CÁC PHƯƠNG PHÁP TRỊ LỊÊU MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH - 2005

I/Giới thiệu:

Khoảng 450 triệu người trên thế giới mang siêu vi B , vì vậy việc phát triển điều trị viêm gan B có hiệu quả là rất cần thiết . Các nhà khoa học luôn nghiên cứu đưa vào thử nghiệm các loại thuốc mới để điều trị viêm gan B mãn tính . Sau đây chúng tôi sẽ trình bày các thuốc đang điều trị hiệu quả và các thuốc , các phương pháp sẽ ứng dụng điều trị trong tương lai.

II/Những thuốc hiện đang dùng điều trị:

A/ Quan điểm điều trị :mục đích điều trị là làm mất virus , mất HbsAg.

Điều này có nghĩa là số lượng virus nhỏ hơn 100.000 copy/ml khi HbeAg dương tính; virus nhỏ hơn 10.000 copy/ml khi HbeAg âm tính.

Những thuốc điều trị hiện có: Interferon alfa , các nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, điều trị bằng nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để duy trì sự ức chế siêu vi . Sự chuyển đổi huyết thanh HbeAg dùng để quyết định thời gian duy trì điều trị với nucleoside. Người ta nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng mất HBsAg nhiều gấp 6 lần bệnh nhân không điều trị . Theo dõi thời gian dài ( từ 1---11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều trị lâu dài và HBsAg trở thành âm tính . Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân điều trị bằng nucleoside một năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính không cao hơn so với nhóm không điều trị . Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa và nucleoside cần được nghiên cứu.

B/ Interferon alfa

Tác dụng trực tiếp trên hệ thống miễn dịch , kích thích hoạt động tế bào lympho T . Vì vậy có hiện tượng tăng men ALT tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị Interferon (gọi là hiện tượng flares) . Quan sát thấy rằng bệnh nhân trong quá trình điều trị có hiện tượng flares có khả năng mất HBsAg nhiều hơn nhóm không có hiện tượng flares. HBsAg có thể biến mất trong quá trình điều trị Interferon do phá hủy tế bào độc của gan và làm mất cccDNA (đoạn gen đóng vai trò quan trọng trong việc nhân đôi và đột biến virus). Trong tương lai sẽ phát triển kỹ thuật đo nồng độ cccDNA.

C/Pegylated Interferon

Pegylated Interferon(PegIFN) được tìm thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính . Trong một nghiên cứu 194 bệnh nhân viêm gan B mãn HbeAg dương tính ,điều trị bằng PegIFN (liều 90mcg, 180mcg,270mcg)trong 24 tuần hoặc IFN 3lần /tuần trong 24 tuần . Sáu tháng sau khi ngưng điều trị người ta thấy rằng tỉ lệ mất HbeAg ở nhóm điều trị PegIFN là 37%, 35%, 29% tương ứng với các liều 90mcg, 180mcg, 270mcg và 25% ở nhóm điều trị IFN . Hiệu quả hoàn tòan gồm HbeAg âm tính , HBVDNA< 500.000 copies/ml , men ALT về bình thường ở nhóm PegIFN có tỉ lệ cao hơn gấp 2 lần nhóm IFN.

Những bệnh nhân viêm gan B mãn HbeAg âm tính điều trị bằng PegIFN alfa -2a sau 48 tuần tỉ lệ thành công 43% trong khi Lamivudine chỉ 29%.

*Anh hưởng của genotype đối với đáp ứng điều trị : Genotype có ảnh hưởng hiệu quả điều trị qua một số thử nghiệm lâm sàng .Nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy viêm gan B mãn HBeAg dương tính type B đáp ứng điều trị với IFN tốt hơn type C . Một số nước ở châu Au , type A thấy đáp ứng tốt hơn type D . Những nghiên cứu mới đây với Peg IFN cho thấy type A đáp ứng tốt nhất , đến type B , C, sau cùng là type D.

D/Nucleoside Analogues:

Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase. Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít hại cho tế bào. Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy phải duy trì thuốc trong thời gian dài.

1.Lamivudine:

Đây là thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị 1 năm ,hiệu quả 17% , 2 năm 27%. Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy ra sau 2 năm điều trị là 38%, 5 năm 65%, 4 năm là 90%.

2.Adefovir Dipivoxil:

Là acyclic analogue được công nhận năm 2002.

