Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

CẬP NHẬT QUẢN LÝ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Các khuyến cáo được cung cấp trong bài này đem lại một cách hỗ trợ bằng dữ liệu cho việc chẩn đoán, phân giai đoạn và điều trị những bệnh nhân được chẩn đoán bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Các khuyến cáo này dựa trên những điều sau đây: (a) xem xét và phân tích chính thức y văn thế giới được công bố gần đây về đề tài này (tìm kiếm qua Medline đầu năm 2010); (b) Hướng dẫn đánh giá thực hành y tế và thiết kế hướng dẫn thực hành của Hội các bác sĩ Mỹ; (c) các chính sách hướng dẫn, bao gồm chính sách của AASLD về phát triển, sử dụng các hướng dẫn thực hành và công bố chính sách về các hướng dẫn của Hiệp hội Tiêu hóa Mỹ; (d) kinh nghiệm của các tác giả. Những khuyến cáo này đề nghị các cách tiếp cận được ưa thích về phương diện chẩn đoán, điều trị và chăm sóc dự phòng. Trong nỗ lực để định rõ đặc điểm chất lượng của chứng cứ hỗ trợ các khuyến cáo, Ủy ban hướng dẫn thực hành của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) yêu cầu định rõ loại và báo cáo với mỗi khuyến cáo (Bảng 1). Những khuyến cáo này được chứng thực đầy đủ bởi Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ.

I.Giới thiệu

Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên ở nhiều nước, nhưng ở một ít vùng như Nhật và Singapore, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan dường như ổn định hoặc thậm chí hơi giảm.Sự chăm sóc bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm những bác sĩ từ những ngành khác nhau, kể cả bác sĩ chuyên khoa gan, phẫu thuật viên, các nhóm ghép gan, bác sĩ chuyên khoa ung thư, bác sĩ chuyên khoa X-quang can thiệp và đến một mức độ nào đó là bác sĩ chuyên về xạ trị. Trong hầu hết trường hợp, vai trò của bác sĩ chuyên khoa gan hoặc bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa trong những nhóm đa chuyên khoa này (thường được tổ chức dưới dạng các Ban khối u) không dựa trên chuyên môn riêng biệt trong việc áp dụng một biện pháp can thiệp được cho, mà đúng hơn là đánh giá mức độ suy chức năng gan trước, trong và sau khi điều trị. Chuyên môn riêng biệt này quan trọng vì ung thư biểu mô tế bào gan thường xuất hiện trong bối cảnh bệnh gan có từ trước. Điều này dẫn đến một mức độ phức tạp không hiện diện trong các loại ung thư khác mà ít khi làm tổn thương chức năng cơ quan trọng yếu. Tất cả những điều này cho thấy là bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan cần được quản lý trong bối cảnh đa ngành, với tất cả lựa chọn điều trị hợp pháp hiện có. Trong những trường hợp này, bác sĩ chuyên khoa gan sẽ là một tiêu điểm mà xung quanh đó quá trình này giải quyết. Trong mọi thời điểm, bác sĩ chuyên khoa gan cần đánh giá chức năng gan và sự thích hợp của nhiều điều trị khác nhau. Bác sĩ chuyên khoa gan cũng cần phải chịu trách nhiệm đối với việc quản lý bệnh gan trước, trong và sau khi điều trị ung thư. Bác sĩ chuyên khoa gan phải bảo đảm là chỉ sử dụng các điều trị có giá trị đã được chứng minh, hơn là những điều trị khả thi về mặt kỹ thuật nhưng không cho thấy tăng tỷ lệ sống còn.

II.Giám sát ung thư biểu mô tế bào gan                       

Định nghĩa các thuật ngữ sử dụng trong phần này được nêu ở Bảng 2. Sự giám sát ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm nhiều hơn là chỉ đơn giản áp dụng một thử nghiệm hoặc các thử nghiệm sàng lọc. Cần có sự giám sát trong bối cảnh một chương trình hoặc một quá trình trong đó thử nghiệm sàng lọc và quy trình thu hồi đã được chuẩn hóa và trong đó các quy trình kiểm soát chất lượng được đặt ra. Quy trình giám sát cũng bao gồm việc quyết định mức độ nguy cơ nào của ung thư biểu mô tế bào gan đủ cao để cần giám sát, thử nghiệm sàng lọc nào cần áp dụng và mức độ thường xuyên như thế nào (khoảng thời gian giám sát), và những kết quả bất thường như thế nào cần giải quyết (chẩn đoán và/hoặc thu hồi).
Giám sát ung thư biểu mô tế bào gan đã trở nên được áp dụng rộng rãi mặc dù cho đến gần đây vẫn chưa có bằng chứng về lợi ích. Hiện nay có một thử nghiệm đơn ngẫu nhiên có đối chứng về giám sát so với không giám sát đã cho thấy lợi ích về tỷ lệ sống còn đối với một chiến lược giám sát mỗi 6 tháng với alphafetoprotein (AFP) và siêu âm. Nghiên cứu này đã được tiến hành ở Trung Quốc, tuyển chọn 18.816 bệnh nhân là những người có các chỉ điểm về nhiễm virus viêm gan B hiện mắc hoặc nhiễm trước đây. Việc tuân thủ sự giám sát là dưới mức tối ưu (dưới 60%) nhưng ở những đối tượng nghiên cứu trong nhóm giám sát, tỷ lệ tử vong liên quan với ung thư biểu mô tế bào gan giảm 37%. Do sự tuân thủ kém, các kết quả này có lẽ đại diện cho lợi ích tối thiểu có thể dự kiến từ sự giám sát. Lý tưởng là những kết quả này nên được thẩm định ở các vùng địa lý khác và vì vậy những thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) bổ sung đánh giá lợi ích của việc giám sát vẫn cần được xem xét. Tuy nhiên, ở phương Tây không chắc những thử nghiệm như vậy có thể được tiến hành.
Mục tiêu của việc giám sát ung thư biểu mô tế bào gan là phải làm giảm tỷ lệ tử vong do bệnh này. Số người chết do ung thư biểu mô tế bào gan cần phải ít hơn, hoặc nếu điều này không thể được thì việc giám sát ít nhất cũng đem lại một sự cải thiện về thời gian sống còn. Các tiêu chí khác như tỷ lệ chuyển giai đoạn (phát hiện bệnh giai đoạn sớm) và tỷ lệ tử vong 5 năm không phải là các tiêu chí thay thế thích hợp. Điều này đã được cho thấy rõ ràng bởi phân tích Chương trình giám sát, dịch tể học và kết quả cuối cùng (SEER) của Viện ung thư quốc gia (NCI), đã chứng minh rằng các tiêu chí này không tương quan với giảm tỷ lệ tử vong đặc thù của bệnh.
Có một số nguồn sai lệch được xem xét khi đánh giá báo cáo nghiên cứu giám sát như sai lệch về thời gian thực hiện và sai lệch về độ dài. Chỉ với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mới có thể loại trừ hoàn toàn những sai lệch này. Một số nghiên cứu đã cho thấy là việc giám sát không thực sự phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm hơn (sự chuyển giai đoạn).Tất cả các nghiên cứu không đối chứng dễ bị sai lệch về thời gian thực hiện cũng cho thấy là tỷ lệ sống còn được cải thiện sau khi giám sát. Sự giám sát ung thư biểu mô tế bào gan đã được thực hành rộng rãi và thường có thể được khuyến cáo đối với một số nhóm có nguy cơ. Ung thư biểu mô tế bào gan được phát hiện sau khi khởi phát triệu chứng có một tiên lượng ảm đạm (tỷ lệ sống còn 5 năm 0%-10%). Ngược lại, ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ như những trường hợp có thể phát hiện nhờ giám sát có thể được chữa khỏi với một tần suất có thể đánh giá được. Tỷ lệ sống còn 5 năm không bị bệnh vượt quá 50% đã được báo cáo đối với cả thủ thuật cắt bỏ và ghép gan. Những bệnh nhân còn sống không bị bệnh đối với thời gian này nên được xem là đã được chữa khỏi. Đối với những bệnh nhân này, rất có thể là việc giám sát đã thực sự làm giảm tỷ lệ tử vong. Ngoài ra, vì đa số những tiến bộ chính trong khả năng của chúng ta để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ít có khả năng đến từ việc điều trị bệnh giai đoạn muộn, vì vậy điều quan trọng là phát hiện bệnh giai đoạn sớm.

Bảng 1. Mức độ chứng cứ theo thiết kế nghiên cứu

Bảng 2. Định nghĩa

1.Định nghĩa nhóm nguy cơ

Quyết định đưa bệnh nhân vào chương trình giám sát được xác định bởi mức độ nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Điều này đến lượt liên quan với tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan, và nó là tỷ lệ mà hầu hết mọi người sử dụng để đánh giá nguy cơ. Tuy nhiên, không có dữ liệu thử nghiệm để chỉ ra mức độ nguy cơ nào hoặc tỷ lệ nào về ung thư biểu mô tế bào gan sẽ cần giám sát. Thay vào đó, phân tích quyết định đã được sử dụng để cung cấp một số hướng dẫn như đến một tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan nào mà ở đó sự giám sát trở nên có hiệu quả. Một sự can thiệp được xem là có hiệu quả nếu nó đem lại tăng tuổi thọ khoảng 100 ngày, tức là khoảng 3 tháng. Mặc dù mức này đã được thiết lập cách đây nhiều năm, và có thể hiện nay không còn thích hợp, nhưng sự can thiệp có thể đạt được ở chi phí ít hơn khoảng 50.000 USD/năm của thu nhập trong cuộc sống được xem là có hiệu quả chi phí. Hiện nay có một số mô hình phân tích quyết định/hiệu quả chi phí đối với sự giám sát ung thư biểu mô tế bào gan. Các mô hình khác nhau về bản chất của nhóm nghiên cứu được phân tích trên lý thuyết, và về sự can thiệp được áp dụng. Tuy nhiên, những mô hình này có một số kết quả chung. Tất cả chúng đều tìm thấy sự giám sát có hiệu quả chi phí, mặc dù trong một số trường hợp chỉ cận biên, và hầu hết tìm thấy là hiệu quả của việc giám sát phụ thuộc cao vào tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Ví dụ, Sarasin và cộng sự đã nghiên cứu đoàn hệ trên lý thuyết gồm những bệnh nhân có xơ gan Child-Pugh A và tìm thấy nếu tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan là 1,5%/năm, sự giám sát sẽ dẫn đến tăng tuổi thọ khoảng 3 tháng. Tuy nhiên, nếu tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan là 6%, tăng tỷ lệ sống còn khoảng 9 tháng. Nghiên cứu này không bao gồm ghép gan như một lựa chọn điều trị. Arguedas và cộng sự, sử dụng một phân tích tương tự bao gồm cả ghép gan trong một nhóm bệnh nhân viêm gan C có xơ gan và chức năng gan bình thường đã tìm thấy là sự giám sát với chụp CT đơn độc hoặc chụp CT cộng siêu âm trở nên có hiệu quả chi phí khi tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn 1,4%. Tuy nhiên, nghiên cứu này phải được diễn giải cẩn thận, vì đặc tính hiệu suất của chụp CT xuất phát từ các nghiên cứu chẩn đoán, không phải là các nghiên cứu giám sát (xem Các thử nghiệm giám sát). Lin và cộng sự đã tìm thấy là sự giám sát với AFP và siêu âm có hiệu quả chi phí bất kể tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Vì vậy, đối với những bệnh nhân bị xơ gan do những bệnh nguyên khác nhau, cần có sự giám sát khi nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan là 1,5% hoặc cao hơn.
Một phân tích thêm khác mới đây đã kết luận là sự giám sát với AFP đơn độc là chiến lược có hiệu quả chi phí nhất, mặc dù sự kết hợp của AFP cộng siêu âm là chiến lược có hiệu quả nhất. Các tác giả đã diễn giải y văn để chỉ ra rằng AFP là một thử nghiệm giám sát nhạy hơn đối với ung thư biểu mô tế bào gan so với siêu âm. Sự xem xét của chúng tôi về y văn dẫn đến kết luận ngược lại, trong đó AFP (hoặc các xét nghiệm huyết thanh khác) ít nhạy hơn siêu âm là một thử nghiệm sàng lọc đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Mô hình này giả định rằng sự giám sát sẽ nhận dạng ung thư biểu mô tế bào gan ở 3 giai đoạn: < 2 cm, 2-5 cm, và > 5 cm. Mục tiêu của sự giám sát là nhận dạng ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn sớm nhất có thể khi việc điều trị có thể có khả năng chữa khỏi cao nhất. Sự giám sát ung thư biểu mô tế bào gan có thể nhận dạng một thương tổn nhỏ hơn 3 cm, và tốt nhất là nhỏ hơn 2 cm. Vì vậy, phân tích có hiệu quả chi phí này nhấn mạnh quá mức hiệu quả của việc sử dụng AFP là một thử nghiệm giám sát vì nó bao gồm các tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan lớn hơn ở đó AFP có nhiều khả năng tăng lên. Các dữ liệu khác cho thấy là hiếm khi AFP tăng trong những tổn thương có đường kính nhỏ hơn 2 cm.
Bảng 3 mô tả các nhóm bệnh nhân trong đó các giới hạn này bị vượt quá. Những nhóm bệnh nhân này cũng được thảo luận chi tiết hơn dưới đây. Các phân tích hiệu quả chi phí hạn chế đối với nhóm bệnh nhân xơ gan không thể áp dụng đối với những người mang virus viêm gan B mà không có xơ gan. Phân tích hiệu quả chi phí về sự giám sát đối với người mang virus viêm gan B sử dụng siêu âm và nồng độ AFP đã cho thấy là sự giám sát trở nên có hiệu quả chi phí một khi tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan vượt quá 0,2%/năm (Collier J và Sherman M, quan sát chưa công bố). Các nhóm phụ người mang virus viêm gan B trong đó tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan vượt quá 0,2%/năm được nêu ở Bảng 3. Những nhóm này được bàn luận chi tiết hơn dưới đây.

