PHÂN TÍCH YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B & C MÃN TÍNH
BS.Phạm Thị Thu Thủy
Khoa Gan –Trung Tâm Chẩn Đoán Y Khoa TP HCM
Tóm tắt:
Interferon alpha điều trị hữu hiệu cho bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính . Việc phối hợp interferon với thuốc anti-virus càng làm tăng hiệu quả điều trị. Có nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị . Mục đích của chúng tôi nghiên cứu đánh giá các thông số ảnh hưởng hiệu quả điều trị lâu dài của Interferon alfa trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính.75 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính , 150 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính được thực hiện tại Medic TP HCM từ 1995 –2001.Trong điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính :Phối hợp IFN và Ribavirin làm tăng hiệu quả thành công và giảm tỉ lệ tái phát sau khi điều trị.Serotype của siêu vi C và nồng độ virus là yếu tố tiên đoán tốt cho hiệu quả điều trị. Serotype 1 và nồng độ viris cao thì hiệu quả điều trị kém.Nồng độ ferritin càng cao càng ít hiệu quả.Phái tính chưa thấy có ảnh hưởng rõ ràng.Khi phối hợp IFN và Ribavirin thì tác dụng phụ nhiều hơn , nhưng tác dụng phụ đáng kể hiếm
Trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn:Phối hợp IFN và Lamivudine cho hiệu quả cao hơn dùng IFN đơn độc.Bênh nhân với men ALT tăng vừa phải (2-5*ULN) thì dễ khỏi bệnh hơn men ALT tăng quá cao.Tuổi ,phái tính, nồng độ ferritin trong mau ít có ảnh hưởng điều trị.Tác dụng phụ như nhau khi dùng IFN đơn độc hay phối hợp Lamivudine.
Analysis of factors associated with response of IFN treatment on chronic hepatitis B &C
DR.Phạm Thị Thu Thủy
Head of Hepatology Dep. – Medical Medic Center-HCM City
Summary:
Interferon alpha is the effective treatment for patients with chronic hepatitis B or hepatitis C. Combination therapy can increase the response rate. There are a number of studies indicating the factors associated with the efficacy of IFN therapy .Our aims to evaluated the clinical usefulness of surrogate parameters of IFN alfa effect as predictors of long-term response on chronic hepatitis C or chronic hepatitis B.75 patients with chronic hepatitis B and 150 with chronic hepatitis C at Hepatology Department, HCMC Medic , enrolled in the study from 1995 to 2001.In treatment of chronic hepatitis C:Combination IFN with Ribavirin increased the effect and decreased the relapse after treatment.HCV serotype and HCV RNA load were good predictors of efficacy of therapy. Patients with HCV serotype 1 or high virus load had low response rates .The higher the age was ,the lower the response rate was.Patients with high ferritin in serum had not good effect.The affect of sex was not clear.Having more adverse effects in combination IFN and Ribavirin . However serious side effects were rare.In treatment of chronic hepatitis B:The combination of Lamivudine and IFN appeared to be associated with a high HBeAg seroconversion rate compared with monotherapy.Patients with moderately elevated ALT (2-5 *ULN) had higher seroconversion rate in patients with very high-elevated ALT.Age ,sex and serum feritin didn’t affect the response rate.Adverse events with the combination therapy were similar to IFN monotherapy , no serious side effect were observed.
I.ĐẶT VẤN ĐỀ
Khoảng 4 triệu người Mỹ , hơn 5 triệu người châu Aâu , 170 triệu người trên thế giới nhiễm siêu vi C , 70% sẽ phát triển thành viêm gan mãn tính , 20---30 % tiến dần đến xơ gan.
Toàn cầu có 2 tỉ người đã nhiễm siêu vi B , 350 triệu người đang nhiễm , 1—2 triệu người tử vong trong một năm .Việt Nam tỉ lệ đang nhiễm 15---20%.
Interferon alpha điều trị hữu hiệu cho bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính . Việc phối hợp interferon với thuốc anti-virus càng làm tăng hiệu quả điều trị. Có nhiều nghiên cứu cho thấy rằng có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị . Mục đích của chúng tôi nghiên cứu đánh giá các thông số ảnh hưởng hiệu quả điều trị lâu dài của Interferon trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B , C mãn tính.
Từ đó tiên đoán kết quả cuộc điều trị và dự định phác đồ điều trị thích hợp cho từng bệnh nhân.