Hiệu quả điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính. Tỉ lệ thành công 1 năm điều trị Adefovir hơi thấp hơn Lamivudine ( 24% so với 32%) . Hiệu quả này không thay đổi ở các genotype siêu vi B . Sự đề kháng thuốc đối với Adefovir rất hiếm thấy . Sau 2 năm chỉ 3%, sau 3 năm chỉ 6%. Tỉ lệ kháng thuốc đối với Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir. Do tỉ lệ kháng thuốc thấp khi kéo dài thời gian điều trị .Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính.

Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn kháng Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan mất bù , viêm gan B tái phát sau ghép gan. Adefovir có thể dùng một mình hay phối hợp Lamivudine . Trong một nghiên cứu người ta thấy rằng khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine phải chịu hiện tượng flares nặng là tăng men ALT khi ngưng Lamivudine để điều trị Adefovir. Điều này khuyên bác sĩ chuyên khoa rằng đối với bênh nhân chức năng gan xấu , nên duy trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng nặng cho bệnh nhân. Adefovir ảnh hưởng chức năng thận , chú ý giảm liều nếu bệnh nhân có bệnh lý thận.

3.Emtricitabine

(FTC):là fluorinated cytosine analogue, ức chế men HBV DNA Polymerase và men sao chép ngược của HIV, thuốc này được công nhận ở Mỹ và một số nước trên thế giới điều trị HIV. Nghiên cứu mới đây cho thấy rằng FTC 200mg/ngày điều trị 48 tuần làm giảm đáng kể lượng siêu vi B và cải thiện tế bào gan . Đối với bệnh nhân nhiễm HBV và HIV hiệu quả cũng tương tự như chỉ nhiễm HBV.

Tuy nhiên do cấu trúc của FTC có phần giống Lamivudine nên cũng có hiện tượng đột biến kháng thuốc khi dùng điều trị lâu , tỉ lệ đột biến YMDD 9—16% khi dùng 48 tuần , 19---37% khi dùng 96 tuần . Thuốc này thích hợp cho điều trị bệnh nhân nhiễm cùng lúc HBV và HIV.

4.Tenofovir Disoproxil Fumarate :

là acyclic nucleotide , ức chế men HBV DNA Polymerase và men sao chép ngược HIV , thành phần hóa học gần giống Adefovir . Được công nhận điều trị HIV và khả năng ức chế siêu vi B hơn cả Adefovir . Thuốc này tỏ ra hiệu quả trong trường hợp kháng Lamivudine và nhiễm kết hợp HIV . Đột biến YMDD không xảy ra khi kéo dài thời gian điều trị. Khi so sánh với Adefovir 57% bệnh nhân đáp ứng điều trị với Tenofovir trong khi Adefovir chỉ 7%. Đột biến N236T có ở Adefovir nhưng không có ở Tenofovir . Mới đây FDA công nhận công thức Tenofovir + Emtricitabine cho điều trị HIV . Thuốc này cũng rất hiêu quả cho siêu vi B . Khi kháng với Emtricitabine vẫn nhạy cảm với Tenofovir.

E/Những thuốc đang nghiên cứu phát triển:

Mốt số thuốc điểu trị siêu vi B đang nghiên cứu: Alternative nucleoside analouges, thuốc điều hòa miễn dịch , gen liệu pháp , tác nhân ức chế toàn bộ virus.

a/ Alternative nucleoside analouges:

1.Entecavir: deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế sự nhân đôi siêu vi . Tắc nghẽn sự nhân đôi của siêu vi B bằng ức chế đoạn chủ yếu của men polymerase , như vậy xem như ức chế cả hệ thống DNA của siêu vi B . Hơn nữa nó ức chế cả cccDNA . Hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến . Entecavir 0,5mg/ngày điều trị 24 tuần làm giảm virus đáng kể . Đối với bệnh nhân đã thất bại với điều trị Lamivudine , liều dùng khuyên là 1mg/ngày thì hiệu quả nhất. Trong một thủ nghiệm điều trị 500 bệnh nhân chỉ thấy có 2 bệnh nhân kháng Entecavir , những bệnh nhân này cũng kháng Lamivudine, đột biến chỉ xảy ra sau khi dùng thuốc 80 hay 100 tuần.