2.Viêm gan B

Beasley và cộng sự, trong một nghiên cứu theo thời gian có đối chứng đã cho thấy là tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm ở người mang virus viêm gan B là 0,5%.Tỷ lệ mắc hàng năm tăng lên theo tuổi, cho nên ở tuổi 70 tỷ lệ mắc là 1%. Tỷ lệ mắc ở bệnh nhân đã biết xơ gan là 2,5%/năm. Nguy cơ tương đối của ung thư biểu mô tế bào gan khoảng 100, tức là người mang virus viêm gan B có nhiều khả năng phát triển ung thư biểu mô tế bào gan gấp 100 lần hơn những người không bị nhiễm. Sakuma và cộng sự  đã tìm thấy là tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở nam công nhân đường sắt Nhật là 0,4%/năm. Cả hai nhóm này là nam giới và là người châu Á, với nhiễm virus viêm gan B có thể mắc vào lúc sinh hoặc vào đầu thời kỳ thơ ấu. Các nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian không đối chứng ở Bắc Mỹ đã cho thấy là tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở người mang virus viêm gan B (HBV) thay đổi lớn. Villeneuve và cộng sự không tìm thấy khối u trong một nghiên cứu đoàn hệ gồm những người nhiễm HBV và được theo dõi trong 16 năm. McMahon và cộng sự  đã báo cáo một tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan 0,26%/năm trong một nghiên cứu ở những người nhiễm HBV ở Alaska. Sherman và cộng sự  đã mô tả tỷ lệ mắc là 0,46%/năm trong nghiên cứu đoàn hệ của họ. Ở châu Âu, sự hiện diện của ung thư biểu mô tế bào gan ở những người mang virus viêm gan B chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân có xơ gan đã xác định. Những người mang virus mạn tính không phải người châu Á có kháng thể kháng HBe dương tính với sự sao chép virus bất hoạt dài hạn và không có xơ gan dường như có ít nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Chưa rõ có phải sự giám sát đáng giá ở nhóm nghiên cứu này hay không. Điều này không đúng đối với người mang virus viêm gan B châu Á không có xơ gan, là những người có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan bất kể tình trạng sao chép. Tương tự, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan kéo dài ở những người mang HBV dài hạn từ châu Á là những người mất HbsAg, và những bệnh nhân này cần tiếp tục trải qua sự giám sát. Ở những người da trắng mang virus viêm gan B mất kháng nguyên bề mặt, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan dường như giảm đột ngột. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm ở nam giới mang virus viêm gan B từ Đông Nam Á chỉ bắt đầu vượt quá 0,2% ở khoảng tuổi 40 bất kể sự hiện diện của xơ gan hoặc hoạt tính của bệnh. Ngược lại, nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào gan ở người da trắng có liên quan với hoạt tính viêm và sự hiện diện của xơ gan. Vì vậy, nam giới châu Á nên được giám sát từ tuổi 40 trở đi. Ung thư biểu mô tế bào gan sẽ xảy ra ở bệnh nhân trẻ hơn, nhưng hiệu quả của việc cung cấp sự giám sát đến tất cả người trẻ hơn 40 tuổi mang virus có thể thấp. Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan ở phụ nữ thấp hơn ở nam giới, mặc dù mức tỷ lệ cụ thể theo tuổi thường không được báo cáo. Tuy nhiên, dường như thích hợp để bắt đầu việc giám sát vào khoảng tuổi 50 ở phụ nữ châu Á. Tất cả người mang virus viêm gan B có xơ gan, bất kể tuổi nên được sàng lọc về ung thư biểu mô tế bào gan. Trong trường hợp có tiền sử ở mức độ đầu tiên liên quan với ung thư biểu mô tế bào gan, cần bắt đầu việc giám sát ở độ tuổi trẻ hơn,  mặc dù ở độ tuổi nào thì khó xác định. Người châu Phi có viêm gan B dường như mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở độ tuổi trẻ hơn. Ý kiến của chuyên gia đề nghị rằng việc giám sát ở những nhóm này nên bắt đầu ở độ tuổi trẻ hơn. Có phải điều này là đúng hay không trên người da đen sinh ra ở bất cứ nơi nào vẫn còn chưa rõ. Ở người da trắng mang virus viêm gan B không có xơ gan và viêm gan không hoạt động, như đã được xác định bởi nồng độ ALT bình thường và HBV DNA thấp dài hạn, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan có lẽ quá thấp không đáng để giám sát. Tuy nhiên, có các yếu tố nguy cơ bổ sung cần phải tính đến bao gồm tuổi cao hơn, tính dai dẳng của sự sao chép virus, đồng nhiễm virus viêm gan C hoặc virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), hoặc sự hiện diện của bệnh gan khác. Tuy nhiên, ngay cả khi không có xơ gan, những bệnh nhân da trắng người lớn mắc bệnh viêm gan B hoạt động có thể có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan và cần được sàng lọc.

Bảng 3. Các nhóm gồm những người được khuyến cáo giám sát ung thư biểu mô tế bào gan hoặc những người tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan, mà ở những người này hiệu quả giám sát chưa được chứng minh

Genotype của viêm gan B cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư, có lẽ là hậu quả của sự khác nhau về thời gian và độ nặng của viêm gan theo thời gian. Các genotype A và D (genotype châu Âu và Trung đông) đã từng được so sánh như genotype B và C (genotype châu Á).Genotype A thường có kết quả thuận lợi hơn genotype D, và genotype C có  nguy cơ ung thư cao hơn genotype B.
Đã có 2 nghiên cứu được công bố với cố gắng điều chỉnh phù hợp sự lựa chọn bệnh nhân viêm gan B mạn tính cho việc giám sát. Để nhắm chính xác nhất những bệnh nhân có nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất cho việc giám sát, một vài “điểm số nguy cơ” đã được phát triển ở cả viêm gan B và viêm gan C. Yuen và cộng sự  nhận được một điểm số do  phân tích đa biến số sử dụng một nghiên cứu đoàn hệ ở hơn 800 người bị viêm gan B mạn tính được theo dõi trong thời gian trung bình 67 tháng. Các yếu tố dự đoán đối với ung thư biểu mô tế bào gan được nhận dạng bao gồm nam  giới, độ tuổi tăng, nồng độ HBV DNA cao hơn (log copies/ml), đột biến core promoter và sự hiện diện của xơ gan. Những yếu tố này được kết hợp để phát triển một điểm số 5 năm hoặc 10 năm về nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Các tác giả đề nghị là điểm số này có thể được sử dụng để nhận dạng những bệnh nhân có thể có lợi từ sự giám sát. Một nghiên cứu tương tự đã được công bố, sử dụng các dữ liệu từ nghiên cứu REVEAL. Những nghiên cứu này cuối cùng sẽ hữu ích để nhận dạng những bệnh nhân không cần giám sát, hơn là những người cần giám sát. Vì vậy giá trị dự đoán âm tính của những điểm số này là quyết định, và chưa được báo cáo. Cả hai điểm số nguy cơ này cần sự thẩm định, và vì vậy không sẵn sàng để sử dụng trong thực tiễn.

3.Viêm gan C

Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính là cao nhất trong số những bệnh nhân có xơ gan đã xác định,  trong đó tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan giữa 2%-8% mỗi năm. Cần lưu ý là những dữ liệu này đến từ các nghiên cứu dựa trên lâm sàng. Có một nghiên cứu đơn theo thời gian dựa trên nhóm nghiên cứu về nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân bị viêm gan C. Trong nghiên cứu này gồm 12.008 nam, sự hiện diện của kháng thể kháng HCV dương tính đưa đến tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan gấp 20 lần so với những người âm tính với kháng thể kháng HCV. Sự có hoặc không có xơ gan chưa được đánh giá. Những người nhiễm virus viêm gan C không xơ gan có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn nhiều. Dựa trên hiểu biết hiện nay, tất cả bệnh nhân bị viêm gan C và xơ gan cần được giám sát. Trong nghiên cứu HALT C, nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan ở người không xơ gan lúc 5 năm là 4,8%. Đối với những người chịu sự giám sát thường xuyên, chưa xác định có phải có hiệu quả chi phí hay không, nhưng trên cơ sở các phân tích hiệu quả chi phí trước, những người này giảm dưới tỷ lệ 1,5%/năm về giá trị cắt (cut-off value).
Đã có một số cố gắng để phát triển các chỉ điểm không xâm lấn nhằm dự đoán giai đoạn xơ hóa và nếu được thẩm định thích hợp, những chỉ điểm này có thể được sử dụng để xác định khi nào nên bắt đầu giám sát. Tương tự, một số chỉ điểm khác có thể dự đoán nguy cơ đáng kể về phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Một chỉ điểm như thế có thể là số lượng tiểu cầu trong máu. Người ta đã đề nghị là tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan từ viêm gan C chỉ tăng về căn bản một khi số lượng tiểu cầu dưới 100x109/L bất kể chức năng gan. Phát hiện này cần được thẩm định ở các nhóm nghiên cứu bổ sung. Các nhà nghiên cứu khác đã cố gắng để phát triển các chỉ số dự đoán dựa trên các bảng xét nghiệm huyết thanh học được thực hiện thông thường như alpha 2-macroglobulin, apolipoprotein A1, haptoglobin, bilirubin, gamma-glutamyltranspeptidase và tỷ số AST/ALT. Tuy nhiên, những chỉ số này chưa được thẩm định trước khi đưa vào sử dụng thông thường và không thể được khuyến cáo ở thời điểm hiện tại.

Cũng đã từng có sự cố gắng để phát triển điểm số nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính. Nghiên cứu đoàn hệ này xuất phát từ nghiên cứu HALT-C trong đó tuổi cao hơn, chủng tộc Mỹ gốc Phi, số lượng tiểu cầu thấp hơn, phosphatase kiềm cao hơn, và giãn tĩnh mạch thực quản được nhận dạng là những yếu tố nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Điểm số này cũng cần sự thẩm định trước khi khuyến cáo sử dụng trong thực tế.
Những bệnh nhân bị xơ gan do viêm gan B hoặc viêm gan C đã sạch virus tự nhiên (viêm gan B) hoặc có điều trị (viêm gan B hoặc  C) có thể có giảm nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Sự giảm nguy cơ này đã được định lượng đối với những bệnh nhân bị viêm gan C. Các kết quả được biểu hiện dưới dạng giảm nguy cơ mỗi bệnh nhân năm. Tuy nhiên, có khả năng là sự giảm nguy cơ không phải lập tức, và có lẽ tăng theo thời gian. Vì vậy có thể trở nên không có hiệu quả chi phí khi cung cấp sự giám sát đối với những bệnh nhân này ở một thời điểm nào đó. Tuy nhiên, vì không thể xác định thời điểm với bất kỳ sự chắc chắn nào, những bệnh nhân này nên tiếp tục được giám sát về ung thư biểu mô tế bào gan.
Cuối cùng, đo độ đàn hồi tạm thời dựa vào siêu âm đã được sử dụng để đánh giá nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù hứa hẹn, công nghệ tiên tiến nhất hiện có này không đủ tiến bộ để cho phép đánh giá nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan thường xuyên.

4.Đồng nhiễm HIV

Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và viêm gan B hoặc viêm gan C có thể có bệnh gan tiến triển nhanh hơn, và khi tiến đến xơ gan họ cũng có tăng nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào gan. Nghiên cứu MOR-TAVIC cho thấy là ung thư biểu mô tế bào gan chịu trách nhiệm đối với 25% trong tất cả những trường hợp tử vong do bệnh gan sau kỷ nguyên trị liệu kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART).  Ung thư biểu mô tế bào gan phát triển ở bệnh nhân đồng nhiễm virus đã được cho là mạnh hơn ở những bệnh nhân chỉ nhiễm một loại virus. Nếu là sự thật, điều này sẽ làm cho việc giám sát không chắc có hiệu quả. Sự giám sát có hiệu quả nhất đối với những ung thư phát triển chậm (sai lệch về độ dài). Tuy nhiên, cho đến khi có các dữ liệu cho thấy là sự giám sát không hiệu quả, những bệnh nhân này nên tiếp tục được giám sát. Vì vậy, tiêu chuẩn đưa những bệnh nhân đồng nhiễm virus vào chương trình sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan tương tự như đối với bệnh nhân chỉ nhiễm một loại virus, tức là tiêu chuẩn dựa trên giai đoạn và độ của bệnh gan như đã mô tả trên.

5.Xơ gan do các nguyên nhân khác ngoài viêm gan do virus

Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan gây ra do các bệnh khác ngoài viêm gan do virus, với một số ngoại lệ, chưa được biết chính xác. Hầu hết các nghiên cứu về tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan do rượu có từ trước khi nhận dạng virus viêm gan C. Viêm gan C được cho là tương đối thường gặp ở người nghiện rượu, hầu hết mức tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan được báo cáo trong các nghiên cứu sớm có thể được đánh giá quá cao. Tuy nhiên, xơ gan do rượu rõ ràng là một yếu tố nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Trong một nghiên cứu, bệnh gan do rượu chiếm 32% trong tất cả trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan. Trong một nghiên cứu đoàn hệ trên người Áo bị ung thư biểu mô tế bào gan, bệnh gan do rượu là yếu tố nguy cơ trong 35% đối tượng nghiên cứu. Ở Mỹ, tỷ lệ nằm viện phỏng chừng đối với ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với xơ gan do rượu là 8-9/100.000/năm so với khoảng 7/100.000/năm đối với viêm gan C. Nghiên cứu này không xác định tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trong bệnh gan do rượu, nhưng nó xác nhận rằng xơ gan do rượu là một yếu tố nguy cơ đáng kể đối với ung thư biểu mô tế bào gan và có lẽ đủ là lý do xác đáng cho việc giám sát ung thư biểu mô tế bào gan. Với sự nhận dạng viêm gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân của xơ gan đưa đến sự nghi ngờ rằng đây cũng là một yếu tố nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Cho đến nay chưa có nghiên cứu theo dõi một nhóm đủ lớn những bệnh nhân này trong thời gian đủ lâu để mô tả mức tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Trong một nghiên cứu đoàn hệ gồm những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan, đái tháo đường được tìm thấy ở 20% bệnh nhân như là một yếu tố nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Những bệnh nhân này có xơ gan hay không chưa được ghi nhận. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đã từng được mô tả trong các nghiên cứu đoàn hệ ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan. Vì tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan do NAFLD chưa rõ, không thể đánh giá có phải sự giám sát có thể có hay không có hiệu quả chi phí. Không có khuyến cáo nào có thể đưa ra về việc có phải nhóm này nên được sàng lọc về ung thư biểu mô tế bào gan hay không. Điều này không loại trừ khả năng là việc giám sát có lợi ở nhóm này, và các dữ liệu trong tương lai có thể làm thay đổi khuyến cáo này. Những bệnh nhân bị bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền (GH) với xơ gan đã xác định có nguy cơ tăng ung thư biểu mô tế bào gan. Nguy cơ tương đối của ung thư biểu mô tế bào gan khoảng 20. Tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hóa đối với ung thư biểu mô tế bào gan trong nhiễm sắc tố sắt mô di truyền (GH) có xơ gan là 92,9% (khoảng tin cậy [CI] 95% 25-237).Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan do bệnh nhiễm sắc tố mô di truyền đủ cao (khoảng 3%-4%/năm) để bao gồm những bệnh nhân này vào chương trình giám sát. Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan trong xơ gan mật giai đoạn 4 gần tương tự như trong xơ gan do viêm gan C. Đối với xơ gan do thiếu hụt alpha 1-antitrypsin (AAT), không có đủ dữ liệu từ các nghiên cứu đoàn hệ để đánh giá chính xác tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan.
Các dữ liệu mới đây đã cho thấy là nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan trong viêm gan tự miễn có xơ gan đủ cao để bảo đảm cho việc giám sát. Xơ gan hiện diện trong tất cả bệnh nhân trước khi phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, và ở những bệnh nhân này tỷ lệ mắc khoảng 1,1%/năm. Điều này không hoàn toàn tạo ra giá trị cắt 1,5% ở đó sự giám sát ung thư biểu mô tế bào gan trở nên có hiệu quả chi phí. Vì vậy, không có khuyến cáo nào có thể đưa ra về việc giám sát ở nhóm này.

