ZEFFIX (LAMIVUDINE) thuốc uống duy nhất đặc trị viêm gan siêu vi B - PHÁT ÐỒ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG ZEFFIX

CHẨN ÐOÁN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH:

Hậu quả có thể có của nhiễm virus viêm gan B:

Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm vius viêm gan siêu vi B trở thành bệnh viêm gan siêu vi B mãn tính thay đổi tuỳ theo tuổi mắc phải vius (1). Nhiễm virus chu sinh thường trở thành mãn tính, nhưng nhiễm virus sau 2 tuổi thường tiến triển cấp tính, ngoại trừ những bệnh nhân suy giảm miễn dịch như ghép cơ quan, nhiễm HIV . những bệnh nhân này có nguy cơ nhiễm virus mãn tính cao.

Các bệnh lý kèm theo nhiễm virus viêm gan siêu vi B (HBV) (2)

Làm thế nào để chẩn đoán nhiễm virus viêm gan B?

Xét nghiệm huyết thanh học giúp chẩn đoán nhiễm virus viên gan B (3)

* + dương tính trong ít nhất 6 tháng -> chẩn đoán nhiễm virus viêm gan B mãn tính.

** Ðáp ứng huyết thanh HbeAg (HbeAg seroconversion), hay còn gọi là chuyển phản ứng huyết thanh.

Làm thế nào để đánh giá tình trạng bệnh gan?

Mức độ viêm - hoại tử tế bào gan có thể được đánh giá một cách gián tiếp bằng cách đo nồng độ men alamine transaminase (ALT) hoặc aspartate transaminase (AST) trong máu, hoặc đánh giá một cách trực tiếp qua sinh thiết gan (3). Việc đánh giá tình trạng mô học của gan giúp ta biết được mức độ xơ hoá và xơ gan. Tình trạng xơ gan cũng có thể được đánh giá qua siêu âm gan.

Chức năng gan được đánh giá qua nhừng xét nghiệm sau:

• ? Bilirubine máu

• ? Albumine và phosphatase kiềm/máu

• ? Thời gian prothrombin
  
  

ÐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH

Những bệnh nhân nào cần được điều trị?

Bệnh nhân có viêm gan siêu vi B mãn tính với những tiêu chuẩn sau đây cần được điều trị:

- Có bằng chứng của bệnh gan

- Có nguy cơ tiến triển (có bằng chứng sao chép virus)

- Nhiễm HBV với biểu hiện ngoài gan (hội chứng thận hư, bệnh viêm mạch máu)

- Bệnh sử có những đợt viêm gan bùng phát

- Bệnh gan tiến triển (bênh gan mất bù hoặc xơ gan)

- Nhiễm HBV sau khi ghép gan)

Mục đích điều trị gan siêu vi B mãn tính:

Những mục đích điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính còn bù gồm:

- Cải thiện tình trạng viêm hoại tử tế bào gan, ngăn ngừa tiến triển bệnh gan. Nhiều bênh nhân phát triển biến chứng hoặc tử vong vì hậu quả của bệnh gan do nhiễm virus viêm gan siêu vi B mãn tính, vì vậy, tầm quan trọng hàng đầu trong điều trị là cải thiện hậu quả của bệnh gan.

- Ðạt được kiểm soát về mặt miễn dịch thông qua phản ứng huyết thanh HbeAg và / hoặc HBsAg. Ðối với những bệnh nhân có virus sao chép liên tục thì việc điều trị sẽ là phương tiện kiểm soát được bệnh gan mặc dù điều này chỉ đạt được ở một thiểu số bệnh nhân với điều trị hiện nay.

- Ức chế sao chép virus. Bởi vì bệnh gan xảy ra là do hậu quả của sao chép virus trong gan, vì vậy ức chế sao chép virus sẽ đem lại cơ hội cải thiện bệnh gan, kiểm soát miễn dịch và có thể giảm nguy cơ lây truyền.

- Cải thiện chất lượng cuộc sống qua việc giảm các triệu chứng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có biểu hiện ngoài gan.

Các phương pháp điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính hiện nay:

Hiện nay thuốc điều trị đang được sử dụng rộng rãi trong viêm gan siêu vi B mãn tính là alpha - interferon ( α-IFN) được trình bày dưới dạng sản phẩm tái tổ hợp (Intron A và Roferon) hoặc Interferon từ nguyên bào Lympho (Wellferon). Những loại thuốc khác bao gồm Thymosin chỉ có ở vài quốc gia (4), các thuốc đông y đặc biệt sử dụng rộng rãi ở Trung Hoa.

Lamivudine (ZEFFIX) là một điều trị mới, có mặt tại nhiều quốc gia và sẽ được sử dụng tại nhiều nước nữa trong hai thập kỷ tới.