2.-L-Nucleosides: L-deoxythymidine (LdT; Telbivudine) và valyl-deoxycytidine (Val-LdC; Valtorcitadine) : hứa hẹn hiệu quả ức chế đối với siêu vi B . Telbivudine 400—600mg/ngày điều trị 52 tuần tỉ lệ HBVDNA âm tính 64% , khi kết hợp Lamivudine 49% , dùng Lamivudine đơn độc 32%. Sau 24 tuần điều trị Telbivudine , nếu số lượng virus giảm đáng kể cho phép tiên đoán bệnh nhân sẽ đạt được HBVDNA âm tính sau 52 tuần điều trị . Tỉ lệ kháng thuốc sau 1 năm điều trị chỉ 4%.

Valtorcitadine với liều điều trị 200mg /ngày , sau 28 ngày điều trị làm giảm virus đáng kể , không tác dụng phụ. Hiệu quả giảm virus sau 1 năm điều trị tương tự Adefovir hay Lamivudine , điều này hứa hẹn khả năng điều trị của Valtorcitadine.

3.Clevudine: Pyrimidine analogue, ức chế sự nhân đôi siêu vi B . Hiệu quả ức chế virus và giảm men ALT bền vững sau khi ngưng điều trị , do thời gian bán hủy trong tế bào kéo dài . Liều điều trị 20---50mg/ngày .

4.LY 582563 (MCC-478) là fluorinated phosphonomethoxyethyl purine bắt đầu nghiên cứu ở Nhật , cấu trúc hơi giống Adefovir. Có hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến , có hiệu quả cho các đột biến M204I , M204V , L180M/M204V. Tuy nhiên đột biến N236T kháng Adefovir cũng nhạy cảm với LỴ582563.

5.LB80380:phosphonate guanosine analogue được nghiên cứu ở Korea . Có hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến, liều sử dụng 30---120mg/ngày.

6.2’,3’-dideoxy-3’-fluoroguanosine(FLG): deoxyguanosine ức chế cả HBV và HIV . Hiệu quả cho dòng kháng Lamivudine.

7.-L-Fd4c (ACH-126,433,Elvucitabine) là L-cofiguration cytidine analogue , có hiệu quả cả HIV , dòng siêu vi B hoang dã và dòng kháng Lamivudine.Hiệu quả giảm virus gấp 10 lần Lamivudine , tuy nhiên không có khả năng làm giảm ccc DNA và ngăn ngừa ung thư gan . Thời gian bán hủy của thuốc trong tế bào dài gấp 5 lần Lamivudine , do đó khả năng tái phát sau khi ngưng điều trị ít hơn . Hiệu quả của thuốc có nhiều hứa hẹn tốt đẹp , nhưng những nghiên cứu mới đây cho thấy thuốc có độc tính cho tủy xương , điều này đang được nghiên cứu làm cho sáng tỏ hơn.

b/Tác nhân điều hòa miễn dịch:

Viêm gan B mãn là rối loạn chức năng gan trên cơ chế miễn dịch và việc điều trị trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch sẽ giúp loại bỏ virus. IL-12 và IL-18 là cytokines được tiết bởi sự kích hoạt tế bào thực bào và tế bào gai. Những cytokine này thúc đẩy sự đáp ứng tế bào th-1 , đây là yếu tố quan trọng để thải trừ virus . Việc nghiên cứu về cytokine ở chuột thì đã rõ ràng , tuy nhiên ở người thì chưa có kết luận chính xác . IL-28 và IL-29 có quan hệ xa với interferon alfa , IL-10 cho thấy có ức chế HBV , tuy nhiên chưa có nghiên cứu về vấn đề này ở người .

Thymosin alfa có nguồn gốc từ tuyến ức làm tăng hoạt động tế bào lympho T . Ban đầu nghiên cứu cho điều trị siêu vi B , C , sau này có nghiên cứu điều trị u phổi , K gan , HIV , các u ác tính . Nghiên cứu mới đây cho thấy kết hợp thymosin alfa với interferon có hiệu quả cao khi điều trị viêm gan B HBeAg âm tính . Tác dụng phụ của thuốc này rất hiếm.

c/Gen liệu pháp:

Sử dụng phần tử RNA nhỏ đưa vào nhân của tế bào nhiễm HBV . Nghiên cứu ở chuột cho thấy hiệu quả khả quan. Sử dụng cho người còn nghiên cứu trong tương lai.

d/ Tác nhân ức chế toàn bộ virus HBV

Nhiều hợp chất hóa học mới đây được nghiên cứu có khả năng chống lại siêu vi B mà không liên quan men polymerase. Phenylpropenamide có nguồn gốc từ AT-61 và AT-130 cho thấy làm giảm vỏ ARN của dòng hoang dã và dòng đột biến. Tuy nhiên sự an toàn của tác nhân này chưa được nghiên cứu kỹ.