6.Viêm gan virus mạn tính được điều trị

-Viêm gan B. Chưa có bằng chứng thuyết phục là việc điều trị viêm gan B mạn tính bằng interferon làm giảm tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan. Các nghiên cứu ở châu Âu cho thấy là tỷ lệ sống còn được cải thiện và giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Một nghiên cứu từ Đài Loan cũng cho thấy là trị liệu interferon thành công, tức là sự phát triển kháng thể kháng HBe có liên quan với giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này tỷ lệ biến cố thấp, và cỡ mẫu tương đối nhỏ. Ngược lại, một nghiên cứu có đối chứng, không ngẫu nhiên nhưng bắt cặp từ Hong Kong bao gồm một đoàn hệ lớn hơn được theo dõi trong thời gian dài đã tìm thấy là tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan không giảm trong nhóm được điều trị. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) cho thấy là điều trị người mang virus viêm gan B mạn tính có xơ gan bằng lamivudine làm giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, khi những người phát triển ung thư biểu mô tế bào gan trong năm đầu và hẳn phải có ung thư biểu mô tế bào gan trước khi bắt đầu điều trị bằng lamivudine đã được loại trừ, sự trội hơn về mặt thống kê của lamivudine so với giả dược mất đi. Vì vậy, có phải sự giảm nguy cơ là thật và đủ sau khi điều trị HBV thành công mà sự giám sát trở nên không cần thiết hay không vẫn còn chưa rõ. Nếu một bệnh nhân là một đối tượng để giám sát trước khi tiến hành điều trị, dường như cẩn thận để tiếp tục giám sát ngay cả sau khi có sự chuyển đổi huyết thanh do điều trị hoặc giảm hoạt tính kháng viêm do điều trị. Những bệnh nhân bị xơ gan do viêm gan B sạch virus tự nhiên hoặc do điều trị có thể có giảm nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, nhưng điều này không được định lượng. Vì vậy những bệnh nhân này nên tiếp tục được giám sát.

-Viêm gan C. Có một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc điều trị viêm gan C mạn tính về tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng ở Nhật cho thấy là tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan giảm ở cả người đáp ứng và người không đáp ứng với interferon.104 Những kết quả này không được xác định ở thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thứ hai từ Pháp. Kết quả của những nghiên cứu này và những nghiên cứu khác được tóm tắt trong một phân tích tổng hợp, kết luận rằng lợi ích chủ yếu gặp ở những người được điều trị thành công, tức là có đáp ứng virus kéo dài, và ngay cả sau đó hiệu quả là nhỏ. Một số nghiên cứu so sánh tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân được điều trị với tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở nhóm chứng về mô học. Những nghiên cứu này đã cho thấy là có một tỷ lệ giảm ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân được điều trị. Tuy nhiên, không có dữ liệu chứng minh rằng việc điều trị hoặc tiệt trừ viêm gan C loại bỏ hoàn toàn nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Vì vậy, dường như là những bệnh nhân bị viêm gan C và xơ gan đã đạt được sạch virus khi điều trị, ít nhất là hiện tại, nên tiếp tục được giám sát. Lưu ý rằng những bệnh nhân bị viêm gan B hoặc C mạn tính không hoạt động tự nhiên hoặc do điều trị có thể cho thấy sự thoái lui của xơ hóa đủ để gợi ý sự đảo ngược quá trình xơ gan. Nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân này có lẽ không giảm tương ứng với sự cải thiện xơ hóa. Có nhiều lý thuyết về bệnh sinh của ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân này, nhưng một yếu tố thường gặp dường như là những vòng hoại tử lặp lại và sự thoái hóa là cần thiết. Các bước cần để bắt đầu con đường sinh ung thư có lẽ xảy ra nhiều năm trước khi bệnh trở nên không hoạt động, và vì vậy mối đe dọa của ung thư biểu mô tế bào gan vẫn còn ngay cả nếu sự xơ hóa giảm. Xơ gan thoái lui không phải là lý do để ngưng giám sát. Những bệnh nhân sạch virus trước khi phát triển xơ gan có rất ít khả năng phát triển ung thư biểu mô tế bào gan và không có lý do xác đáng để giám sát.      

7.Các yếu tố dự đoán khác đối với ung thư biểu mô tế bào gan

Ở nhóm có nguy cơ, có các yếu tố bổ sung liên quan với tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Những yếu tố này bao gồm tăng nồng độ AFP, sự hiện diện của những khối u tái sinh to, loạn sản tế bào nhỏ và lớn khi sinh thiết, tái sinh không đều (đường bờ không đều của các khối u tái sinh), và chỉ số dán nhãn tăng đối với kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh hoặc nhuộm màu bạc vùng tổ chức hạch nhân. Mặc dù những bệnh nhân này có nhiều nguy cơ tức thì về phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, có thể họ đã ở trong chương trình giám sát do các yếu tố được nhận biết khác như xơ gan hoặc viêm gan B mạn tính. Tuy nhiên, sự tăng nguy cơ này không cần sự thay đổi đề cương giám sát.

Các khuyến cáo như đối với những người đang được giám sát thì rộng rãi, và phần lớn dựa trên các nghiên cứu mô hình chứng minh điểm cắt đặc hiệu về tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan ở đó sự giám sát trở nên có hiệu quả chi phí. Tuy nhiên, trong những nhóm này có những người mà nguy cơ ung thư thấp, và đối với những người này sự giám sát có thể không cần thiết. Ví dụ, chỉ khoảng 15-25% nam giới châu Á trên 40 tuổi bị viêm gan B cuối cùng sẽ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Nghiên cứu REVEAL và các nghiên cứu khác  đã cho thấy rõ là ở những bệnh nhân bị viêm gan B, nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên với tải lượng virus ngay cả khi điều này đã được đánh giá trong nhiều năm trước khi phát triển ung thư biểu mô tế bào gan. Trong việc đánh giá nguy cơ đối với những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B mạn tính, điều quan trọng là đưa những nghiên cứu này vào tính toán. Tuy nhiên, điều quan trọng là nhận biết các hạn chế của nghiên cứu. Những phát hiện này áp dụng đối với bệnh nhân bị nhiễm virus genotype B và C, và có thể không áp dụng được đối với bệnh nhân bị nhiễm các genotype khác. Những bệnh nhân được tuyển chọn vào nghiên cứu ít nhất là 30-35 tuổi, vì vậy các phát hiện này không áp dụng đối với bệnh nhân trẻ hơn. Cuối cùng, ít nhất trong nghiên cứu REVEAL, ngay cả những người trong tầng tải lượng virus thấp có tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan là 0,73%/năm vượt quá điểm cắt 0,2%/năm được sử dụng để quyết định có phải việc giám sát nên hay không nên được thực hiện ở những bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính (xem bảng 3).

8.Giám sát bệnh nhân chờ ghép gan

Có một vài lý do để sàng lọc bệnh nhân đang ở trong danh sách chờ ghép gan. Bệnh nhân  nên được sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan để nhận dạng những khối u có thể cần điều trị, và để nhận dạng những bệnh nhân phát triển ung thư vượt quá các hướng dẫn đối với ghép gan. Ngoài ra, ở Mỹ, dưới những tiêu chuẩn UNOS hiện hành, sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan đưa đến quyền ưu tiên ghép gan. Vì vậy, dường như có lợi cho bệnh nhân để có một ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ được chẩn đoán trong khi đang ở trong danh sách chờ ghép gan. Một phân tích hiệu quả chi phí đã cho thấy là tăng tuổi thọ trong toàn bộ bệnh nhân ở nghiên cứu đoàn hệ đang chờ ghép gan là không đáng kể, vì mặc dù có thể có tăng tuổi thọ ở những người phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, điều này bị phản đối do sự giảm tuổi thọ ở những bệnh nhân khác trong danh sách chờ là những người mà việc ghép gan bị chậm trễ, cho nên những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan có thể có sự ưu tiên. Ngược lại, việc nhận dạng ung thư biểu mô tế bào gan vượt quá các hướng dẫn và dẫn đến loại những bệnh nhân này ra khỏi danh sách thì có lợi cho những bệnh nhân khác trong danh sách chờ. Một phân tích khác cho thấy là có lợi ích để điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan trong danh sách chờ ghép gan với phẫu thuật cắt bỏ hoặc cắt bỏ tại chỗ. Lợi ích tùy thuộc một phần vào độ dài của danh sách chờ. Sự chờ đợi càng lâu, lợi ích của việc can thiệp càng lớn.         

9.Các thử nghiệm giám sát

Bất kỳ thử nghiệm nào được sử dụng để xác định có hoặc không có bệnh phải được thẩm định, sử dụng một loạt phân tích để xác định thử nghiệm thực hiện tốt như thế nào trong việc chẩn đoán bệnh (vì không có thử nghiệm nào chính xác 100%). Các biện pháp đơn giản nhất là độ nhạy (tỷ lệ dương tính thật) và tính đặc hiệu (tỷ lệ âm tính thật), có liên quan nghịch đảo. Đối với bất kỳ thử nghiệm đơn nào và bệnh tiềm ẩn, khi độ nhạy tăng, tính đặc hiệu giảm. Hơn nữa, độ chính xác về chẩn đoán của bất kỳ thử nghiệm nào đều có liên quan với tần suất của bệnh tiềm ẩn trong nhóm được nghiên cứu. Điều này được đánh giá bởi các giá trị dương tính và âm tính, tức là tỷ lệ mà ở mức đó kết quả dương tính hoặc âm tính là đúng. Ước tính hiệu quả của một thử nghiệm cũng có thể đạt được không có sự ảnh hưởng của tỷ lệ mắc bệnh bằng cách sử dụng Chỉ số Youden. Đây là một biện pháp kết hợp độ nhạy và tính đặc hiệu (độ nhạy/tính đặc hiệu-1). Cuối cùng, vì các đặc tính thực hiện của một thử nghiệm thay đổi trong phạn vi các kết quả thử nghiệm, điểm cắt tối ưu cho việc chẩn đoán có thể đạt được từ đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận (ROC), biểu đồ độ nhạy so với độ đặc hiệu-1 trên toàn bộ phạm vi kết quả thử nghiệm. Một xem xét bổ sung quan trọng là lịch sử tự nhiên của ung thư gan dưới lâm sàng không tương tự như đối với ung thư lâm sàng. Đặc biệt tỷ lệ phát triển ung thư dưới lâm sàng có thể rất khác so với tỷ lệ phát triển khối u trong các ung thư quan sát thấy trên lâm sàng. Thứ hai, ung thư dưới lâm sàng có thể không tiến triển đến ung thư có thể phát hiện trên lâm sàng trong tất cả trường hợp. Vì vậy không thể cho rằng tất cả tổn thương dưới lâm sàng được tìm thấy khi giám sát cuối cùng sẽ phát triển thành ung thư. Tương tự, đặc tính thực hiện của một thử nghiệm được dùng để chẩn đoán bệnh dưới lâm sàng (tức là dưới dạng một thử nghiệm sàng lọc) không giống như khi thử nghiệm được dùng để chẩn đoán. Vì vậy người ta không thể lấy đặc tính thực hiện của một thử nghiệm sử dụng trong chẩn đoán (ví dụ chụp CT) và ngoại suy độ nhạy và tính đặc hiệu đối với tình trạng giám sát.    

