HCV non-1 so với HVC-1, gợi ý mức độ chuyển biến các tế bào bệnh cao hơn trên bệnh nhân nhiễm HCV non-1. Điền này lý giải tại sao việc tiệt trừ virus có thể đạt được với thời gian điều trị ngắn hơn cho bệnh nhân nhiễm HCV-2 và HCV-3 khi so sánh với HCV-1. Hiện tượng suy giảm phase 2 dường như xảy ra nhanh hơn khi điều trị với peginterferon alfa-2a so với interferon alfa-2a thông thường, mặc dù sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê không được chứng minh bằng các nghiên cứu chi tiết khác. Hiện tượng tăng mức độ chuyển biến tế bào có thể là kết quả của tăng tốc độ tử vong của các tế bào nhiễm trùng trong suốt quá trình điều trịvới peginterferon alfa-2a, nhưng cũng có thể giải thích do sự dao động về mức độ giảm nồng độ virus ban đầu trên bệnh nhân điều trị với interferon alfa thông thường. Thông số đánh giá hiệu quả được tính là mức độ giảm trung bình nồng độ virus trong 24 giờ đầu tiên - nhận thấy tương tự khi dùng 6 triệu đv interferon alfa-2a thông thường x 3 lần/tuần và peginterferon alfa-2a (180 µg/tuần). Do vậy, đáp ứng virus học cao hơn khi sử dụng peginterferon alfa-2a (40kDa) nhiều khả năng do việc cải tiến hoá học (do gắn kết gốc PEG) hơn là do thay đổi liều interferon.

Đánh giá dược lực học của peginterferon alfa-2a cho thấy tình trạng gia tăng cấp liên quan đến liều sử dụng của nồng độ huyết thanh neopterin và sự gia tăng không liên quan đến liều của nồng độ huyết thanh 2', 5' OAS. Ở tuần thứ 4, có sự gia tăng tuyến tính liên quan đến liều ở nồng độ neopterin đáy, nồng độ này dao động nhiều hơn vào tuần 12 đến 24. Tác động trên các thông số huyết học tương tự về định tính cũng như định lượng giữa interferon alfa thông thường hay peginterferon. Khi so sánh với chứng hoạt động (interferon alfa-2b), peginterferon alfa-2b với liều 0.5 đến 2.0 µg/kg cho kết quả không phát hiện được HCV RNA tương tự hay trên nhiều bệnh nhân hơn.

Trong một nghiên cứu đánh giá động học HCV trong suốt liệu trình điều trị 2 liều peginterferon alfa-2b và ribavirin, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên sử dụng liều cao mỗi tuần peginterferon alfa-2b ( 3 µg/kg trong 1 tuần, 1.5 µg/kg trong 3 tuần, và 1µg/kg tuần trong 44 tuần), hay liều thấp ( 0.5 µg/kg) trong 48 tuần. Cả hai nhóm cùng dùng liều 800 mg ribavirin/ngày. Liều peginterferon alfa-2b 3 µg/kg ức chế HCV RNA nhiều hơn so với liều 0.5 µg/kg trong suốt 48 giờ đầu tiên (2.08 ± 0.93log so với 1.09 ±0.8 log) và cả hai cùng tăng lúc 72 giờ (0.54 ± 0.73 log so với 0.03 ± 0.36 log), nhưng liều điều trị cao lại cho thấy mức giảm nhiều hơn vào cuối tuần (1.07 ± 0.99 log so với 0.72 ± 0.73 log). Cả hai liều cho thấy hiện tượng tiếp tục giảm nồng độ virus chậm hơn trong suốt tiến trình trị liệu; tuy nhiên, với liều cao, HCV RNA giảm đến độ không phát hiện thấy nhanh hơn và trên nhiều bệnh nhân hơn.

Các dữ liệu so sánh trực tiếp về động học virus giai đoạn đầu trên bệnh nhân điều trị peginterferon alfa-2a hay alfa-2b không nhiều. Một nghiên cứu pilot trên 22 bệnh nhân điều trị hoặc với peginterferon alfa-2a (40kDa) 180 µg x 1lần/tuần và ribavirin 1000-1200 mg/ngày hoặc peginterferon alfa-2b 1.0 µg/kg x 1 lần/tuần và ribavirin 1000-1200 mg/ngày cho thấy không có sự khác biệt nào mang ý nghĩa thống kê về nồng độ HCV RNA huyết thanh ở tuần 1 và tuần 4. Tuy nhiên, ở tuần 12 giá trị nồng độ virus trung bình ghi nhận thấp hơn ở nhóm dùng peginterferon alfa-2a(40kDa) so với nhóm dùng peginterferon alfa-2b (p < 0.01). Các thông số đánh giá tình trạng nhiễm virus ( kết thúc trị liệu và giai đoạn theo dõi) chưa được báo cáo. Phù hợp với thời gian bán hấp thu của hai thuốc, HCV RNA 24 giờ sau liều chích đầu tiên giảm nhanh hơn đối với thuốc peginterferon alfa-2a, so sánh với peginterferon alfa-2b.

Kết luận:

Kích thước, cấu trúc hình học, vị trí gắn kết bán phần polyethylene glycol đều có ảnh hưởng đến tính chất dược động học của interferon alfa. Hiện tại, có hai dạng interferon cải tiến với gốc PEG được chấp thuận điều trị VGSV C. Đặc tính dược động học của peginterferon alfa-2b dạng mạch thẳng 12kDa khác với peginterferon alfa-2a dạng nhánh 40kDa, đặc biệt về phương diện hấp thu, thể tích phân phối, và thải trừ. Mặc dù các dữ liệu còn hạn chế, cả hai thuốc có thể cũng đã cho thấy sự khác biệt về tính chất diệt virus ban đầu trên bệnh VGSV C. Tuy nhiên, vẫn chưa biết rằng liệu các khác biệt này có phản ánh sự khác biệt về dấu hiệu đáp ứng lâm sàng quan trọng là đáp ứng virus kéo dài. Các nghiên cứu thiết kế kỹ lưỡng ( có haykhông kèm ribavirin ), bao gồm đánh giá đáp ứng giảm virus ban đầu và các thông số đánh giá cuối cùng là cần thiết để xác định tác động của sự khác biệt về các đặc tính dược động học và dược lực học trên kết quả điều trị.

Bảng Viết Tắt

AUC: diện tích dưới đường cong

Cl: độ thanh thải

C max : nồng độ tối đa

HCV: Virus viêm gan C

MIU: Triệu đơn vị quốc tế

PEG: polyethylene glycol

Qd: mỗi ngày

Qw: mỗi tuần

Vd: Thể tích phân phối

Tmax Thời gian khi nồng độ đạt tối đa

Tiw: 3 lần/tuần