II.ĐỐI TƯỢNG –PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
-Thực hiện tại khoa gan Medic từ 1995----2001
-Viêm gan siêu vi B mãn tính : HbsAg dương tính trên 6 tháng với HbeAg dương tính hoặc HBVDNA dương tính , men gan tăng ít nhất gấp 2 lần bình thường
-Viêm gan siêu vi C mãn tính : Anti HCV dương tính với HCV RNA dương tính , men gan tăng ít nhất 1,5 lần bình thường.
-Interferon sử dụng: Interferon alfa (IFN)
-Điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính :
*Interferon 4,5 M , 3 lần / tuần (30)
*Interferon 4,5 M 3 lần /tuần + lamivudin 100mg/ngày (45)
-Điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính :
* Interferon 3 M , 3 lần /tuần (45)
*Interferon 3 M , 3 lần /tuần + Ribavirin 1000—1200mg / ngày(105)
+Phép kiểm X 2 để so sánh các tỉ lệ
+Phân tích các thông số ảnh hưởng điều trị: tuổi , phái ,men ALT , type virus, nồng độ virus…..
III.KẾT QUẢ:
Ðặc điểm bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính cho bởi bảng 1, bảng 2 cho thấy đặc điểm bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính.
Bảng 1 : ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH
Ðặc điểm |
Interferon (n=45) |
Interferon+Ribavirin (n=105) |
Tuổi |
44,5
|
48,3 |
Phái nam/nữ |
30/15
|
60/45 |
Men ALT (số lần cao hơn so với bình thường) |
2,5+ - 1,8 |
2,3+ - 1,6 |
HCV RNA Cao (>=2.5 MEq/ml) Thấp (< 2.5 MEq/ml) |
30(66,66%) 15(33,33%) |
66(62,85%) 39(37,14%) |
Serotype Type 1 Các type khác
|
20(44,44%) 25(55,55%) |
33(31,43%) 72(68,57%) |
Bảng 2: ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH
Ðặc điểm |
Interferon (n=30) |
Interferon + Lamivudine (n=45) |
Tuổi
|
31,5 |
35,5 |
Phái nam/nữ
|
19/11 |
33/12 |
Men ALT (số lần cao hơn so với giá trị bình thường) |
2,5 +- 1,7 |
2,2 + - 1,1 |
HBeAg (+)
HBeAg (-) HBVDNA(+)
|
30
|
15 (33,33%)
|
1.Hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi C mãn tính
Bảng 3 cho thấy kết quả điều trị Interferon đối với viêm gan siêu vi C mãn tính . Sau khi điều trị 1 năm tỉ lệ thành công khi dùng IFN đơn độc 48,89% nếu phối hợp ribavirin 64,76% .Đáp ứng về sinh hóa thì dùng đơn độc hay phối hợp thì ít có sự khác biệt. Tuy nhiên theo dõi 1 năm sau khi ngưng điều trị thì tỉ lệ khỏi bệnh khi dùng IFN 35,56% , có phối hợp ribavirin 58,1%. Tỉ lệ tái phát sau 1 năm khi dùng đơn độc 27,27% , có phối hợp 10,29%.
Bảng 3: HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON ĐỐI VỚI VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH
|
Interferon (n=45) |
Interferon +Ribavirin (n=105) |
p |
HCV RNA (-) -Sau 12 tháng điều trị -Theo dõi 3 tháng sau ngưng điều trị _Theo dõi 6 tháng sau ngưng điều trị -Theo dõi 1 năm sau ngưng điều trị |
22/45 (48,89%) 19/45(42,22%)
17/45(37,78%)
16/45(35,56%) |
68/105(64,76%) 64/105(60,95%)