Thử nghiệm sàng lọc được chia thành 2 loại: huyết thanh học và X-quang. Trong các xét nghiệm huyết thanh học, đặc tính thực hiện của AFP đã được nghiên cứu.38, 131-133 Phân tích đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận về AFP được sử dụng dưới dạng một thử nghiệm chẩn đoán cho thấy là một giá trị khoảng 20 ng/ml đem đến cân bằng tối ưu giữa độ nhạy và tính đặc hiệu.Tuy nhiên, ở mức này độ nhạy chỉ 60%, tức là sự giám sát AFP bỏ sót 40% trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan nếu một giá trị 20 ng/mL được dùng như một sự khởi xướng cho việc nghiên cứu thêm. Điều này không đủ nhạy để sử dụng thông thường. Nếu sử dụng một điểm cắt cao hơn, một tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ hơn tiến triển sẽ được phát hiện. Nếu nâng điểm cắt AFP đến ví dụ 200 ng/mL, độ nhạy hạ xuống đến 22%. Ngược lại, giảm điểm cắt nghĩa là nhiều trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan sẽ được nhận dạng, nhưng với chi phí tăng dần ở tỷ lệ dương tính giả. Phân tích này đã được tiến hành trong một nghiên cứu bệnh chứng trong đó tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan được giả định là 50%. Ở tỷ lệ này giá trị dự đoán dương tính của AFP 20 ng/mL là 84,6%. Tuy nhiên, nếu tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan giống như tỷ lệ gặp ở hầu hết trường hợp lâm sàng về gan, tức là khoảng 5%, giá trị dự đoán dương tính (PVP) của AFP 20 ng/mL chỉ là 41,5%, và ngay cả ở điểm cắt 400 ng/mL, PPV chỉ 60%. Trong các nghiên cứu đoàn hệ có sự giám sát, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan thậm chí có thể thấp hơn 5%, tùy thuộc vào các tiêu chuẩn đưa vào giám sát. Ví dụ, ở người mang virus viêm gan B không xơ gan bị nhiễm virus thời thơ ấu, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan thường dưới 1%. Việc thiếu hiệu quả của AFP là một thử nghiệm giám sát đã được xác nhận mới đây như là một phần của nghiên cứu HALT-C. Đây là một nghiên cứu theo thời gian đánh giá hiệu quả của việc duy trì interferon và ribavirin để điều trị bệnh nhân bị viêm gan C không đáp ứng với liệu trình điều trị chuẩn ban đầu. Tất cả những bệnh nhân này đều bị xơ gan, và qua thời gian nghiên cứu đã phát triển ung thư biểu mô tế bào gan ở 39 người. AFP và descarboxyprothrombin (DCP) đã được đo ở các khoảng thời gian để cho các số đo có sẵn vào thời điểm chẩn đoán và 12 tháng trước khi chẩn đoán. Các kết quả cho thấy rõ là cả hai chỉ điểm huyết thanh đều không đầy đủ cho mục đích giám sát, ngay cả khi được kết hợp. Một nghiên cứu khác mới đây đã cho thấy AFP là một thử nghiệm giám sát tốt với các khiếm khuyết về phương pháp luận. Trong số những nghiên cứu khác, nó không thực sự là một nghiên cứu giám sát nhưng là một nghiên cứu trong đó sự hiện diện của ung thư biểu mô tế bào gan đã được biết (tức là nghiên cứu chẩn đoán). Mặc dù điều này, đặc tính thực hiện của AFP vẫn không đầy đủ, với độ nhạy 66% và tính đặc hiệu 82%. Vì vậy, AFP vẫn được xem là một thử nghiệm sàng lọc không đầy đủ đối với ung thư biểu mô tế bào gan.
Một xét nghiệm huyết thanh học khác được sử dụng là DCP, còn được biết là Prothrombin được cảm ứng bởi Vitamin K Absence II (PIVKAII). Hầu hết báo cáo về việc sử dụng DCP đánh giá việc dùng thử nghiệm này theo phương thức chẩn đoán hơn là để giám sát. Đã có các báo cáo về việc sử dụng nó theo phương thức giám sát. Tuy nhiên, như đã bàn luận trên, DCP không đủ chính xác để sử dụng thường xuyên chỉ điểm này. Cũng có báo cáo DCP là một chỉ điểm đối với sự xâm nhập tĩnh mạch cửa bởi khối u. Điều này cũng cho thấy là DCP không phải là một thử nghiệm sàng lọc tốt. Một thử nghiệm sàng lọc cần có khả năng nhận dạng bệnh ở giai đoạn sớm, không phải bệnh ở giai đoạn muộn. Nghiên cứu HALT-C xác nhận rằng DCP không phải là một công cụ giám sát tốt. Các thử nghiệm khác đã được báo cáo dưới dạng các thử nghiệm sàng lọc bao gồm tỷ số AFP glycosyl hóa (phần L3) với AFP toàn phần, alpha fucosidase,glypican và HSP-70 Không có chất nào trong số này được nghiên cứu đầy đủ và không thể được khuyến cáo như một thử nghiệm sàng lọc.  Dữ liệu hóa hệ protein có thể giúp phát triển các chỉ điểm chính xác hơn.

Xét nghiệm X-quang được sử dụng rộng rãi nhất cho việc giám sát là chụp siêu âm. Một ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ trên siêu âm có thể thể hiện các hình dạng khác nhau. Các tổn thương nhỏ nhất có thể sinh siêu âm, do sự hiện diện của mỡ trong tế bào. Các tổn thương khác có thể giảm âm, hoặc cho thấy một dạng “tổn thương đích”. Không có dạng nào trong số này là đặc hiệu. Đã có báo cáo siêu âm có độ nhạy giữa 65% và 80% và tính đặc hiệu cao hơn 90% khi được sử dụng như một thử nghiệm sàng lọc. Tuy nhiên, đặc tính thực hiện chưa được xác định rõ trong gan xơ dạng nốt đang được giám sát.  Những đặc tính thực hiện này, mặc dù không lý tưởng, trội hơn bất kỳ loại nào trong các xét nghiệm huyết thanh học.
Siêu âm khó nhất ở những người béo phì có bệnh gan nhiễm mỡ và xơ gan. Tuy nhiên, không có chiến lược giám sát thay thế được thử nghiệm đầy đủ. Một số báo cáo đề nghị sử dụng chụp CT như một thử nghiệm sàng lọc đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Đặc tính thực hiện của chụp CT đã được phát triển trong các nghiên cứu chẩn đoán/phân giai đoạn, trong đó một số thử nghiệm khác nêu lên sự nghi ngờ ung thư biểu mô tế bào gan. Vì vậy, những kết quả này đến từ các nhóm có sai lệch. Đặc tính thực hiện của chụp CT trong việc giám sát ung thư biểu mô tế bào gan chưa được rõ. Ngoài ra, để chụp CT có độ nhạy tối đa, điều này sẽ cần chụp 4 pha, với mức phóng xạ cao kèm theo và nguy cơ tiềm ẩn gây ung thư dài hạn. Không có khuyến cáo nào có thể đưa ra về chụp CT cho những người mà sự nhìn rõ trên siêu âm không đầy đủ. Có thể là một số bệnh nhân, đặc biệt là người béo phì, không phải là những đối tượng tốt cho việc giám sát ung thư biểu mô tế bào gan mặc dù họ có nguy cơ. Lý tưởng là các bác sĩ chụp siêu âm thực hiện giám sát ung thư biểu mô tế bào gan nên nhận được nhiều huấn luyện đặc biệt như được thực hiện đối với giám sát chụp nhũ ảnh ở một số khu vực pháp lý.

Các chiến lược như xen kẽ những phương thức giám sát khác nhau vào các khoảng thời gian không có cơ sở. Nguyên tắc hướng dẫn là nên chọn thử nghiệm sàng lọc hiện có tốt nhất, và nên áp dụng đều đặn. Sử dụng kết hợp AFP và chụp siêu âm làm tăng tỷ lệ phát hiện, nhưng còn làm tăng chi phí và tỷ lệ dương tính giả. Việc giám sát chỉ dùng AFP có tỷ lệ dương tính giả 5%, siêu âm đơn thuần có tỷ lệ dương tính giả 2,9%, nhưng tỷ lệ dương tính giả kết hợp là 7,5%.162 Chi phí siêu âm đơn thuần là 2000 USD mỗi khối u được tìm thấy, trong khi chi phí kết hợp khoảng 3000 USD mỗi khối u được tìm thấy.

10.Khoảng thời gian giám sát

Khoảng thời gian giám sát lý tưởng chưa được biết. Một khoảng thời gian 6-12 tháng đã được đề nghị, dựa trên thời gian nhân đôi khối u. Một thử nghiệm tích cực ngẫu nhiên có đối chứng được mô tả sớm đã sử dụng một khoảng thời gian 6 tháng.Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu đã báo cáo rằng tỷ lệ sống còn không khác nhau ở những bệnh nhân được sàng lọc ở khoảng thời gian 6 tháng hoặc 12 tháng. Một nghiên cứu khác ở người bệnh ưa chảy máu bị nhiễm HCV đã cho thấy là khả năng tìm thấy ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn khối u đơn độc (trái ngược với ung thư biểu mô tế bào gan nhiều khối u) là tương tự với khoảng thời gian giám sát 6 tháng và 12 tháng. Những nghiên cứu này và những nghiên cứu khác xem xét khoảng thời gian giám sát đã sử dụng các chỉ điểm kết quả thay thế, như số lượng tổn thương, kích thước tổn thương, hoặc khả năng đem lại điều trị chữa khỏi tiềm năng. Hầu hết những nghiên cứu này là ở những bệnh nhân bị viêm gan C. Chỉ có một nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian (không ngẫu nhiên) đánh giá tỷ lệ sống còn (ở những bệnh nhân bị viêm gan B) và đã cho thấy là tỷ lệ sống còn được cải thiện với khoảng thời gian giám sát 6 tháng so với 12 tháng. Vì vậy, thay vì đưa ra các khuyến cáo riêng cho bệnh nhân bị viêm gan B hoặc viêm gan C, chúng tôi đưa ra một khuyến cáo duy nhất là việc giám sát được thực hiện ở những khoảng thời gian 6 tháng.
Quyết định cung cấp sự giám sát hay không phụ thuộc vào tầm quan trọng của nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan, nhưng khoảng thời gian giám sát được quyết định bởi tốc độ tăng trưởng khối u, không phải bởi mức độ nguy cơ. Đây là một khái niệm quan trọng vì nó có nghĩa là khoảng thời gian giám sát cần không được rút ngắn đối với những bệnh nhân được cho là có nguy cơ cao. Tuy nhiên, điều quan trọng là tạo ra sự phân biệt giữa những bệnh nhân đang được giám sát tức là những người mà mặc dù nguy cơ cao được nhận biết, không có bất kỳ lý do ưu tiên nào để nghi ngờ ung thư biểu mô tế bào gan, và những bệnh nhân mà thử nghiệm giám sát bất thường và có sự lo ngại là ung thư biểu mô tế bào gan đã hiện diện. Những bệnh nhân này nói một cách nghiêm khắc không còn là đối tượng để giám sát, nhưng cần nhận được sự theo dõi cao. Ngược lại, độ dài của khoảng thời gian giám sát đối với những bệnh nhân được xem là có nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn nghĩa là khi một ung thư biểu mô tế bào gan phát triển, nó có thể được chẩn đoán ở giai đoạn sau đó, vì vậy có thể phủ định lợi ích của sự giám sát.

11.Chính sách thu hồi

Chính sách thu hồi là những chính sách được thiết lập để giải quyết một kết quả thử nghiệm sàng lọc bất thường. Điều này khác với sự giám sát. Các thử nghiệm khác nhau, và khoảng thời gian theo dõi khác nhau. Chính sách thu hồi bao gồm các nghiên cứu và theo dõi để xác định có phải bất thường được nhận biết khi giám sát là ung thư biểu mô tế bào gan hay không phải là ung thư biểu mô tế bào gan. Thu hồi gắn kết mật thiết với quá trình thiết lập chẩn đoán.

Bước đầu tiên là xác định một kết quả bất thường. Bất kỳ khối u nào không ghi được ghi nhận ở nghiên cứu trước cần được xem là bất thường. Một khối lớn thêm là bất thường, ngay cả nếu trước đây được xem là lành tính. Gan xơ dạng nốt đặt ra các vấn đề trong diễn giải về siêu âm. Ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm có thể khó phân biệt với những khối u cơ sở. Một số nốt xơ gan có thể lớn cỡ 2 cm. Tuy nhiên, đa số khối u nhỏ hơn 1 cm không phải là ung thư biểu mô tế bào gan. Điều quan trọng cần chú ý là mặc dù ung thư biểu mô tế bào gan cổ điển được mô tả là giảm âm trên siêu âm, ung thư biểu mô tế bào gan cũng có thể đẳng âm có bờ giảm âm (isoechoic) với vòng sáng, tăng âm hoặc sinh echo hỗn hợp.

Hình 1: Thuật toán nghiên cứu các khối u nhỏ tìm thấy khi sàng lọc ở những bệnh nhân có nguy cơ bị ung thư biểu mô tế bào gan (MDCT = chụp điện toán cắt lớp đa dãy đầu dò).

III.Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

Các xét nghiệm được dùng để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm X-quang, sinh thiết và huyết thanh học AFP. Xét nghiệm nào nên dùng tùy thuộc vào bối cảnh. Một số dạng hình ảnh như chụp CT hoặc MRI (được thẩm định rộng rãi nhất) luôn cần để xác định mức độ của bệnh.

1.Vai trò của AFP trong chẩn đoán

Alphafetoprotein đã từng được sử dụng để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Nó cũng là một phần của thuật toán giám sát. Tuy nhiên, như đã mô tả trên, AFP không đủ nhạy hoặc đặc hiệu để sử dụng như một thử nghiệm giám sát. Các dữ liệu gần đây cũng cho thấy là việc sử dụng nó như một xét nghiệm chẩn đoán ít đặc hiệu hơn đã từng nghĩ. AFP có thể tăng ung thư đường mật trong gan (ICC) và trong một số di căn từ ung thư đại tràng.167,168 Vì vậy, việc phát hiện một khối trong gan với AFP tăng không tự động biểu thị ung thư biểu mô tế bào gan. Ung thư đường mật trong gan thường gặp trong xơ gan hơn là không xơ gan. Mặc dù tỷ lệ ung thư đường mật trong gan thấp hơn nhiều so với ung thư biểu mô tế bào gan, sự thật là cả hai đều thường gặp trong xơ gan nghĩa là phải cẩn thận để phân biệt giữa chúng với những sự khác biệt trong điều trị và kết quả. Vì AFP có thể tăng ở một trong hai tình trạng, khuyến cáo không sử dụng nữa. Vì vậy, việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan phải dựa trên biểu hiện X-quang và mô học.