Những yếu tố xem xét việc chọn lựa thuốc điều trị:

Những yếu tố cần được xem xét kihi quyết định chọn lựa thuốc điều trị cho bệnh nhân, những yếu tố này gồm:

1. Tình trạng thuận tiện của việc điều trị. Lamivudine được dùng qua đường uống chỉ với 1 viên/ ngày, trong khi alpha - interferon cần phải tiêm ít nhất 3 lần/ tuần trong suốt thời gian điều trị.

2. Ðặc điểm của bệnh nhân. Có thể tác động lên kết quả điều trị (5):

- Phái tính: Nam và nữ đều nđáp ứng điều trị với Lamivudine tương đương nhau, trong khi alpha-interferon thường hiệu quả hơn trên bệnh nhân nữ.

- Tuổi mắc bệnh: Nhiễm bệnh ở tuổi trưởng thành (lây nhiễm theo chiều ngang) hoặc lây nhiễm chu sinh (lây nhiễm theo chiều dọc) đều đáp ứng tốt với điều trị Lamivudine, trong khi alpha-interferon cho kết quả tốt hơn (xét về phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg) trên bệnh nhân nhiễm vi rút ở tuổi trưởng thành có men ALT tăng cao.

- Chủng tộc: Ðáp ứng điều trị với Lamivudine là như nhau trên trên mọi chủng tộc, trong khi đó người châu Á thường đáp ứng điều trị với alpha-interferon kém hơn so với người phương tây.

- Nhiễm đồng thời HIV: Alpha-interferon bị chống chỉ định trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch, trong khi Lamivudine với liều cao hơn (150mg x 2lần / ngày) được chỉ định sử dụng cho bệnh nhân có nhiễm HIV đồng thời với HBV.

- Tình trạng HBeAg ban đầu - Cả hai tình trạng HBeAg ban đầu dương tính hoặc âm tính (biến chủng pre-core) đều đáp ứng với điều trị Lamivudine, trong khi alpha-interferon cho đáp ứng tốt hơn với bệnh nhân HBeAg (+).

- Nồng độ men ALT ban đầu - Ở những bệnh nhân có men ALT ban đầu tăng cao thì điều trị Lamivudine và anpha-interferon đều cho tỷ lệ chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg cao hơn so với những bệnh nhân có men ALT ban đầu bình thường. Tuy nhiên, Lamivudine làm cải thiện mô học của gan không phụ thuộc vào men ALT ban đầu.

3. Tác dụng phụ của thuốc: Tác dụng phụ của Lamivudine được ghi nhận có tần xuất tương đương giả dược, trong khi điều trị alpha-interferon thường có những triệu chứng giả củm và nhiều tác dụng không mong muốn khác.

4. Chống chỉ định với điều trị: Chống chỉ định của alpha-interferon gồm:

- Xơ gan hoặc bệnh gan mất bù.

- Mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của chế phẩm.

- Có bệnh tim nặng.

- Suy thận hoặc suy gan nặng.

- Ðộng kinh.

- Ðiều trị thuốc ức chế miễn dịch gần đây (ngoại trừ corticoide ngắn hạn).

- Bệnh sử có bệnh tự miễn.

Trái lại, chống chỉ định đốivới Lamivudine chỉ gồm những bệnh nhân bị mẫn cảm với thành phần của chế phẩm.

5. Chi phí điều trị: Chi phí điều trị trực tiếp và những chi phí cho việc chăm sóc lâu dài cũng cần được cân nhắc khi chọn lựa thuốc cho bệnh nhân. (6).

CHỌN LỌC BỆNH NHÂN CHO ÐIỀU TRỊ ZEFFIX (LAMIVUDINE)

Hiệu quả lâm sàng của Lamivudine đã được đánh giá trên nhóm bệnh nhân nào?

Nhiều thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn III đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả lâm sàng của Lamivudine trên những bệnh nhân viêm gan siêu vị B mãn tính có bằng chứng sao chiép virus (7-10). Những bệnh nhân nào bao gồm những người có HBeAg (+) chưa từng điều trị hoặc đã thất bại alpha-interferon (11) và những bệnh nhân có mang biến chủng pre-core (12). Lamivudine cũng được đánh giá trong những thủ nghiệm không kiểm soát trên những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính với bệnh gan mất bù (13), trước và sau khi ghép gan (14), nhiễm đồng thời HIV, và những bệnh với thời gian theo dõi là 12 tuần (15).

Ngoài ra cũng có chương trình sử dụng Lamivudine cho những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do điều trị (ghép thận, hoá trị liệu) và những bệnh nhân có biểu hiện ngoài gan.
 

Hiệu quả của Lamivudine trên những bệnh nhân nêu trên?

Trên nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng sao chép virus và có bệnh lý gan, Lamivudine cho hiệu quả đáng kể như sau:

- Ức chế HBV DNA huyết thanh.

- Tăng tỷ lệ biến mất HBeAg và chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg.

- Cải thiện tình trạng viêm hoại tử tế bào gan.