61/105(58,1%)
61/105(58,1%) |
<0.05 |
Men ALT về bình thường -Sau 12 tháng điều trị -Theo dõi 3 tháng sau ngưng điều trị _Theo dõi 6 tháng sau ngưng điều trị -Theo dõi 1 năm sau ngưng điều trị
|
26/45(57,78%) 21/45(46,67%)
19/45(42,22%)
17/45(37,78%) |
85/105(80,95%) 79/105(75,24%)
70/105(66,67%)
68/105(64,76%) |
>0.05 |
Ðáp ứng hòan toàn sau 1 năm theo dõi ngưng điều trị
|
16/45(35,56%) |
61/105(58,1%) |
<0.05 |
Tỉ lệ tái phát sau 1 năm
|
6/22 (27,27%) |
7/68(10,29%) |
<0.05 |
Tỉ lệ thành công khi điều trị viêm gan siêu vi C có nghiều yếu tố ảnh hưởng , chúng tôi phân tích serotype , tuổi ,phái tính , nồng độ virus , nồng độ ferritin trong máu đối với hiệu quả điều trị được cho ở bảng 4
Bảng 4: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN
|
Interferon (n=45) |
Interferon+Ribavirin (n=105) |
p |
Type 1 type khác |
2/20(10%) 14/25(50%) |
5/33 (15,15%) 56/72(77,78%) |
<0.001 |
Tuổi <= 40 >40 |
11/19 (57,89%) 5/26 (19,23%) |
20/25(80%) 41/80 (51,25%) |
<0.05 |
Phái Nam Nữ |
11/30 (36,67%) 5/15 (33,33%) |
34/60(56,67%) 27/45 (60%) |
>0.05 |
Nồng độ virus >=2,5 MEq/ml <2,5 MEq/ml |
6/30(20%) 10/15(66,66%) |
24/66 (36,36%) 37/39 (94,87%) |
<0.001 |
Ferritin Bình thường Cao |
12/18(66,66%) 4/27(14,81%)
|
35/40(87,5%) 16/65(24,61%) |
<0.05 |
Chúng tôi thấy serotype , tuổi , nồng độ virus , nồng độ ferritin có ảnh hưởng đến kết quả điều trị , phái tính chưa thấy có ảnh hưởng rõ ràng
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ IFN TRÊN VGSV C MÃN
Bảng 5: TÁC DỤNG PHỤ INTERFERON TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN
Tác dụng phụ |
Interferon (n=45) |
Interferon +Ribavirin (n=105) |
Ngưng điều trị vì tác dụng phụ nặng
|
0 |
1 (0,95%) |
Phải giảm liều -Thiếu máu nặng -Tác dụng phụ nặng khác |
0 0 |
1(0,95%) 1(0,95%) |
$ Cúm -Nhức đầu -Mệt -Đau cơ -Đau khớp -Sốt |
28(62,22%) 29(64,44%) 23(51,11%) 11(24,44%) 39(87%) |
70 (66,67%) 81(77,14%) 65(61,90%) 35(33,33%) 95(90,98%) |
$Tiêu hoá -Chán ăn -Rối loạn tiêu hóa -Oùi -Buồn nôn -Tiêu chảy -Đau bụng
|
10 (22,22%) 8 (17,78%) 5 (11,11%) 13 (28,89%) 8 (17,78%) 4 (8,89%) |
32(30,48%) 20(19,05%) 15(14,29%) 32(30,48%) 20(19,05%) 13(12,38%) |
$ Tâm thần -Lo lắng -Trầm cảm -Mất ngủ -Dễ kích thích
|
4 (8,89%) 3 (6,67%) 12 (26,67%) 6 (13,33%)
|
11(10,48%) 10 (9,52%) 33(31,43%) 22(20,95%) |
$ Hô hấp -Ho -Khó thở -Viêm họng -Viêm xoang
|
2 (4,44%) 3 (6,67%) 3 (6,67%) 4 (8,89%) |
6 (5,71%) 6 (5,71%) 9 (8,57%) 10 (9,52%) |
$ Da -Hói đầu -Ngứa -Nổi mẫn -Khô da -Viêm chỗ chích
|
4 (8,89%) 5 (11,11%) 4 (8,89%) 2 (4,44%) 3 (6,67%) |
11 (10,48%) 16 (15,24%) 18(17,14%) 9 (8,59%) 10 (9,52%) |
Qua bảng 5 cho thấy tác dụng phụ khi điều trị IFN +Ribavirin nhiều hơn khi dùng IFN đơn độc , tuy nhiên tác dụng phụ đáng kể hiếm.