2.Chẩn đoán X-quang về ung thư biểu mô tế bào gan  

Ung thư biểu mô tế bào gan có thể được chẩn đoán trên X-quang mà không cần sinh thiết nếu có các đặc điểm hình ảnh điển hình. Điều này đòi hỏi một nghiên cứu tăng tương phản (chụp CT hoặc MR động). Trong pha động mạch, ung thư biểu mô tế bào gan tăng cường độ hơn tổ chức gan xung quanh. Điều này là do máu động mạch trong gan bị pha loãng bởi máu tĩnh mạch không chứa chất cản quang, trong khi ung thư biểu mô tế bào gan chỉ chứa máu động mạch. Trong phase tĩnh mạch, ung thư biểu mô tế bào gan tăng ít hơn tổ chức gan xung quanh. Điều này là do ung thư biểu mô tế bào gan không có nguồn cung cấp máu ở hệ thống tĩnh mạch cửa và máu động mạch chảy qua các tổn thương không còn chứa chất cản quang, trong khi máu ở hệ thống tĩnh mạch cửa trong gan lúc đó lại chứa chất cản quang. Điều này được gọi là “sự thải sạch” mặc dù thuật ngữ này không thực sự mô tả thứ tự của các sự kiện. Trong phase muộn, sự hiện diện của “thải sạch” kéo dài, và đôi khi “thải sạch” chỉ có trong phase muộn. Sự thu nhận vào động mạch tiếp theo bởi sự thải sạch có tính đặc hiệu cao đối với ung thư biểu mô tế bào gan.Vì vậy, để ghi nhận đúng sự tồn tại của ung thư biểu mô tế bào gan, một nghiên cứu 4 phase cần có: phase không tăng cường, pha động mạch, pha tĩnh mạch và pha muộn.
Trong các hướng dẫn trước đây, chúng tôi đã giới thiệu thuật toán để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan, thay đổi tùy thuộc vào kích thước của tổn thương (Hình 1). Những thuật toán này phần lớn dựa trên ý kiến của chuyên gia, và dựa trên biểu hiện điển hình của ung thư biểu mô tế bào gan trên các nghiên cứu X-quang tăng tương phản như đã mô tả trên. Thuật toán liên quan đến các tổn thương giữa 1-2 cm hiện nay được thẩm định một phần. Forner và cộng sự đã sử dụng siêu âm tương phản và MRI để đánh giá các tổn thương nhỏ hơn 2 cm được tìm thấy khi giám sát. Giá trị dự đoán dương tính sử dụng 2 xét nghiệm này là 100%, mặc dù giá trị dự đoán âm tính chỉ khoảng 42%. Điều này nghĩa là nếu cả hai xét nghiệm đều dương tính thì tổn thương luôn luôn là ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, nếu một trong hai xét nghiệm không kết luận được, lúc đó tỷ lệ phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan âm tính giả cao hơn 50%. Thuật toán này đòi hỏi rằng trong những trường hợp này sinh thiết sẽ được thực hiện. Trong nghiên cứu này, có đến 3 sinh thiết đã được thực hiện trong nổ lực đạt đến chẩn đoán đúng. Siêu âm tăng cường tương phản hiện không có ở Mỹ, vì vậy những kết quả này không được áp dụng toàn bộ cho nhóm Bắc Mỹ. Một nghiên cứu thứ hai đã kết luận rất giống nhau cung cấp sự thẩm định thuật toán bên ngoài. Một nghiên cứu thứ ba, cho đến nay chỉ được trình bày ở dạng tóm tắt, sử dụng chụp CT cũng như siêu âm tương phản và MRI và cũng thẩm định thuật toán. Những phân tích này cho thấy rằng việc sử dụng một phương thức tăng cường tương phản duy nhất có giá trị dự đoán dương tính thấp hơn sử dụng 2 nghiên cứu, mặc dù giá trị dự đoán dương tính vẫn tốt hơn 90%. Những nghiên cứu khác đã cung cấp sự thẩm định những thuật toán này bên ngoài, nhưng còn cho thấy sự biểu hiện điển hình của tăng các động mạch và sự thải sạch tĩnh mạch đặc hiệu cao đến nỗi chỉ một nghiên cứu duy nhất là cần thiết nếu có những biểu hiện này.178,179 Độ nhạy của việc sử dụng chụp hình ảnh kép để chẩn đoán là giữa 21% và 37% và tính đặc hiệu là 100%. Ngoài ra, 2 nghiên cứu đã cho thấy rằng chụp hình ảnh liên tiếp có thể được dùng để làm giảm sự cần thiết về sinh thiết. Sử dụng các nghiên cứu liên tiếp hơn là cần 2 nghiên cứu để cải thiện độ nhạy điển hình đến khoảng 74-80%, nhưng tính đặc hiệu giảm xuống đến 89-97%. Tuy nhiên, nếu các tổn thương điển hình được sinh thiết, tính đặc hiệu được báo cáo đến 100%. Các nghiên cứu mới đây cũng cho thấy rằng ung thư đường mật trong gan (ICC) không cho thấy sự thải sạch ở pha muộn tĩnh mạch khi chụp MRI, nhấn mạnh thêm tính đặc hiệu của dữ liệu này ở các giai đoạn sớm. Đồng thời, đã có mô tả về dương tính giả đối với ung thư biểu mô tế bào gan trên siêu âm tăng tương phản ở những bệnh nhân với ung thư biểu mô tế bào gan đã được chứng minh bằng sinh thiết, nếu có bất kỳ sự khác nhau giữa các kỹ thuật chụp hình ảnh, nên tiến hành sinh thiết nếu việc điều trị được xem xét. Thuật toán để nghiên cứu các tổn thương giữa 1-2 cm về đường kính đã được thay đổi để phản ánh những xem xét này (Hình 1).
Mặc dù các khuyến cáo đối với việc nghiên cứu các tổn thương ở gan được phát hiện qua sàng lọc đã được phát triển để sử dụng ở những bệnh nhân xơ gan, chúng được áp dụng như nhau cho những bệnh nhân viêm gan mạn tính là những người có thể không phát triển xơ gan hoàn toàn. Trong cả hai trường hợp, xác suất ung thư biểu mô tế bào gan trước khi xét nghiệm hiện diện ở mức cao. Đối với các khối u được phát hiện ở một gan bình thường khác, xác suất ung thư biểu mô tế bào gan trước khi thử nghiệm thấp hơn nhiều và các hướng dẫn này không áp dụng.
Vì sự chẩn đoán trên X-quang rất quan trọng, điều cơ bản là việc chụp hình ảnh được thực hiện đúng. Những đề cương được thiết lập này để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan thay đổi tùy loại thiết bị sử dụng, xác định số lượng chất cản quang được dùng, phương pháp sử dụng chất này, thời gian nghiên cứu sau khi sử dụng chất cản quang, và độ dày của các lát cắt được thu thập. Bác sĩ chỉ định xét nghiệm nên biết có phải các nghiên cứu đã được tiến hành dưới những điều kiện được xác định này.
Cần chú ý rằng những thuật toán này không phải không thể sai lầm. Sẽ có những kết quả âm tính giả trong các nghiên cứu X-quang khởi đầu, nhưng những khối u này cần được phát hiện trong chụp hình ảnh theo dõi trước khi tổn thương đạt đến một kích thước mà khả năng chữa khỏi bị giảm đi.
Nhiều nỗ lực đã được thực hiện về sự tồn tại của ung thư biểu mô tế bào gan nghèo mạch máu. Đây là một tổn thương làm tăng cả trên hình ảnh phase động mạch và phase tĩnh mạch ít hơn tổ chức gan xung quanh. Đây chỉ là một vấn đề về chẩn đoán đối với những tổn thương nhỏ (được xác định là < 2 cm về đường kính). Nghiên cứu bệnh học về  những tổn thương này đã cho thấy là lý do đối với sự nghèo mạch máu thấy rõ là ở chỗ những tổn thương này có hai nguồn cung cấp máu.182 Chúng có thể có nguồn cung cấp máu động mạch nào đó, nhưng điều này không được xác định hoàn toàn. Về mặt mô học, các động mạch không có đôi (không có ống mật) hiện diện nhưng ở số lượng nhỏ, và vẫn có một nguồn cung cấp máu tĩnh mạch cửa mặc dù bị giảm. Khi khối u trưởng thành, nguồn cung cấp máu trở nên biến thành máu động mạch nhiều hơn và tổn thương có những đặc điểm điển hình của ung thư biểu mô tế bào gan. Các nốt loạn sản cũng có thể cho thấy các động mạch không có đôi và nguồn cung cấp máu giảm. Vì vậy, cần sinh thiết để phân biệt các nốt loạn sản với ung thư biểu mô tế bào gan. Không may là ngay cả với sinh thiết bằng kim, các đặc điểm xác nhận tiêu chuẩn để phân biệt một nốt loạn sản cấp độ cao với ung thư biểu mô tế bào gan, gọi là sự xâm lấn mô đệm, có thể không được phát hiện. Ung thư biểu mô tế bào gan lớn hơn cũng có thể nghèo mạch máu. Những trường hợp này cũng cần sinh thiết, mặc dù chẩn đoán thường rõ ràng không cần sinh thiết.
Ngoài các đặc điểm về hình thái học giúp phân biệt các khối u loạn sản cấp độ cao (HGDN) với ung thư biểu mô tế bào gan, có một số đặc điểm nhuộm mô học có thể hữu ích. Các chỉ điểm ung thư biểu mô tế bào gan so với mô lành tính bao gồm glycan 3, protein shock nhiệt (HSP) 70 và glutamine synthetase. Nhuộm biểu mô mạch máu bằng CD 34 thường dương tính và dương tính mạnh trong ung thư biểu mô tế bào gan vì các động mạch không có đôi được nhận dạng rõ hơn, trong khi ở mô lành tính, chất nhuộm màu biểu mô hình sin chỉ bị yếu với kháng thể này. Chất nhuộm màu cytokeratin đối với biểu mô đường mật (CK 7 và CK 19) âm tính, và chất nhuộm màu cytokeratin đường mật dương tính làm cho ít có khả năng ung thư biểu mô tế bào gan.186 Do khó khăn để đưa ra một chẩn đoán dương tính ở mô từ các tổn thương nhỏ, chúng tôi khuyến cáo các nhà bệnh lý học sử dụng bảng chất nhuộm màu đầy đủ được liệt kê dưới đây để giúp phân biệt các khối u loạn sản cấp độ cao với ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù thỉnh thoảng các tổn thương khối u có thể nhuộm dương tính với các chỉ điểm này, có thể hơi khó khăn khi phân biệt những tổn thương khối u này với ung thư biểu mô tế bào gan về cơ sở hình thái học.        

Vì vậy, khuyến cáo hiện nay về chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan được mô tả trong Hình 1. Đối với những tổn thương nhỏ hơn 1 cm, các khuyến cáo vẫn không thay đổi. Không cần nghiên cứu chi tiết, vì hầu hết tổn thương này là các nốt xơ gan hơn là ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ ở những khoảng thời gian 3 tháng, sử dụng kỹ thuật ghi nhận đầu tiên sự hiện diện của các nốt này. Nếu những nốt này được phát hiện do sự sàng lọc khi siêu âm, lúc đó siêu âm được khuyến cáo là kỹ thuật theo dõi.
Đối với những tổn thương có đường kính trên 1 cm, nên sử dụng chụp MRI động hoặc chụp CT đa dãy đầu dò. Tiêu chuẩn kỹ thuật cho việc thực hiện tốt nhất các phương pháp này đã được mô tả trước đây.183 Tuy nhiên, siêu âm tăng tương phản ít đặc hiệu. Nếu các biểu hiện là điển hình đối với ung thư biểu mô tế bào gan khi chụp MRI hoặc chụp CT, như đã mô tả trên, lúc đó không cần nghiên cứu thêm và  chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan được xác định. Nếu các biểu hiện không điển hình đối với ung thư biểu mô tế bào gan (và không cho thấy u mạch máu), lúc đó một trong hai chiến lược có thể áp dụng. Một nghiên cứu thứ hai (nghiên cứu khác về chụp CT hoặc MRI) có thể được thực hiện. Nếu các biểu hiện điển hình, chẩn đoán được xác định. Một cách khác, một nghiên cứu không điển hình có thể đưa đến sinh thiết.
Đối với thuật toán này để có hiệu quả phải tuân thủ nghiêm ngặt đề cương chụp hình ảnh187,188 và áp dụng nghiêm ngặt các nguyên tắc liên quan đến tình trạng có mạch và sự thải sạch. Sự hiện diện của nhiều động mạch đơn thuần không đủ, trong khi sự hiện diện của thải sạch ở tĩnh mạch là điều cốt yếu. Do sự thực hiện nghiên cứu rất quan trọng để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan không xâm lấn, khuyến cáo thực hiện những nghiên cứu này ở các trung tâm chuyên môn.

3.Chẩn đoán bệnh học về loạn sản và ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm

Các biểu hiện về mô học của ung thư biểu mô tế bào gan được phân biệt tốt và các giai đoạn tiến triển hơn của ung thư biểu mô tế bào gan đã được biết rõ và không cần bàn luận thêm. Tuy nhiên, một trong những kết quả của chương trình giám sát là việc nhận dạng các ung thư biểu mô tế bào gan càng lúc càng nhỏ, cũng như các nốt loạn sản. Tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan càng nhỏ, càng khó phân biệt khối u ác tính với lành tính. Điều này là đúng về cả X-quang và mô học.