- Giảm tiến triển xơ hóa.

- Giảm tiến triển đến xơ gan.

- Bình thường hoá men ALT.

Những số liệu còn cho thấy sự cải thiện mô học gan không phụ thuộc vào nồng độ HBV DNA hoặc ALT ban đầu. Tỷ lệ chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg cao hơn ở những bệnh nhân có men ALT ban đầu tăng cao. Không có sự khác biệt về tỷ lệ chuyển phản ứng huyết thanh HBeAg giữa các nhóm chủng tộc.

Chỉ định điều trị Lamivudine:

Dựa trên những cơ sở khoa học sẵn có, Lamivudine được chỉ định ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B mãn tính (có HbsAg (+) hơn 6 tháng), có bằng chứng sao chép virus (HBeAg (+) và / hoặc HBV DNA (+) và có biểu hiện bệnh lý gan (tăng men ALT và / hoặc có bằng chứng mô học) (Xin xem sơ đồ 1).

Ngoài ra, những bệnh nhân có HBeAg(+) có biểu hiện bệnh lý gan cần được khảo sát thêm để xác định có mang biến chủng pre-core hay không, những bệnh nhân này cũng có chỉ định điều trị Lamivudine (Xin xem sơ đồ 2).

Hơn nữa, những số liệu từ những thủ nghiệm lâm sàng không kiểm soát cũng hỗ trợ cho việc sử dụng Lamivudine trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bệnh gan mất bù hoặc bệnh nhân ghép gan. Cũng có thể xem xét điều trị Lamivudine cho những bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có suy giảm miễn dịch và những bệnh nhân có biểu hiện ngoài gan.

QUẢN LÝ BỆNH NHÂN ÐIỀU TRỊ ZEFFIX (LAMIVUDINE)

Quản lý bệnh nhân HBeAg:

Việc định thời gian theo dõi định kỳ tuỳ thuộc vào thói quen thực hành của từng địa phương. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân bệnh gan, nên kiểm tra men ALT mỗi 1-3 tháng, đáp ứng huyết thanh (HBeAg) mỗi 3-6 tháng sau 6 tháng đầu của điều trị. Kiểm tra men ALT hang tháng trong vòng 3 tháng đầu và sau đó một lần mỗi 3 tháng có thể giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị. Khi men ALT đã trở về bình thường mà HBeAg vẫn còn dương tính thì vẫn tiếp tục điều trị Lamivudine (Xin xem sơ đồ 3).

Quản lý bệnh nhân HBeAg (-) (có biến chúng pre-core):

Ðối với những bệnh nhân này, HBeAg không thể dùng để theo dõi kết quả điều trị. Tuy nhiên, có thể sử dụng các xét nghiệm khác để theo dõi như là: men ALT, HBV DNA nếu có. (xin xem sơ đồ 4).

Xử lý bệnh nhân có men ALT tăng trong thời gina điều trị Ziffix:

Nếu men ALT tăng cao đến mức lo ngại về mặt lâm sàng thì điều quan trọng là phải xác định xem bệnh nhân có uống Lamivudine theo đúng chỉ dẫn của thầy thuốc hay không (1 viên 100mg 1 lần/ngày).

Nếu đã xác nhận bệnh nhân có tuân thủ điều trị rồi thì cần xem xét đến thời gian điều trị. Biến chủng YMDD thường xuất hiện ở bệnh nhân điều trị Lamivudine trên 6 tháng, vì vậy, men ALT tăng lên trước 6 tháng có nghĩa là do những nguyên nhân khác, như là uống rượu, nhiễm thêm virus viêm gan A. gần được khảo sát thêm.

Nếu bệnh nhân điều trị Lamivudine trên 6 tháng, có men gan tăng đáng kể nhưng không kéo dài có thể do phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg sắp xảy ra. Trong trường hợp men ALT tăng không đáng kể như kéo dài thì có thể do xuất hiện biến chủng YMDD của HBV (16). Trên lâm sàng có thể hướng tới biến chủng YMDD khi men ALT tăng trên 1.3 lần so với giá trị trên của bình thường, đồng thời phát hiện có HBV DNA trong huyết thanh (chẩn đoán bằng thử nghiệm lai ghép trong môi trường lỏng - solution hybridisation assay), tuy nhiên, những nguyên nhân khác làm tăng men gan cũng cần được loại trừ. Hướng xử trí sau đây phụ thuộc vào mức độ và thời gina tăng men ALT:

? Nếu men ALT tăng kéo dài đến mức bằng hoặc cao hơn trước khi điều trị có nghĩa là không đạt được kiểm soát lâm sàng, như vậy cần xem xét đến việc ngưng Lamivudine, hoặc thêm một thuốc thứ hai như alpha-interferon, hoặc chuyển sang thuốc khác, mặc dù không có bằng chứng hỗ trựo cho hai hướng hợp xử trí sau.