III/Điều trị làm thay đổi dự hậu:

1/Điều trị Lamivudine để hạn chế xơ gan:

Điều trị nucleoside cải thiện tế bào gan , bao gồm cải thiện xơ bắt cầu , xơ gan , điều trị kéo dài 52 tuần . Người ta làm nghiên cứu với số lượng lớn bệnh nhân , một nhóm dùng Lamivudine , một nhóm không dùng Lamivudine , người ta thấy rõ ràng nhóm dùng Lamivudine bệnh tiến triển rất chậm , làm chậm rõ rệt khả năng tiến đến xơ gan , giảm nguy cơ ung thư gan.

2/Điều trị phối hợp nucleosides

Giống như điều trị HIV người ta thấy rằng , điều trị phối hợp nhiều nucleosides có hiệu quả hơn dùng 1 nucleoside . Điều trị phối hợp làm chậm đề kháng thuốc và tăng hiệu quả điều trị . Điều này có thể áp dụng cho xơ gan mất bù , trường hợp nặng cần ghép gan . Điều trở ngại cho điều trị phốp hợp là giá thành cao và độc tính cho cơ thể . Có giả thuyết cho rằng phối hợp điều trị làm tăng đề kháng của virus với nhiều loại thuốc . Trong những nghiên cứu mới đây người ta thấy rằng ,phối hợp 2 nucleosides điều trị bệnh nhân viêm gan B HBeAg dương tính thì thấy không hiệu quả hơn dùng 1 loại sau 1 năm điều trị . Kết hợp Lamivudine và Telbivudine thì thấy có hiệu quả hơn Lamivudine một mình nhưng không hiệu quả hơn Telbivudine một mình . Kết hợp Lamivudine và Adefovir hiệu quả hơn Lamivudine môt mình . Lý do không hiệu quả khi kết hợp người ta chưa biết rõ , có lẽ phải có sự đồng bộ , phù hợp giữa 2 loại thuốc phối hợp thì mới đạt hiệu quả . Nghiên cứu mới đây cho thấy Adefovir kết hợp FTC cho hiệu quả cao hơn Adefovir một mình , điều này cũng cho thấy FTC hiệu quả hơn Adefovir.

3/Điều trị kết hợp Interferon và nucleoside :

Nhiều nghiên cứu cho thấy kết hợp interferon với nucleosides có hiệu quả hơn dùng đơn độc một loại thuốc vì cơ chế tác dụng của hai thuốc này khác nhau , điều này cho phép rút ngắn thời gian điều trị của nucleoside và tránh được sự kháng thuốc . Trong một nghiên cứu bệnh nhân viêm gan siêu vi B HBeAg dương tính , nhóm điều trị bằng Peg-interferon + Lamivudine sau 52 tuần điều trị ,44% HBeAg âm tính , trong khi nhóm điều trị chỉ Peg-interferon chỉ đạt được 29%.

4/Đề kháng của virus và việc phối hợp các nucleoside:

Nguy cơ kháng thuốc của virus ngày càng cao , do đó phải cân nhắc phối hợp điều trị . Quyết định phối hợp điều trị tùy kinh nghiệm của từng bác sĩ , cân nhắc hiệu quả , khả năng kinh tế , độc tính cho cơ thể……để đạt được mục đích cao nhất.

IV .Kết luận:

Nhiều tiến bộ trong điều trị viêm gan B mãn tính đã phát triển trong 10 năm qua , nhưng vẫn còn nhiều hạn chế. Thời gian điều trị phải kéo dài , hiệu quả không bền vững sau khi ngưng thuốc. Hiệu quả điều trị hạn chế khi men gan bình thường , khi đồng nhiễm HIV. Nhiều nucleosides được sử dụng nhiều hứa hẹn , hy vọng trong tương lai thuốc điều hòa miễn dịch có hiệu quả hơn interferon . Các nucleosides mới và Peg-interferon đã cải thiện nhiều cho việc điều trị viêm gan B mãn tính trong những năm gần đây . Phải biết cách phối hợp điều trị dựa vào đặc tính của thuốc và đặc điểm của siêu vi B.