Mới đây, một sự phân biệt đã được thực hiện giữa “ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn rất sớm” và ung thư biểu mô tế bào gan “nhỏ” hoặc “tiến triển”. Ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm, như được xác định bởi các nhà bệnh học Nhật, thường nghèo mạch máu, và có bờ được xác định kém. Vì vậy, nó có hình dáng hơi mơ hồ trên siêu âm và có thể nghèo mạch máu khi chụp CT. Về mặt mô học, có ít động mạch không có đôi, nhưng các tế bào cho thấy các cấp độ loạn sản thay đổi. Có thể có sự xâm nhập khoảng cửa bởi các tế bào gan, nhưng không có xâm nhập mạch máu. Những tổn thương này được gọi là “ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn rất sớm” theo sơ đồ phân giai đoạn về ung thư gan lâm sàng Barcelona (Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona - BCLC). Bệnh học của các tổn thương “ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn rất sớm” đã được xác định trong các mẫu cắt bỏ, và vì vậy lịch sử tự nhiên của những tổn thương này chưa được biết. Tuy nhiên, sự hiện diện của những ổ nhỏ ung thư biểu mô tế bào gan điển hình trong những tổn thương này đã được ghi nhận, cho thấy là các tổn thương này là tiền thân của các tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan điển hình. Tần suất mà những tổn thương này phát triển thành các ung thư biểu mô tế bào gan điển hình chưa được biết. Ngược lại, ung thư biểu mô tế bào gan “nhỏ” hoặc “tiến triển” có bờ được xác định rõ trên siêu âm, và cho thấy các đặc điểm điển hình của ung thư biểu mô tế bào gan được phân biệt rõ trên chụp CT và về mô học. Những tổn thương này thường cho thấy sự xâm lấn vi mạch, mặc dù kích thước nhỏ của chúng. Sự hiện diện của xâm lấn vi mạch cho thấy là tiên lượng của những tổn thương này sau điều trị ít tốt hơn so với “ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm” là trường hợp hiếm gặp sự xâm lấn vi mạch. Tuy nhiên, điều này chưa được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng.
Sự phân loại và mô tả các khối u loạn sản và ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm mới đây đã được sửa đổi để hòa hợp với các cách tiếp cận được thực hiện bởi các nhà bệnh học phương Tây và Nhật. Những nghiên cứu này đã được thực hiện trên các mô được cắt bỏ, trong khi các mẫu từ tổn thương được phát hiện khi giám sát thường chỉ có một sinh thiết bằng kim để đánh giá. Điều quan trọng là nhận ra rằng thay vì là các trạng thái rời rạc riêng biệt, có một sự liên tục giữa các khối u loạn sản cấp độ cao với ung thư biểu mô tế bào gan. Điều này làm phức tạp cho việc đánh giá các sinh thiết từ những khối u nhỏ.   
Những bệnh nhân với các khối u ở gan có một dữ liệu về mạch không đặc hiệu và sinh thiết âm tính nên tiếp tục được theo dõi tăng cường. Không có dữ liệu để thiết lập chính sách theo dõi tốt nhất về điểm này, nhưng nên xem xét sinh thiết lặp lại hoặc chụp CT/MRI theo dõi để phát hiện sự tăng trưởng thêm. Hiện có dữ liệu cho thấy là tổn thương càng nhỏ thì càng ít có khả năng có sự xâm lấn mạch máu về vi thể. Ngoài ra, những tổn thương càng nhỏ càng có nhiều khả năng liên quan với việc điều trị chữa khỏi. Phân tích quyết định cuối cùng cũng xác nhận rằng lý tưởng, để có kết quả tốt nhất, tổn thương nên nhỏ hơn 2 cm khi chẩn đoán.Vì vậy điều quan trọng là thiết lập chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan càng sớm càng tốt. Tuy nhiên, điều quan trọng tương đương là không áp dụng điều trị xâm lấn vào các tổn thương không có bất kỳ khả năng ác tính nào và vẫn còn thoái lui. Đây là một sự phân biệt tốt mà không phải luôn luôn có thể thực hiện. Một quan tâm thêm về sinh thiết bằng kim mảnh là nguy cơ chảy máu và sự lan rộng theo kim. Hầu hết các nghiên cứu báo cáo sự lan rộng theo kim không nêu rõ kích thước tổn thương được sinh thiết. Mặc dù tỷ lệ lan rộng theo kim sau sinh thiết các tổn thương nhỏ (< 2 cm) chưa được đánh giá chính xác nhưng có lẽ là ít gặp. Tỷ lệ chảy máu từ việc sinh thiết ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ bằng kim mảnh chưa được báo cáo, nhưng có lẽ không khác so với sinh thiết gan nói chung.

IV.Hệ thống phân giai đoạn

Tiên lượng của các khối u rắn thường liên quan với giai đoạn khối u khi xuất hiện. Giai đoạn khối u cũng hướng dẫn cho các quyết định điều trị. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, dự đoán tiên lượng phức tạp hơn vì chức năng gan cơ bản cũng ảnh hưởng đến tiên lượng. Không có sự đồng thuận trên thế giới về việc sử dụng bất kỳ hệ thống phân giai đoạn nào của ung thư biểu mô tế bào gan được nêu ra. Tuy nhiên, hầu hết thử nghiệm lớn về trị liệu ung thư biểu mô tế bào gan đã chọn hệ thống phân giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC), làm hệ thống phân giai đoạn tham chiếu trên thực tế. “Hệ thống BCLC có thể xác định nhóm bệnh nhân để điều trị qua sự liên tục của mức độ bệnh được ghi nhận với ung thư biểu mô tế bào gan. Vì vậy, nó được sử dụng rộng rãi và có hiệu quả trong một số thử nghiệm lớn để xác định nhóm bệnh nhân để tuyển chọn và phân họ thành các nhóm tiên lượng riêng”.  Để đem lại sự so sánh có ý nghĩa giữa các kết quả được báo cáo trong những nghiên cứu này và tiên lượng của từng bệnh nhân, họ phải được phân giai đoạn bằng hệ thống BCLC (xem chi tiết dưới đây). Điều này hiện nay không thể làm được với bất kỳ hệ thống phân giai đoạn nào khác. Vì vậy, tất cả bệnh nhân cần được phân giai đoạn sử dụng hệ thống BCLC. Có những hệ thống phân giai đoạn khác trong sử dụng thông thường ở Mỹ. Những hệ thống này bao gồm thang điểm MELD, TNM, hoặc hệ thống phân giai đoạn TNM đơn giản hóa. Thang điểm MELD không được thiết kế là một hệ thống phân giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan và không đem đến sự phân loại tiên lượng tốt ở ngoài những bệnh nhân là những người có thể nhận sự ghép gan do suy gan. Mặc dù một nghiên cứu đã cho thấy là thang điểm MELD có thể thay thế thang điểm Child Pugh về hệ thống phân giai đoạn, nhưng điều này cần sự thẩm định bên ngoài. Không nên sử dụng MELD như một hệ thống phân giai đoạn ung thư gan nói chung. Hệ thống phân giai đoạn TNM đơn giản hóa như được nêu hiện nay cần bằng chứng về xâm lấn mạch máu, là một điều không có sẵn ngoại trừ trong các mẫu phẫu thuật. Hệ thống TNM đã từng được thay đổi lặp lại nhưng vẫn không có đủ độ chính xác về tiên lượng. Ngoài ra, việc sử dụng nó bị hạn chế do nó được dựa trên các phát hiện về bệnh học và chức năng gan không được xem xét. Một hệ thống phân giai đoạn của Nhật tương tự có những mặt hạn chế tương tự.
Sự phân loại của Okuda tính đến kích thước khối u (khi chụp hình ảnh/phẫu thuật) và chức năng gan. Nó cho phép nhận dạng bệnh giai đoạn cuối, nhưng không thể phân loại đầy đủ những bệnh nhân bị bệnh ở giai đoạn sớm hoặc giai đoạn trung gian. Mặt khác, một số hệ thống phân giai đoạn khác nhau đã được triển khai, nhưng không có hệ thống nào đạt được bất kỳ điều gì hơn là sự chấp nhận tại địa phương và không có hệ thống nào ngoại trừ hệ thống BCLC liên kết sự phân giai đoạn với các lựa chọn điều trị.  

Hình 2. Hệ thống phân giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) và phân bổ điều trị.

Hệ thống phân giai đoạn theo BCLC (Hình 2) được phát triển dựa trên sự kết hợp các dữ liệu từ một số nghiên cứu độc lập đại diện cho những giai đoạn bệnh khác nhau và/hoặc các phương thức điều trị và đã được thẩm định bên ngoài. Hệ thống này bao gồm các biến số liên quan đến giai đoạn khối u, tình trạng chức năng gan, tình trạng cơ thể và các triệu chứng liên quan với ung thư. Lợi thế chính của hệ thống phân giai đoạn theo BCLC là nó liên kết sự phân giai đoạn với các phương thức điều trị và với sự ước tính về kỳ vọng sống dựa trên tỷ lệ đáp ứng với các điều trị khác nhau đã công bố. Hệ thống này nhận dạng những người bị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm là những người có thể có lợi từ việc điều trị giảm nhẹ, cũng như những người ở giai đoạn cuối với kỳ vọng sống rất kém (Hình 2). Bệnh ở giai đoạn sớm bao gồm những bệnh nhân có chức năng gan được bảo tồn (Child-Pugh A và B) với ung thư biểu mô tế bào gan đơn độc hoặc đến 3 khối u £ 3 cm về kích thước. Những bệnh nhân này có thể được điều trị hiệu quả bằng phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan hoặc cắt bỏ xuyên qua da với khả năng chữa khỏi dài hạn, với các số liệu tỷ lệ sống còn 5 năm trong khoảng từ 50% đến 70%. Ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn rất sớm hiện nay rất khó để chẩn đoán một cách tự tin trước khi điều trị. Trong những tổn thương này, việc không có sự xâm lấn vi mạch và sự phát tán đem lại khả năng chữa khỏi cao nhất và vì vậy ở bệnh nhân Child-Pugh A trên lý thuyết có thể đạt được tỷ lệ sống còn 5 năm hầu như 100%. Giai đoạn trung gian gồm những bệnh nhân Child-Pugh A và B với ung thư biểu mô tế bào ganlớn/nhiều ổ là những người không có các triệu chứng liên quan đến ung thư và không có sự xâm lấn mạch máu lớn hoặc lan rộng ngoài gan. Tỷ lệ sống còn 3 năm của họ không điều trị có thể đạt đến 50%. Những bệnh nhân này là những đối tượng tốt nhất cho thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE). Những bệnh nhân có các triệu chứng ung thư và/hoặc có xâm lấn mạch máu hoặc lan rộng ngoài gan bao gồm giai đoạn tiến triển này. Họ có kỳ vọng sống ngắn hơn (tỷ lệ sống còn 1 năm 50%) và là đối tượng cho sorafenib (xem dưới đây). Cuối cùng, những bệnh nhân bao gồm khối u mở rộng dẫn đến hủy hoại nặng khả năng cơ thể của họ [tình trạng hoạt động cơ thể theo Tổ chức Y tế thế giới WHO > 2]214 và/hoặc suy giảm nặng chức năng gan (Child-Pugh C) là giai đoạn cuối được xem xét. Thời gian sống còn trung bình của họ dưới 3 tháng.
Các nghiên cứu genome và hệ thống protein đang được tiến hành sẽ mô tả đặc điểm ung thư biểu mô tế bào gan chính xác hơn, như là trong tương lai các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có thể được phân loại và điều trị theo dữ liệu phân tử của chúng và không theo đánh giá sơ bộ về gánh nặng khối u và các đánh giá thường quy về chức năng gan.

V.Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan          

Về mô học, việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan hầu như luôn luôn được thực hiện khi bệnh đã tiến triển, khi bệnh nhân có triệu chứng và biểu hiện một mức độ thay đổi về suy giảm chức năng gan. Ở giai đoạn muộn này thực tế không việc điều trị nào có bất kỳ cơ hội về hiệu quả hoặc cải thiện tỷ lệ sống còn đáng kể. Ngoài ra, tỷ lệ mắc bệnh liên quan với điều trị (thường giới hạn đối với phẫu thuật cắt bỏ hoặc hóa trị liệu toàn thân) cao không chấp nhận được. Ngày nay, nhiều bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm khi chức năng gan được bảo tồn và không có các triệu chứng liên quan với ung thư. Ngoài ra, hiện có một số điều trị tích cực có khả năng ảnh hưởng có lợi lên sự sống còn. Tuy nhiên, để đạt được kết quả tốt nhất cần có sự tuyển chọn cẩn thận các đối tượng cho từng lựa chọn điều trị và sự áp dụng thành thạo những điều trị này. Do sự phức tạp của bệnh và số lượng lớn các trị liệu có khả năng hữu ích, những bệnh nhân được chẩn đoán ung thư gan nên được xem xét bởi các nhóm đa ngành bao gồm các bác sĩ chuyên khoa gan, nhà bệnh học, bác sĩ X-quang, phẫu thuật viên và bác sĩ chuyên khoa ung thư. Điều quan trọng cần lưu ý là mức độ chứng cứ đối với hầu hết các lựa chọn điều trị giới hạn ở các nghiên cứu đoàn hệ với một ít thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), hầu hết nghiên cứu này giới hạn ở việc điều trị bệnh tiến triển. Không có các nghiên cứu lớn, mạnh mẽ so sánh các điều trị được cho là có hiệu quả đối với bệnh giai đoạn sớm (phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan, cắt bỏ xuyên qua da), cũng không có những nghiên cứu so sánh các phương pháp này với điều trị nào. Vì vậy, bất kỳ chiến lược điều trị nào được đề xuất phải được triển khai bằng cách phân tích một số nghiên cứu đoàn hệ về những người được điều trị đã công bố. Sự sẵn có các nguồn lực cũng phải được xem xét trong việc phát triển những chiến lược này. Điều này đặc biệt xác đáng khi xem xét ghép gan là cách được thiết lập tốt ở Mỹ và châu Âu, nhưng ở một số vùng của thế giới ghép gan không có sẵn hoặc rất hạn chế. Đối với những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan đơn độc trong bối cảnh xơ gan mất bù và đối với những người bị bệnh nhiều khối u giai đoạn sớm (đến 3 tổn thương, không có tổn thương nào lớn hơn 3 cm)219, lựa chọn tối ưu là ghép gan, nhưng đối với những bệnh nhân có khối u đơn độc trong bệnh xơ gan còn bù tốt thì chiến lược điều trị tối ưu vẫn còn đang được tranh luận.
Một điều đã trở nên phổ biến là đánh giá kết quả qua việc sử dụng tỷ lệ sống còn không bị bệnh (DFS). Tuy nhiên, mặc dù thông số này cung cấp nhiều thông tin về lâm sàng, nó có thể gây sai lệch vì nó là một chỉ số tổng hợp chỉ 2 hiện tượng: tử vong và tái phát khối u. Điều này đặc biệt xác đáng ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan vì họ thường có xơ gan từ trước và vì vậy họ có nguy cơ tử vong liên quan đến bản thân xơ gan hoặc sự tiến triển của khối u. Do đó, các kết quả khác nhau được đánh giá dưới dạng DFS có thể do sự khác nhau về tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái phát hoặc cả hai. Tỷ lệ sống còn không bị bệnh thường được dùng như một tiêu chí trong các thử nghiệm lâm sàng về điều trị các ung thư khác ngoài gan. Tuy nhiên, do tiềm năng góp phần vào bệnh gan có từ trước và ảnh hưởng tiềm năng độc tính đối với gan liên quan với điều trị có thể có trên kết quả, việc sử dụng tiêu chí này không được khuyến khích.            