? Nếu men gan ALT tăng nhưng dưới mức trước khi điều trị có nghĩa là nên tiếp tục điều trị Lamivudine để ngăn ngằ sự xuất hiện của chủng virus hoang dại. Vài bệnh nhân khi xuất hiện biến chủng YMDD thì kèm theo tăng men ALT (và xuất hiện tại HBV DNA trong huyết thanh), nhưng sau đó men gan dần dần trở về bình thường trong vòng 4-6 tháng sau khi tiếp tục điều trị Lamivudine (xin xem sơ đồ 5). Những số liệu theo dõi lâu dài, mặc dù còn hạn chế đã cho thấy những bệnh nhân này vẫn đạt được phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg và / hoặc cải thiện mô học gan khi tiếp tục điều trị Lamivudine dù có xuất hiện biến chủng YMDD. Tuy nhiên, người thầy thuốc vẫn có thể chọn lựa việc ngưng điều trị Lamivudine trong trường hợp xuất hiện biến chủng YMDD mặc dù hiện nay chưa có những số liệu về hậu quả lâu dài của việc ngưng điều trị này.

(Xin xem sơ đồ 5)

TIÊU CHUẨN NGƯNG ÐIỀU TRỊ ZEFFIX TM (LAMIVUDINE)

Khi nào ngưng điều trị Lamivudine?

Chuẩn phản ứng huyết thanh HBeAg đạt được trong thời gian điều trị Lamivudine thường bền vững sau khi ngưng điều trị (17), vì vậy, khi phản ứng chuyển huyết thanh đã được xác nhận, đặc biệt khi không thực hiện được xét nghiệm HBV DNA, thì có thể ngưng điều trị Lamivudine. Khi HBeAg mất trong huyết thanh mà chưa xuất hiện kháng thể anti-Hbe thì cũng có thể xem xét ngưng điều trị Lamivudine mặc dù số liệu theo dõi lâu dài còn hạn chế. Những lý do khác để ngưng Lamivudine gồm: xuất hiện phản ứng phụ (hiếm gặp), bệnh nhân mong muốn có thai, không đáp ứng lâm sàng.

Thời gian điều trị Lamivudine cần được xác định cho từng bệnh nhân trên cơ sở những kết quả sau:

• ? Phản ứng chuyển huyết thanh HBeAg được xác nhận - ngưng điều trị.

• ? Nghi ngờ nhiễm biến chủng YMDD - hoặc tiếp tục điều trị và theo dõi men ALT đều đặn, hoặc ngưng điều trị trong 3 tháng để chủng virus hoang dại xuất hiễn lại, hoặc thêm thuốc thứ hai, hoặc thay thế bằng thuốc khác.

• ? HBeAg vẫn còn dương tính, men ALT trở về bình thường và mất HBV DNA huyết thanh - tiếp tục điều trị.
  
  
  

Bệnh nhân có cần được theo dõi sau khi ngưng điều trị Lamivudine không?

Tăng men ALT có thể xảy ra khoảng 25% trường hợp sau khi ngưng Lamivudine. Ðiều này thường xảy ra trong vòng 4 tháng đầu tiên, có lẽ do chủng virus hoang dại xuất hiện lại, men gan thường trở về bình thường mà không cần can thiệp điều trị, nhưng có thể xem xét việc điều trị lại Lamivudine (xin xem sơ đồ 6)

SƠ ÐỒ TÓM TẮT CÁCH SỬ DỤNG ZEFFIX

SƠ ÐỒ 1: CHỌN LỌC BỆNH NHÂN

SƠ ÐỒ 2: CHỌN LỰA BỆNH NHÂN HBsAg (+) VÀ HBeAg (-) CHO ÐIỀU TRỊ ZEFFIX

(Bệnh nhân nghi ngờ mang biến chủng pre-core)

SƠ ÐỒ 3: THEO DÕI BỆNH NHÂN TRONG THỜI GIAN ÐIỀU TRỊ ZEFFIX



SƠ ÐỒ 4: THEO DÕI BỆNH NHÂN TRONG THỜI GIAN ÐIỀU TRỊ ZEFFEX

(Bệnh nhân mang biến chứng precore : HBsAg(+), HBeAg (-)


SƠ ÐỒ 5: XỬ TRÍ TRONG TRƯỜNG HỢP MEN GAN TĂNG TRONG THỜI GIAN ÐIỀU TRỊ ZEFFIX


SƠ ÐỒ 6: THEO DÕI BỆNH NHÂN SAU KHI NGƯNG ÐIỀU TRỊ


 

THÔNG TIN KÊ TOA ZEFFIX

ZEFFIX TABLETS

Trình bày:

Viên nén màu kem, bao màn, hình nang, hai mặt lồi, có khắc chữ "GX CG5" ở mỗi mặt. Mỗi viên nén chứa 100mg lamivudine.