2..Hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi Bmãn tính
Bảng 6 cho thấy hiệu quả điều trị IFN đối với viêm gan siêu vi B mãn tính .Chỉ dùng IFN sau 6 tháng điều trị hiệu quả (HbeAg hay HBVDNA âm tính ,men gan bình thường) 36,67% , kết hợp Lamivudine 57,78%. sau 1 năm theo dõi nhóm dùng IFN tỉ lệ khỏi bênh còn 20% tỉ lệ tái phát 45,45% , nhóm có kết hợp Lamivudine 48,89% tỉ lệ tái phát 15,38%
|
Thời gian
|
Interferon (n=30) |
Interferon+Lamivudine (n=45) |
p |
HbeAg hay HBVDNA chuyển (-) |
Sau 3 tháng Sau 6 tháng |
8/30 (26,67%) 11/30(36,67%) |
20/45(44,44%) 26/45(57,78%) |
<0.05 |
Men ALT trở về bình thường
|
Sau 3 tháng Sau 6 tháng |
12/30 (40%) 18/30(60%) |
30/45(66,67%) 38/45(84,44%) |
>0.05 |
Theo dõi đáp ứng hoàn tòan sau khi ngưng điều trị |
Sau 6 tháng Sau 1 năm |
9/30 (30%) 6/30(20%) |
24/45(53,53%) 22/45(48,89%) |
<0.01 |
Tỉ lệ tái phát sau 1 năm |
|
5/11(45,45%) |
4/26(15,38%) |
<0.05 |
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị , qua bảng 7 cho thấy men ALT ảnh hưởng nhiều và có ý nghĩa , tuổi , phái tính , ferritin chưa có sự khác biệt nhiều trong nghiên cứu này.
Bảng 7: CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ INTERFERON ĐỐI VỚI VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN
|
Interferon (n=30) |
Interferon +Lamivudine (n=45) |
p |
Phái Nam Nữ |
3/19(15,75%) 3/11(27,27%) |
15/33 (45,45%) 7/12 (58,33%) |
>0.05 |
Tuổi >=40 <40
|
4/24(16,67%) 2/6(33,33%) |
12/29(41,38%) 10/16(62,5%) |
>0.05 |
Men ALT -* 2-4 lần bt ->* 4 lần bt |
4/18 (22,22%) 2/12 (16,67%) |
17/30 (56,67%) 5/15(33,33%) |
<0.05 |
Ferritin cao bình thuờng |
1/6(16,66%) 5/24(20,83%) |
4/9(44,44%) 18/36(50%) |
>0.05 |
ẢNH HƯỞNG MEN ALT TRÊN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ IFN ĐỐI VỚI VGSVB MÃN
Tác dụng phụ khi dùng đơn độc hay phối hợp Lamivudine không khác nhau, được cho ở bảng 8
Tác dụng phụ |
Interferon (n=30) |
Interferon +Lamivudine (n=45) |
Ngưng điều trị vì tác dụng phụ nặng
|
0 |
0 |
Phải giảm liều -Thiếu máu nặng -Tác dụng phụ nặng khác |
0 0 |
1(2,22%) 0 |
$ Cúm -Nhức đầu -Mệt -Đau cơ -Đau khớp -Sốt |
25(83,33%) 24(80%) 20(66,67%) 10(33,33%) 28(93,33%) |
38(84,44%) 35(77,78%) 29(64,44%) 14(31,11%) 41(91,11%) |
$Tiêu hoá -Chán ăn -Rối loạn tiêu hóa -Oùi -Buồn nôn -Tiêu chảy -Đau bụng
|
8(26,67%) 5(16,67%) 4(13,33%) 6(20%) 2(6,67%) 3(10%) |
11(24,44%) 8 (17,78%) 6(13,33%) 9(20%) 4(8,89%) 4(8,89%) |
$ Tâm thần -Lo lắng -Trầm cảm -Mất ngủ -Dễ kích thích
|
4(13,33%) 2(6,67%) 13(43,33%) 5(16,67%) |
6(13,33%) 3(6,67%) 17(37,78%) 6(13,33%) |
$ Hô hấp -Ho -Khó thở -Viêm họng -Viêm xoang
|
2(6,67%) 1(3,33%) 1(3,33%) 2(6,67%) |
4(8,89%) 2(4,44%) 3(6,67%) 1(2,22%) |
$ Da -Hói đầu -Ngứa -Nổi mẫn -Khô da -Viêm chỗ chích
|
3(10%) 2(6,67%) 2(6,67%) 4(13,13%) 1(3,33%) |
4(8,89%) 4(8,89%) 5(11,11%) 5(11,11%) 2(4,44%) |
IV.BIỆN LUẬN
Theo nghiên cứu Thiery Poynard năm 1998 , dùng IFN đơn thuần hiệu quả sau điều trị 29% , hiệu quả hoàn tòan 6% , nếu kết hợp ribavirin hiệu quả sau điều trị 51% , hiệu quả hoàn toàn 41% . Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cho kết quả tương tự , khi có kết hợp điều trị thì hiệu quả cao hơn và tỉ lệ tái phát thấp.
CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI C –SO SÁNH NGHIÊN CỨU MASCO OMATA 2000
Yếu tố
|
MASCO OMATA |
MEDIC |
Nồng độ virus Thấp >< Cao
|
40-60%><0-20% |
94,87%>< 36,36% |
Geotype 1 >< Không phải genotype 1
|
0-30%><40-90% |
15,15%><77,78% |
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VGSV C SO SÁNH VỚI MỘT SỐ TÁC GIẢ
Tác giả |
Nồng độ virus cao |
Nồng độ virus thấp |
Type 1 |
Type non 1 |
Yuki |
29% |
69% |
34% |
77% |
Orito |
11% |
83% |
24% |
88% |
Mita |
21% |
100% |
9% |
33% |
Yun |
21% |
48% |
40% |
46% |
Farrell |
15% |
62% |
13% |
37% |
Nomura |
14% |
57% |
17% |
52% |
Yoshioka |
8% |
62% |
24% |
50% |
Shiratori |
13% |
57% |
22% |
61% |
Medic |
36.36% |
94.87% |
15.15% |
77.78% |
2.Trong viêm gan siêu vi B mãn:
Trong nghiên cứu S.W.Schalm năm 1999 hiệu quả khi điều trị IFN đơn thuần 19% , khi có kết hợp Lamivudine hiệu quả 29%. Kết quả của chúng tôi cũng cho thấy như vậy , khi có kết hợp hiệu quả cao và giảm tỉ lệ tái phát.
Theo nghiên cứu G. Farrell năm 2000 cũng nhận thấy men gan ALT tăng ở mức trung bình điều trị có hiệu quả hơn men tăng quá cao.
V.KẾT LUẬN
1.Trong điều trị viêm gan siêu vi C mãn :
-Điều trị kết hợp Interferon + Ribavirin làm tăng tỉ lệ thành công và giảm tỉ lệ tái phát sau khi ngưng điều trị .
-Serotype và nồng độ virus của siêu vi C có ảnh hưởng rất lớn đến tiên lượng thành công điều trị , nếu là serotype 1 và nồng độ virus cao thì khả năng thành công thấp .
-Tuối càng cao khả năng đáp ứng càng kém
-Giới tính chưa thấy có ảnh hưởng rõ ràng
-Nồng độ ferritin trong máu càng cao khả năng khỏi bệnh càng kém
-Khi có phối hợp Interferon+Ribavirin tác dụng phụ xảy ra nhiều hơn ,tuy nhiên tác dụng phụ đáng kể tỉ lệ thấp
2.. Trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn:
-Điều trị kết hợp Interferon +lamivudine làm tăng khả năng thành công và giảm tỉ lệ tái phát đáng kể sau khi ngưng điều trị
-Men gan ALT tăng ở mức trung bình (>2 và <5 lần bình thường )khả năng điều trị thành công tốt hơn men gan tăng quá cao
-Nồng độ ferritin trong máu cao khả năng khỏi bệnh kém hơn nồng độ ferritin bình thường, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thông kê, cần nghiên cứu thêm
-Tuổi và phái tính ít ảnh hưởng trong điều trị
-Tác dụng phụ tương khi dùng Interferon một mình và khi phối hợp Lamivudine , tác dụng phụ nặng không đáng kể
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.F.Bailly ,A.Mattei, S.N.Siahmed and C.Trepo: Uncommon side effects of interferon . Journal of viral hepatitis ,1997 ,4 (Supple 1 ),pp 89-94
2.Gray I.Davis.Johnson Y. N .Lau : Gastroenterology vol 3.1995, Chapter 109,pp2102-2103
3.Geoffrey Dusheiko: Side effects of Alfa inteferon in chronic hepatitis C , Hepatology 1997 vol 26 , No 3 ,supple 1, pp 1125-1195
4.Jay .H. Hoofnagle :Gastroenterology vol 3 ,1995 ,Chapter 108 ,pp 2076-2079
5.John .G. Mchutchison . The new England Journal of Medicine .vol 339. Interferon Alfa –2b alone or in combination with Ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.
6.Sheila Sherlock : Disease of the liver and biliary system ,1997, Chapter 7 Chronic hepatitis ,pp 320-321
7.S W Schalm et al . GUT ,vol 46 ,No 4 ,p562-568 . Lamivudine and alphainterferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection : a randomised trial
8.Thiery Poynard et al .Hepatology vol 31 ,No 1 ,2000. Is an ‘A la Carte’ Combination interferon alfa 2b plus ribavirin regimen possible for the first line treatment in patients with chronic hepatitis C