Vì vậy, thông số được ưa thích để so sánh ban đầu giữa các điều trị khác nhau là tỷ lệ sống còn. Những ý kiến này đặc biệt xác đáng khi thảo luận nên lựa chọn điều trị đầu tiên nào ở những bệnh nhân bị xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm, phẫu thuật cắt bỏ hay ghép gan. Trong những trang sau chúng tôi sẽ xem xét lại các kết quả có thể đạt được với các lựa chọn khác nhau hiện có trong thực hành lâm sàng thường quy. Chúng tôi sẽ nhận dạng các tiêu chuẩn lựa chọn nên sử dụng để đem lại cho mỗi bệnh nhân một lựa chọn đưa đến thời gian sống còn dài hạn nhất.
Các trị liệu được biết đem lại tỷ lệ cao về đáp ứng hoàn toàn và cho khả năng chữa khỏi bệnh là phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan và cắt bỏ xuyên qua da. Trong số những trị liệu không chữa khỏi bệnh, gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch và sorafenib đã cho thấy ảnh hưởng tích cực lên tỷ lệ sống còn. Các lựa chọn khác như gây tắc động mạch không có hóa trị liệu223 hoặc gây tắc mạch bằng phóng xạ cho thấy một số hoạt tính chống khối u nhưng không có bằng chứng về lợi ích của chúng về mặt cải thiện tỷ lệ sống còn. Hóa trị liệu toàn thân bằng một số thuốc có hoạt tính cận biên với độc tính thường gặp, và không liên quan với sự cải thiện tỷ lệ sống còn. Cuối cùng, những thuốc như tamoxifen,228 kháng androgen, hoặc octreotide không có hiệu quả hoàn toàn.

1.Phẫu thuật cắt bỏ

Đây là lựa chọn điều trị đối với ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân không xơ gan, là những người chỉ chiếm 5% trong số trường hợp ở các nước phương Tây, và khoảng 40% ở châu Á. Những bệnh nhân này sẽ chịu những sự cắt bỏ lớn với tỷ lệ mắc bệnh thấp, nhưng trong xơ gan những đối tượng cho việc cắt bỏ phải được lựa chọn cẩn thận để làm giảm nguy cơ suy gan sau phẫu thuật với tăng nguy cơ tử vong. Cắt bỏ gan phải ở bệnh nhân xơ gan có nguy cơ cao gây mất bù hơn là cắt bỏ gan trái. Cách đây 2 thập niên, ít khi đạt được tỷ lệ sống còn dài hạn bằng cắt bỏ. Tuy nhiên ngày nay tỷ lệ sống còn 5 năm sau khi cắt bỏ có thể vượt quá 50%.

Một số tiến bộ lớn đã làm tăng số liệu về tỷ lệ sống còn dài hạn. Sự chẩn đoán trong giai đoạn không triệu chứng của bệnh cùng với sự phân giai đoạn chính xác hơn đã cho phép nhận dạng những bệnh nhân bị bệnh ở giai đoạn sớm. Đồng thời, sự đánh giá chính xác hơn về chức năng gan cơ bản cho phép loại trừ những người mà ở những người này sự cắt bỏ có thể gây mất bù gan tức thì và tử vong. Trong nhiều năm, sự lựa chọn các đối tượng cho việc cắt bỏ đã dựa trên phân loại Child-Pugh nhưng điều này được biết là có một giá trị dự đoán không nhất quán. Những bệnh nhân Child-Pugh A có thể đã có suy giảm chức năng gan đáng kể với tăng bilirubin, tăng áp lực tĩnh mạch cửa đáng kể hoặc thậm chí ứ dịch nhẹ cần phải điều trị thuốc lợi tiểu. Những đặc tính này cho thấy bệnh gan tiến triển và loại trừ sự cắt bỏ. Nhiều nhóm nghiên cứu người Nhật dựa vào thử nghiệm đo tỷ lệ ứ đọng Indocyanine Green để đánh giá có phải việc phẫu thuật khả thi hay không. Quyết định có phải việc phẫu thuật là khả thi hay không và mức độ cắt bỏ có thể thực hiện được thiết lập dựa trên mức độ ứ đọng chất màu này. Ngược lại, ở châu Âu và Mỹ, sự lựa chọn đối tương tối ưu cho việc cắt bỏ dựa trên việc đánh giá sự hiện diện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, như đã được đánh giá trên lâm sàng hoặc do đặt ống thông tĩnh mạch gan. Các nghiên cứu đã cho thấy là nồng độ bilirubin bình thường và không tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng được đo bằng cách đặt ống thông tĩnh mạch gan (gradient áp suất tĩnh mạch gan < 10 mmHg) là những yếu tố dự đoán tốt nhất về các kết quả cao nhất sau phẫu thuật, và hầu như không có nguy cơ suy gan sau phẫu thuật. Những bệnh nhân này sẽ không bị suy gan mất bù sau khi cắt bỏ và có thể đạt được tỷ lệ sống còn 5 năm tốt hơn 70%. Ngược lại, đa số bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa đáng kể sẽ phát triển suy gan mất bù sau phẫu thuật (hầu hết là cổ trướng), với tỷ lệ sống còn 5 năm dưới 50%. Cuối cùng, tỷ lệ sống còn của những người có cả hai yếu tố dự đoán xấu (tăng áp lực tĩnh mạch cửa và tăng bilirubin) và/hoặc bệnh nhiều khối u thì có tỷ lệ sống còn 5 năm dưới 30%, bất kể giai đoạn Child-Pugh của họ. Vì vậy, việc đo áp lực tĩnh mạch cửa là một bước then chốt trong việc đánh giá các đối tượng cho việc cắt bỏ. Rõ ràng, nếu nội soi trên cho thấy giãn tĩnh mạch hoặc nếu điều trị bằng thuốc lợi tiểu cần để kiểm soát cổ trướng, tăng áp lực tĩnh mạch cửa đã nặng rồi và việc đặt ống thông không còn cần thiết nữa. Cũng có thể nghi ngờ tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng khi số lượng tiểu cầu dưới 100.000/mm3 liên quan với lách to đáng kể. Đo áp lực tĩnh mạch cửa hữu ích để dự đoán kết quả ở bệnh nhân và xác định các đối tượng tốt nhất cho việc cắt bỏ đã từng được thẩm định ở Nhật.Nghiên cứu này xác nhận rằng cắt bỏ sẽ vẫn là lựa chọn đầu tiên đối với những bệnh nhân có dữ liệu tối ưu, như đã được xác định bằng hệ thống phân giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC). Vì vậy, mặc dù việc cắt bỏ có thể được thực hiện ở một số bệnh nhân có bệnh gan tiến triển, tỷ lệ tử vong cao hơn và những bệnh nhân này có thể được xử trí tốt hơn bằng cách ghép gan hoặc cắt bỏ bằng nhiệt.

Trong những năm gần đây, các phẫu thuật viên đã cải tiến cả tiêu chuẩn lựa chọn và kỹ thuật phẫu thuật. Do đó, truyền máu có thể cần dưới 10% trường hợp và tỷ lệ mắc bệnh liên quan với điều trị dưới 1-3%. Việc sử dụng chụp siêu âm trong khi phẫu thuật cho phép định vị trí và phân giai đoạn khối u chính xác và còn cho phép thực hiện giải phẫu cắt bỏ. Từ triển vọng về ung thư học, giải phẫu cắt bỏ có thể bao gồm các tổn thương vệ tinh có vẻ hợp lý hơn là các cắt bỏ hạn chế không có bờ xung quanh. Các nghiên cứu về bệnh học ở những khối u được cắt bỏ cung cấp sự hỗ trợ cho quan điểm này nhưng một số tác giả không thừa nhận các lợi ích của lề an toàn và chứng cứ mạnh mẽ đang bị thiếu.         

Hầu hết các nhóm giới hạn chỉ định cắt bỏ với một khối u đơn độc đối với những bệnh nhân có một khối u duy nhất ở vị trí thích hợp cho việc cắt bỏ (như cho thấy bằng chụp CT động, MRI hoặc các kỹ thuật chụp hình ảnh có độ phân giải cao). Kích thước của khối u không phải là yếu tố giới hạn rõ ràng. Như đã thảo luận trước đây, nguy cơ xâm lấn mạch máu và phát tán tăng với kích thước,    nhưng một số khối u có thể phát triển như một khối lớn đơn độc không có bằng chứng của sự xâm lấn. Ở những khối u này, có thể tiến hành phẫu thuật an  toàn và nguy cơ tái phát không tăng đáng kể khi so với các khối u nhỏ hơn.

Gây tắc mạch khối u bằng hóa chất trước khi cắt bỏ không đem lại lợi ích. Điều này cũng đúng đối với việc sử dụng thông thường cách gây tắc tĩnh mạch cửa của thùy gan chứa khối u, để tạo ra khả năng phát triển và chức năng gan còn bù ở thùy gan không bị ảnh hưởng trước khi cắt bỏ lớn. Người ta cũng cho rằng những tế bào gan ác tính cũng có thể đáp ứng với các kích thích tăng sinh và điều này có thể dẫn đến tiến triển khối u không được kiểm soát. Ngoài ra, tắc nghẽn tĩnh mạch cửa có thể gây bệnh cấp tính về áp lực tĩnh mạch cửa và dẫn đến xuất huyết do giãn tĩnh mạch. Rõ ràng, các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) cần thiết để xác định lợi ích và nguy cơ của những thủ thuật này.

2.Nguy cơ tái phát

Sau khi cắt bỏ, tỷ lệ tái phát khối u vượt quá 70% vào lúc 5 năm kể cả tái phát do phát tán và khối u mới. Các yếu tố dự đoán mạnh nhất về sự tái phát là có xâm lấn vi mạch và/hoặc các vị trí khối u thêm ngoài tổn thương tiên phát. Điều này cho thấy là đa số tái phát là do sự phát tán từ khối u tiên phát và không có các khối u khác thì (metachronous) phát triển trong gan có xơ gan. Hơn nữa, tái phát do sự phát tán nhiều khả năng xuất hiện trong năm đầu theo dõi. Không có điều trị bổ trợ hiệu quả nào có thể làm giảm tỷ lệ tái phát. Gây tắc mạch bằng hóa chất trước phẫu thuật hoặc hóa liệu pháp bổ trợ không có hiệu quả và có thể làm cho sự can thiệp phức tạp. Nội xạ trị  và liệu pháp miễn dịch thích ứng bằng các tế bào lympho được hoạt hóa có thể có một ít hiệu quả chống khối u nhưng kết quả hứa hẹn sớm vẫn cần được thẩm định thích hợp. Đây cũng là trường hợp đối với việc sử dụng retinoid và liệu pháp interferon. Interferon alpha đã từng được sử dụng để cố gắng ngăn cản sự tái phát sau cắt bỏ. Một phân tích tổng hợp mới đây của các nghiên cứu đã được công bố tìm thấy rằng điều trị bằng interferon sau khi cắt bỏ làm giảm nguy cơ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, chưa rõ có phải kết quả này không phụ thuộc vào hiệu quả của sự ức chế virus hoặc tiệt trừ virus. Vì vậy, interferon chưa thể được khuyến cáo như một dạng điều trị thông thường sau khi cắt bỏ ung thư biểu mô tế bào gan.

Như đã hy vọng trong tất cả ung thư , dữ liệu phân tử của ung thư biểu mô tế bào gan được dự kiến cải thiện sự đánh giá nguy cơ và một số nghiên cứu đang cố gắng công bố biểu hiện gen bất thường tương quan với sự tái phát và kết quả. Tuy nhiên, không có chỉ điểm được đề xuất nào đạt được sự chấp nhận rộng rãi hoặc trở nên thường lệ trong thực hành lâm sàng.

Điều trị tái phát là một lĩnh vực ít được nghiên cứu. Tái phát một u đơn độc có thể có lợi khi cắt bỏ lặp lại, nhưng ở hầu hết bệnh nhân tái phát sau khi cắt bỏ ban đầu sẽ có nhiều ổ do sự phát tán trong gan từ khối u tiên phát. Người ta cho rằng bệnh nhân tái phát có thể là những đối tượng cho việc ghép gan cấp cứu. Một số phân tích hồi cứu đã đề nghị là đa số bệnh nhân tái phát có thể có lợi từ lựa chọn này. Tuy nhiên, đề nghị lạc quan này không được hỗ trợ bởi một phân tích kết quả lâm sàng. Hầu hết các trường hợp tái phát và đặc biệt là những trường hợp xuất hiện sớm trong thời gian theo dõi là do sự phát tán khối u và có một mô hình sinh học mạnh hơn khi so với khối u tiên phát. Vì vậy, chỉ những bệnh nhân là những người tái phát do sinh ung thư mới là có thể được dự kiến có lợi từ sự ghép gan cấp cứu hoặc cắt bỏ lặp lại. Vì hầu hết các yếu tố dự đoán chính xác nhất về tái phát do sự phát tán (xâm lấn mạch máu, vệ tinh) có thể được nhận dạng về bệnh học, và vì kết quả của ghép gan ở những bệnh nhân này tốt, một số tác giả đã đề nghị là loại bệnh nhân này nên được đưa vào danh sách  ngay sau khi cắt bỏ. Điều này có thể hiệu quả hơn là chờ tái phát để phát triển gánh nặng khối u quá mức có thể làm loại trừ việc ghép gan. Chính sách phân bổ tạng có thể phải được sửa đổi để tính đến những phát hiện này.

3.Ghép gan

Những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan là một phần thường xuyên của kinh nghiệm ban đầu với ghép gan do thiếu điều trị thay thế và một kỳ vọng sống ảm đạm. Điều này cần thiết để thiết lập tính khả thi của sự can thiệp. Đồng thời, các kết quả ban đầu cung cấp cơ sở hợp lý cho việc áp dụng các tiêu chuẩn lựa chọn nghiêm ngặt đối với các đối tượng có thể có lợi từ việc ghép gan. Những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan được phát hiện chỉ vào lúc phẫu thuật (tình cờ) vì tổn thương quá nhỏ không thể phát hiện bằng các kỹ thuật hình ảnh đã có kết quả rất tốt không khác với những bệnh nhân có bệnh không ác tính. Những khối u này là khối u đơn độc và nhỏ hơn 5 cm. Kinh nghiệm sau đó từ Pháp, Ý,Tây Ban Nha và Đức đã cho thấy là các kết quả rất tốt đã đạt được ở những bệnh nhân có ung thư biểu mô tế bào gan đơn độc < 5 cm hoặc đến 3 khối u nhỏ hơn 3 cm, những tiêu chuẩn này đã được biết dưới dạng tiêu chuẩn Milano sau nghiên cứu quan trọng bởi Mazzaferro và cộng sự. Tỷ lệ sống còn 5 năm của những bệnh nhân ở giai đoạn sớm này vượt quá 70%. Điều này xác nhận ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm là một chỉ định rõ cho việc ghép gan trong thực hành lâm sàng thường quy.