Chỉ định điều trị:

ZEFFIX được chỉ định cho điều trị những bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên bị viêm gan B mãn tính và có bằng chứng nhân lên của virus viêm gan B (HBV vơi một hoặc nhiều tình trạng:

• ? Alamine aminotransferase (ALT) huyết thanh tăng 2 lần so với bình thường

• ? Xơ gan

• ? Bệnh gan mất bù

• ? Bệnh gan đang viêm - hoại tử thể hiện trên sinh thiết

• ? Tổn thương hệ miễn dịch (imminocompromise)

• ? Ghép gan
  
  
  

Liều và cách dùng

Liều dùng đề nghị của ZEFFIX là 100mg, một lần/ngày

Có thể uống ZEFFIX cùng với thức ăn hoặc không

Chưa thiết lập được thời gian điều trị tối ưu

Có thể cân nhắc ngừng ZEFFIX trong trường hợp:

• ? Ðảo ngược huyết thanh đối với HBeAg và/ hoặc HBsAg được khẳng định ở bênh nhân hệ miễn dịch bình thường

• ? Bệnh nhân nữ có thai trong thời gian điều trị

• ? Bệnh nhân có dấu hiệu không dung nạp ZEFFIX khi đang điều trị

• ? Theo đánh giá của bác sĩ điều trị, ZEFFIX không có hiệu quả ví dụ nồng độ ALT huyết thanh trở về giá trị trước khi điều trị, hoặc tình trạng bênh xấu đi thể hiện trên mô học gan

Nên theo dõi tính tuân thủ của bệnh nhân khi đang điều trị bằng ZEFFIX, nếu nguiừng ZEFFIX phải theo dõi định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát (xem phần" Những thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng")

Suy thận:

Nồng độ lamivudine huyết thanh (AUC) tăng ở bệnh nhân suy thận mức độ từ vừa tới nặng do thanh quản qua thận giảm xuống. Do đó pơhải giảm liều dùng cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50ml/phút

Khi cần dùng liều dưới 100ml, có thể dùng ZEFFIX dung dịch uống (xem bảng dưới đây)

* Dung dịch ZEFFIX uống chứa 5mg/ml lamivudine

tài liệu hiện có về sử dụng ZEFFIX ở bệnh nhân đang lọc máu không liên tục (= 4giờ lọc máu, 2,3 lầm mỗi tuần), cho thấy sau khi giảm liều ban đầu của ZEFFIX để phù hợp với độ thanh thải creatinine, không cần điều chỉnh liều dùng thêm nữa khi đang lọc máu.

Suy gan

Tài liệu thu được ở bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh gan giai đoạn cuối đang chờ ghép gan, cho thấy dược động học của lamivudine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan. Dựa trên những số liệu này, không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan nếu không có suy thận kèm theo.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng ZEFFIX cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn cảm với lamivudine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng

Chú ý đặc biệt: không có chú ý đặc biệt nào phải lưu ý khi điều trị bằng ZEFFIX.

Trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị bệnh viêm gan B mãn tính.

Khi bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính ngừng sử dụng lamivudine, một số người có thể có bằng chứng trên lâm sàng hoặc trên xét nghiệm của viêm gan tái phát, điều này có thể gây hậu quả nặng hơn nếu bệnh nhân đó bị bệnh gan mất bù.

Nếu ngừng ZEFFIX, bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ trên lâm sàng và đánh giá xét nghiệm huyết thanh chức năng gan (nồng độ ATL và bilirubine huyết thanh), trong ít nhất 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát, khi đó bệnh nhân phải được theo dõi đúng theo chỉ định trên lâm sàn. Ðối với người có bằng chứng viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về lợi ích thu được khi bắt đầu điều trị lại bằng ZEFFIX.

Nếu bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng, nồng độ lamivudinen huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó phải giảm liều nếu thanh thải creatinine < 50ml/phút (xem phần Liều và phương pháp dùng)

Ðể điều trị bệnh nhân nhiễm HIV đồng thời, hiện đang điều trị hoặc có kế hoạch điều trị băng EpivirTM (lamivudine) hoặc CombivirTM (lamivudine/zidovidine), nên duy trì liều lamivudine được kê cho chỉ định nhiễm HIV(thường là 150mg, hai lần/ngày)

Không có thông tin về việc lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con trong trường hợp bệnh nhân đang mang thai được điều trị bằng ZEFFIX. Cần tuân theo phương pháp tiêm phòng virus viêm gan B thông thường đã được khuyến cáo cho trẻ nhũ nhi.

Bênh nhân phải được biết rằng điều trị bằng ZEFFIX chưa được chứng minh là giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác và do đó, vẫn phải áp dụng những thận trọng thích hợp.

Tương tác thuốc

Khả năng tương tác chuyển hoá thấp do chuyển hoá và gắn với protein huyết tương hạn chế và hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi.

Lamuvidine thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết chủ động cation hữu cơ. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc kháng dùng đồng thời, đặc biệt khi đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, ví dụ trimethoprim. Những thuốc khác (ví dụ ranitidine, cimetidine) chỉ thải trừ một phần bằng cơ chế này và cho thấy không tương tác với lamivudine.

Những thuốc thải trừ chủ yếu qua đường hoạt hóa anion hữu cơ, hoặcbởi lọc tiểu cầu thận không chắc có những tương tác mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể với lamivudine.

Khi dùng trimethoprim/sulphamethoxazole 160mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của lamivudine lên khoảng 40%. Lamivudine không ảnh hưởng tới dược động học của trimethoprim hoặc sulphamethatoxazol. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không bị suy thận, không cần điều chỉnh liều lamivudine.

Cmax của zidovudine tăng vừa phải (28%) khi uống cùng với lamivudine, tuy nhiên mức độ tiếp xúc toàn thân (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudine không ảnh hưởng tới dược động học của lamivudine (xem Ðặc điểm dược động học)

Lamivudine không tương tác dược động học với alpha-interferon khi uống đồng thời 2 thuốc. Không có tác dụng phụ nào mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể do tương tác gây nên ở bệnh nhân uống ZEFFLIX đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ cyclosporin A). tuy nhiên vẫn chưa tiến hành những nghiên cứu về tương tác thuốc.

Sử dụng khi mang thai và chi con bú

Phụ nữ mang thai:

Chỉ có một số ít tài liệu về tính an toàn của lamivudine đối với phụ nữ mang thai. Những nghiên cứu trên người đã khẳng định rằng lamivudine qua được rau thai. Nồng độ lamivudine trong huyết thanh của trể sơ sinh lúc mới sinh tương tự như huyết tương của mẹ và dây rốn khi đẻ.

Không thấy bằng chứng thuốc gây quái thai trong những nghiên cứu sinh sản ở động vật thai, không thấy thuốc ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của con đực và con cái. Lamivudine gây tăng nhẹ tỷ lệ chết phôi sớm cho thỏ đang mang thai uống, với nồng độ tiếp xúc tương tự như ở người. Tuy nhiên, không có bằng chứng chết phôi ở chuột cống với nồng độ bằng khoảng 60 lần so với nồng độ lâm sàng (dựa trên Cmax)

Chỉ cân nhắc việc sử dụng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích thu được cao hơn nguy cơ. Mặc dù kết quả nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người, nhưng những phát hiện ở thỏ cho thấy nguy cơ có thể mất phôi sớm.

Ðối với bệnh nhân điều trị ZEFFLIX, mà lại mang thai, phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng ZEFFLIX (xem Những thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng)

Phụ nữ cho con bú:

Sau khi uống, lamivudine vào được sữa mẹ với nồng độ tương tự nồng độ trong huyết thanh (trong kghoản 1 - 8 g/ml). Số liệu thu được từ các nghiên cứu trên chuột cống sơ sinh dùng lamivudine với liều cao hơn nhiều so với nồng độ sữa mẹ cho thấy nồng đô lamivudine trong sữa mẹ có vẻ như không gây độc cho trẻ.

Tác dụng tới khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Không có nghiên cứu điều tra về ảnh hưởng của lamivudine tới khả năng lái xe hoặc điều khiển máy móc. Từ đặc điểm dược lý học của thuốc, cũng không dự đoán được tác hại của thuốc lên những hoạt động này.

Tác dụng không mong muốn

Trong nghiến cứu lâm sàng của bênh nhân viêm gan B mãn tính, ZEFFLIX được dung nạp tốt. Tỷ lệ tác dụng phụ là tương tự nhau giữa 2 nhóm placebo và nhóm điều trị ZEFFLIX. Tác dụng phụ hay gặp nhất là mệt mỏi, khó chịu, nhiễm trùng hô hấp, đau đầu, đau và khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn và ỉa chảy.

Tỷ lệ bất thường xét nghiệm ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính tương tự giữa nhóm placebo và nhóm Zeffix, ngoại trừ tăng ALT thường xuất hiện sau điều trị Zeffix. Tuy nhiên, trong thử nghiệm có đối chứng, sau thời gian điều trị bằng Zeffix hoặc placebo, không có sự khác nhau rõ rệt nào về tăng ALT nghiêm trọng trên lâm sàng, đi kèm với tăng bilỉubin và / hoặc dấu hiện thiểu năng gan. Mối quan hệ của các trường hơpọ viêm gan tái phát này với điều trị Zeffix hoặc với bệnh có từ trước là không chắc chắn (xem phần thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng).

Ở bệnh nhân nhiễm HIV, có báo cáo về viêm tuỵ và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc dị cảm), mặc dù không thiết lập được mối liên quan rõ ràng với điều trị lamivudine (EpivirTM). Ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính không thấy có sự khác nhau về tỷ lệ xuất hiện những hiện tượng này giữa bệnh nhân dùng placebo và Zeffix.

Khi dùng phương pháp điều trị kết hợp bằng chất đồng đẳng nucleoside cho bệnh nhân HIV, có báo cáo về trường hợp toan lactic, thường đi kèm với to gan và gan nhiễm mỡ mức độ nặng. Ðôi khi có báo cáo về những tác dụng phụ này ở bệnh nhân viêm gan B kèm theo bệnh gan mất bù, tuy nhiên không chứng minh được tác dụng phụ này liên quan với Zeffix.

Quá liều

Trong các nghiên cứu cấp tính trên động vật, lamivudine với liều rất cao không gây bất cứ độc tính nào cho cơ quan. Có một vài số liệu hạn chế về hậu quả của uống quá liều cấp tính ở người. Không trường hợp nào tử vong, bệnh nhân đều hội phục. Không có dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu nào sau những trường hợp quá liều như vậy.

Khi bị quá liều, phải theo dõi bệnh nhân và áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường nếu cần. Do lamivudine có thể thẩm phân được, nên có thể áp dụng lọc máu mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

Ðặc điểm dược lực học

Lamivudine là một thuốc chống virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị nhiễm.

Lamivudine bị chuyển hoá bởi cả những tế bào nhiễm và không nhiễm thành dẫn xuất triphosphate (TP), đây là dạng hoạt động của hợp chất gốc. Thời gian bán huỷ nội tế bào của triphosphate trong tế bào gan là 17-19 giờ in vitro. Lamivudine -TP đóng vai trò như chất nền cho polymerase của virus HBV. Sự hình tành tiếp theo của DNA của virus bị chặn lại do sự sát nhập lamivudine-TP vào chuỗi và dẫn tới kết thúc chuỗi.

Lamivudine-TP không can thiệp vào chuyển hoá deoxynucleotide ở tế bào bình thường. Nó chỉ là yếu tố ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Và như vậy, Lamivudine-TP có ít tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về khả năng thuốc tác dụng tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần và chức năng DNA, lamivudine không có tác dụng gây độc đáng kể. Thuốc chỉ có khả năng rất thấp làm giảm thành phần DNA, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA ty lạp thể, và không đóng vai trò ức chế polymerase DNA gamma của ty lạp thể.

Kinh nghiệm lâm sàng

In vivi Zeffix có tác dụng chống virus mạnh, nhanh chóng ức chế sao chép của HBV sau khi bắt đầu điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân viêm gan B mãn tính uống Zeffix trong thời gian cho tới hai năm, thấy rằng thuốc ức chế liên tục HBV, làm bình thường hoá nồng độ aminotransferase huyết thanh, giảm đáng kể quá trình viêm hoại tử gan, giảm tiến triển xơ và tăng tỷ lệ đảo ngược huyết thanh HBeAg so với nhóm placebo; tác dụng của thuốc tương tự nhau giữa các bệnh nhân thuộc các dân tộc khác nhau. Hiệu quả của Zeffix đối với bệnh nhân nhiễm HBV có đột biến trước nhân tương tự với nhóm nhiễm HBV thể hoang dại.

Ở những bệnh nhân không đạt được đảo ngược huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị, khi ngừng Zeffix sẽ làm HBV sao chép trở lại với cả hai thông số HBV DNA và aminotransferases trở về giá trị trước điều trị trong vòng 2-6 tháng.

Ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù do viêm gan B mãn tính, cho uống Zeffix trước, trong và sau khi ghép gan nhằm ức chế HBV đang tồn tại hoặc phòng khả năng tái phát. Ðã chứng minh được rằng Zeffix ức chế HBV và làm bình thường hoá aminotransferase huyết thanh ở những bệnh nhân này.

Những nghiên cứu về đơn trị liệu bằng Zeffix so sánh alpha-iterferon dùng đơn độc hoặc kết hợp để điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính, cho thấy không có sự khác nhau đáng kể thể hiện ở đáp ứng mô học hoặc tỷ lệ đảo ngược huyết thanh HBeAg giữa các nhóm điều trị. Zeffix an toàn hơn hẳn so với chế độ điều trị có chứa alpha interferon.

Không có tài liệu lâm sàng về hiệu quả của Zeffix ở bệnh nhan dưới 16 tuổi hoặc bệnh nhân đồng thời bị viêm gan Delta.

Cũng đã xác định được những phân nhóm virus HBV mà tính nhạy cảm với lamivudine in vitro giảm đi. Những biến thể HBV này (HBV đột biến UMDD) cũng được phát hiện ở bệnh nhân viêm gan B mà có sự quay trở lại của HBV DNA huyết thanh ở mức có thể phát hiện được trong thời gian điều trị Zeffix. Ðột biến YMDD của HBV cũng được phát hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân viêm gan mãn tính, không kèm theo bệnh gan mất bù, được điều trị bằng Zeffix 100mg một lần/ngày trong 52 tuần. Bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có tỷ lệ đột biến YMDD HBV cao hơn trong khi điều trị viêm ganB tái phát sau ghép gan.

Mặc dù có sự xuất hiện của biến thể YMDD HBV, bệnh nhân được điều trị trong 1 năm có nồng độ HBV DNA và ALT thấp hơn đáng kể, mô học gan cũng cải thiện đáng kể so với bệnh nhân nhóm placebo. Sau hai năm điều trị Zeffix, bệnh nhân có biến thể YMDD HBV vẫn duy trì được nồng độ HBV DNA và ALT thấp hơn giá trị trước điều trị. Mô hình tác dụng phụ tương tự nhau giữa hai nhóm có và không có thể YMDD HBV.

Sau khi xuất hiện biến thể YMDD HBV, nếu ngừng Zeffix sẽ làm xuất hiện HBV thể hoang dại, thể này nhạy cảm với Zeffix (xem phần Chú ý và Thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Do đó, mặc dù có biến thể YMDD, việc tiếp tục điều trị bằng Zeffix sẽ ức chế phần HBV thể hoang dại còn lại và có thể tiếp tục giúp ích cho những bệnh nhân này. Biến thể YMDD HBV có vẻ như ít sao chép hơn trên in vitro và do đó có thể độc hại ít hơn so với HBV thể hoang dại.

Ðặc điểm dược động học:

Hấp thu:

Lamivudine được hấp thu tốt từ hệ tiêu hoá, sinh khả dụng của lamivudine khi uống ở người lớn thường là từ 80-85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (tmax) để đạt được nồng độ tối da trong huyết thanh (Cmax) là khoảng 1 giờ. Ở liều điều trị, nghĩa là 100mg, một lần/ngày. Cmax là 1.1-1.5 g/ml và nồng độ ổn định là 0.015-0.020 g/ml.

Khi uống lamivudine cùng với thức ăn, kết quả là làm kéo dài tmax và làm giảm Cmax xuống (giảm tới 47%). Tuy nhiên, mức độ (dựa trên AUC) hấp thu lamivudine không bị ảnh hưởng, do đó Zeffix có thể uống cùng thức ăn hoặc không.

Phân bố:

Trong các nghiên cứu về thuốc tiêm tính mạch, thể tích phân bố trung bình là 1.31kg. Lamivudine có dược động học hình đường thẳng trong khoảng liều điều trị và cho thấy sự kết hợp với protein huyết tương thấp đối với albumin.

Số liệu, tuy còn hạn chế, cho thấy lamivudine vào được hệ thần kinh trung ương và tới được dịch não tuỷ. Tỷ suất nồng độ lamivudine dịch não tuỷ / huyết thanh trong bình 2-4 giờ sau khi uống là khoảng 0.12.

Chuyển hoá:

Lamivudine thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hoá với lamivudine thấp do chuyể hoá qua gan thấp (5-10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

Thải trừ:

Thanh thải toàn thân trng bình của lamivudine là khoảng 0.3l/giờ/kg. Thời gian bán thải quan sát được là 5-7 giờ. Phần lớn lamivudine thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực (hệ thống vận chuyển cation hữu cơ). Thanh thải qua thận chiếm khoảng 70% thải trừ của lamivudine.

Những quần thể đặc biệt:

Những nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận cho thấy thải trừ lamivudine bị ảnh hưởng bởi chức năng thận. Cần phải giảm liều nếu thanh thải creatinine < 50ml/phút (xem phần liều dùng và phương pháp dùng).

Một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân suy gan (không nhiễm HIV và HBV) cho thấy lamivudine được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân này, không thấy có thay đổi thông số xét nghiệm hoặc tác dụng phụ của lamivudine. Dược động học của lamivudine không bị ảnh hưởng bởi tính trạng suy gan. Số liệu thu được ở những bệnh nhân được ghep gan, tuy còn hạn chế, những cũng thấy tình trạng suy chức năng gan ảnh hưởng không đáng kể tới dược động học của lamivudine nếu như không có mất chức năng thận kèm theo.

Ở bệnh nhân lớn tuổi, mô hình dược động học của lamivudine cho thấy quá trình lão hoá bình thường đi kèm giảm chức năng thận không có ảnh hưởng đáng kể đến lâm sàng tới mức độ tiếp xúc lamivudine, trừ trường hợp bệnh nhân có thanh thải creatine < 50ml/phút (xem phần liều và cách dùng).

Sau khi uống, dược động học của lamivudine ở phụ nữ mang thai thời kỳ cuối tương tự như ở người không mang thai.

Thận trong đặc biệt khi bảo quản:

Bảo quản dưới 30^oC

Zeffix là nhãn hiệu thương mại của Glaxo Wellcome Group ò companies.

GlaxoWellcome

Sản xuất bởi Glaxo Wellcome Operations

Priory street, Ware, Hertifordside, SG12 0DJ, UK.