Sự cần thiết đạt được lợi ích tối ưu từ số lượng tạng giới hạn hiện có thúc đẩy việc duy trì các tiêu chuẩn lựa chọn nghiêm ngặt để chỉ đưa vào danh sách những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm có khả năng sống còn cao nhất sau khi ghép. Tuy nhiên, điều này có nghĩa là một số bệnh nhân có ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển nhẹ hơn mà ở những người này việc ghép gan sẽ cho một kết quả có thể chấp nhận được nhưng không phải rất tốt, bị loại trừ ra khỏi thủ thuật này. Điều này mới đây đã khích động một cuộc tranh luận về việc có phải và đến mức độ nào các chỉ định cho việc ghép gan là trị liệu đối với ung thư biểu mô tế bào gan có thể được mở rộng. Có những dữ liệu rất hạn chế hỗ trợ cho việc mở rộng tiêu chuẩn lựa chọn. Các tiêu chuẩn hạn chế hơn hiện nay đã được phát triển khi kỹ thuật chụp hình ảnh không chính xác như ngày nay và điều này luôn luôn có nghĩa là một mức độ biến thiên dưới sự phân giai đoạn trong khoảng 10% và 15%. Đồng thời, trong hầu hết chương trình, thời gian chờ ghép dài đủ có một cơ hội là ung thư biểu mô tế bào gan sẽ phát triển dưới các tiêu chuẩn đã được liệt kê. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân bị bệnh vượt quá tiêu chuẩn đưa vào danh sách chuẩn, nếu tiến trình bệnh không mở rộng và không có sự xâm lấn mạch máu đại thể, tỷ lệ sống còn tương đương với những bệnh nhân được ghép đối với bệnh nằm trong tiêu chuẩn được liệt kê chuẩn. Hầu hết các nhóm mô tả tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng 50% ở những bệnh nhân được ghép đối với những tiêu chuẩn mở rộng và điều này có thể là tỷ lệ sống còn thấp nhất chấp nhận được. Vì vậy, rõ ràng là có một ít khả năng để mở rộng tiêu chuẩn, nhưng hiện tại không có dữ liệu để xác định giới hạn mới này.

Hầu hết các nghiên cứu đã công bố hỗ trợ cho việc mở rộng các giới hạn dựa trên sự phân tích các gan được ghép, là thông tin không có sẵn trước khi phẫu thuật. Đã có một số chiến lược được đề nghị để cho phép mở rộng những tiêu chuẩn này, nhưng những khiếm khuyết về phương pháp học có nghĩa là việc đánh giá mạnh mẽ các tiêu chuẩn mới không thể thực hiện được. Trong hầu hết trường hợp, mối tương quan với kết quả dựa trên các báo cáo về bệnh học; sự phân giai đoạn theo X-quang không có hoặc không được thực hiện đồng nhất. Trong một số nghiên cứu, bệnh nhân ở nhóm mở rộng được phân tích cùng với bệnh nhân trong tiêu chuẩn  Milan thường quy, dẫn đến làm giảm bớt kết quả nghiên cứu đoàn hệ có khả năng kém với những người có tiên lượng tốt. Cuối cùng, các dữ liệu đăng ký đã cho thấy là bất kỳ sự mở rộng nào đều liên quan với sự giảm về kỳ vọng sống. Do đó, quyết định quan trọng không phải là những tiêu chuẩn đưa vào danh sách có thể được mở rộng đến mức độ nào, mà là kỳ vọng sống của toàn bộ nghiên cứu đoàn hệ về ghép có thể giảm đi bao nhiêu sau khi ghép và vẫn còn chấp nhận được, sự mở rộng nhóm người hiến tặng sẽ có ảnh hưởng gì trên tỷ lệ tử vong đối với những bệnh nhân không bị ung thư biểu mô tế bào gan. Những vấn đề đạo đức này chưa được giải quyết. Đồng thời, các tiêu chuẩn hình ảnh mạnh và được thẩm định để loại bỏ khỏi danh sách dựa trên sự tiến triển nhẹ có khả năng vượt quá định nghĩa của Milan thì chưa được xác định.

Yếu tố dự đoán mạnh nhất về sự tái phát khi không có sự lan rộng ngoài gan là sự xâm lấn mạch máu về đại thể hoặc vi thể. Khả năng hiện tượng này tồn tại song song với kích thước và số lượng khối u. Vì vậy sự mở rộng tiêu chuẩn đưa vào danh sách là một vấn đề rất gây tranh luận, đặc biệt khi xem xét sự thiếu người hiến tặng. Sự khác biệt về khối u đã được đề xuất là một yếu tố dự đoán đối với sự xâm lấn mạch về mặt vi thể nhưng việc đánh giá đòi hỏi sinh thiết. Vì các khối u lớn đã được biết là không đồng nhất, độ chính xác của chiến lược này để lập quyết định trên lâm sàng là dưới mức tối ưu. Việc thiếu người hiến tặng gan là một hạn chế lớn đối với việc ghép gan. Luôn luôn có khoảng thời gian chờ đợi giữa việc đưa vào danh sách và việc ghép. Điều này thay đổi trong nhiều chương trình nhưng nếu đủ lâu thì khối u sẽ tăng trưởng và phát triển các chống chỉ định quan trọng (xâm lấn mạch, lan rộng ngoài gan) đối với  việc ghép gan. Tỷ lệ loại ra khỏi danh sách chờ có thể cao 25% nếu danh sách chờ lâu hơn 12 tháng. Rõ ràng, nếu bệnh nhân có khối u tiến triển hơn được bao gồm như là kết quả của tiêu chuẩn đưa vào danh sách mở rộng, tỷ lệ bỏ cuộc sẽ cao hơn và điều này chuyển thành số liệu tỷ lệ sống còn kém trên phân tích theo ý định điều trị. Các nghiên cứu từ Barcelona và San Francisco đã cho thấy rằng nếu tỷ lệ bỏ cuộc do bệnh tiến triển là 25% lúc 1 năm điều này sẽ chuyển sang tỷ lệ sống còn 60% đối với ghép gan dựa trên phân tích bệnh nhân theo ý định điều trị được đưa vào danh sách để ghép gan (hơn là những người thực sự trải qua ghép gan). Các dữ liệu từ Mount Sinai mô tả một tỷ lệ bỏ cuộc 50% với tỷ lệ sống còn thậm chí xấu đi nếu các tiêu chuẩn để ghép gan được mở rộng. Hơn nữa, một trong những vấn đề quan trọng là thiếu các tiêu chuẩn được xác định rõ ràng để loại bệnh nhân ra khỏi danh sách chờ do sự tăng trưởng khối u quá mức trong khi chờ ghép. Nếu chỉ có các sự cố lớn (xâm lấn mạch máu về mặt đại thể và lan rộng ngoài gan) được dùng để loại bệnh nhân ra khỏi danh sách, điều này có nghĩa là một số bệnh nhân sẽ trải qua ghép gan là những người có bệnh tiến triển rất nhiều. Điều này cuối cùng sẽ làm giảm số liệu về tỷ lệ sống còn về ghép gan đối với ung thư biểu mô tế bào gan và đặt toàn bộ chương trình vào nguy cơ. Việc đưa bệnh nhân vào danh sách, sử dụng những tiêu chuẩn mở rộng sẽ làm xấu đi bối cảnh này và vì vậy, trước khi có bất kỳ thay đổi nào về chính sách đưa vào danh sách, điều cơ bản là xác định các tiêu chuẩn loại trừ.

4.Đưa vào danh sách ưu tiên để ghép gan

Theo yêu cầu của liên bang, Mạng lưới liên hiệp chia sẻ nội tạng (UNOS) đã phát triển một hệ thống ưu tiên để ghép cho những người có nguy cơ tử vong trong thời gian ngắn nhất. Thang điểm MELD đã được chọn là công cụ hữu ích nhất về lâm sàng cho mục đích này vì nó dự đoán chính xác tỷ lệ tử vong sớm trong bệnh gan mạn tính do virus hoặc có nguồn gốc do rượu. Tuy nhiên, MELD ít hữu ích trong việc dự đoán tỷ lệ tử vong ở bệnh gan ứ mật và không thể dự đoán tỷ lệ tử vong trong ung thư biểu mô tế bào gan. Để cho bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan có cơ hội tương đương về ghép gan, những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được cho những điểm thêm đầu tiên nhằm mục đích phù hợp với nguy cơ tử vong trong xơ gan giai đoạn cuối: 24 điểm đối với ung thư biểu mô tế bào gan đơn độc < 2 cm và 29 đối với ung thư biểu mô tế bào gan đơn độc 2 đến 5 cm hoặc 3 khối u mỗi khối u < 3 cm. Sau khi thực hiện, người ta nhận ra rằng đã cho ưu tiên quá cao đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và điều này không công bằng đối với những bệnh nhân không bị ung thư. Ngoài ra, người ta nhận ra rằng 1/5 bệnh nhân được đưa vào danh sách có chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan và những người đã được ưu tiên không có ung thư biểu mô tế bào gan ở gan được ghép. Vì vậy số điểm đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan đã được giảm xuống đến 20 và 29, đến 0 và 24 tương ứng, và cuối cùng đến 0 và 22 tương ứng.300 Ngoài ra, một sự tăng 10% điểm được cho đối với mỗi 3 tháng trên danh sách chờ. Kết quả của việc phân bổ các điểm mới chưa được biết. Ngoại lệ của MELD đối với ung thư biểu mô tế bào gan đã dẫn đến tăng số trường hợp ghép gan được thực hiện đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Trong một cuộc họp đồng thuận mới đây,188,302,303 các tiêu chuẩn phân bổ điểm mới đã được đề xuất và chính sách tương lai sẽ hợp nhất thời gian chờ 3 tháng để cho phép những người có khối u tiến triển nhanh được phát hiện và do đó không được ghép. Mặc dù ngoại lệ này, những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan không có một tỷ lệ sống còn tốt sau ghép gan khi so với những bệnh nhân có điểm số MELD tương đương mà không có ung thư biểu mô tế bào gan.
Khó khăn chính trong việc thiết lập những chính sách ưu tiên công bằng và hợp lý là ở chỗ không có những dữ liệu dự đoán rõ ràng để nhận dạng những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển cao và vì vậy là người bỏ cuộc. Những bệnh nhân có sự tiến triển trong khi chờ rõ ràng là có nguy cơ cao hơn, nhưng một số người có thể có các khối u tiến triển nhanh hơn. Vì vậy, nếu cho sự ưu tiên quá mức, kết quả dài hạn có thể dưới mức tối ưu do sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan ở nhóm sau. Nghiên cứu đang được tiến hành có thể làm sáng tỏ một số trong những vấn đề then chốt này và trong tương lai có thể sử dụng các dữ liệu lâm sàng và phân tử rõ ràng để lập quyết định trên lâm sàng về việc ghép gan ở những bệnh nhân đã biết bị ung thư biểu mô tế bào gan. Ngoài việc thiết lập một chính sách ưu tiên, hầu hết các nhóm điều trị ung thư biểu mô tế bào gan dựa trên sự đưa vào danh sách, trước khi ghép. Không may là lĩnh vực này cũng thiếu các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (RCT) mạnh so sánh sự can thiệp tích cực với không điều trị hoặc so sánh một số can thiệp với nhau. Tất cả chứng cứ có lợi hiện nay đến từ các đánh giá nghiên cứu đoàn hệ, thường sử dụng một đề cương khác ngoài cách tiếp cận theo ý định điều trị, hoặc từ mô hình Markow sử dụng kết quả lâm sàng đã công bố.
Mặc dù một số dữ liệu sơ bộ ủng hộ, các nghiên cứu đoàn hệ sau đó cho thấy là hóa trị liệu toàn thân không có hiệu quả. Hầu hết các nhóm thực hiện phương pháp gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch dựa trên sự đưa vào danh sách vì nó làm giảm gánh nặng khối u và làm chậm sự tiến triển khối u. Tuy nhiên, người ta đã biết rằng ở những bệnh nhân bị bệnh mất bù, điều trị này có thể gây suy gan và tử vong. Do đó, nó không thể áp dụng ở tất cả đối tượng. Những bệnh nhân có các khối u nhỏ có thể được cắt bỏ hoặc bằng cách tiêm ethanol dưới da, sóng radio hoặc bất kỳ kỹ thuật nào khác và mô hình thống kê đã cho thấy là sự can thiệp này có hiệu quả chi phí nếu thời gian chờ dự kiến lâu hơn 6 tháng. Lo ngại chính về cách tiếp cận này là sự lan rộng do sự chọc dò khối u như đã được báo cáo về sinh thiết chẩn đoán. Tuy nhiên, sự lan rộng liên quan với chọc dò thường giới hạn đối với những khối u được phân biệt kém và những khối u ngoại biên không thể tiếp cận được qua bờ gan không có khối u.    

5.Ghép gan đúng chỗ (OLT) từ người hiến tặng còn sống

Cách tiếp cận hiệu quả nhất để làm giảm tỷ lệ người bỏ cuộc trên danh sách chờ ghép gan đúng chỗ là mở rộng số lượng gan hiện có. Một số chiến lược (ghép kiểu domino, sử dụng gan lấy từ những bệnh nhân bị bệnh thoái hóa dạng tinh bột, sử dụng gan bị nhiễm virus với tổn thương tối thiểu, ghép gan phân chia, người hiến tặng tim ngừng đập) đã được thiết lập cho mục đích này, nhưng cơ hội tốt nhất là phát triển sự hiến tặng gan. Sau nỗ lực thành công đầu tiên, hàng ngàn cuộc phẫu thuật từ người hiến tặng còn sống đã được thực hiện khắp thế giới sử dụng thùy gan phải. Các kết quả từ châu Á, Mỹ và châu Âu bao gồm tất cả những can thiệp đã tiến hành cho thấy là kết quả sau khi ghép gan tương tự như với sự hiến tặng từ tử thi. Điều thú vị là giá trị của các tiêu chuẩn Milan được củng cố thêm trong nghiên cứu này vì tỷ lệ sống còn và tỷ lệ tái phát bệnh ở những bệnh nhân được ghép có ung thư biểu mô tế bào gan khác biệt đáng kể theo sự phân tầng này. Trong mọi trường hợp, các dữ liệu dài hạn rất được mong đợi. Điều này đặc biệt xác đáng đối với những bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C mà ở những người này bệnh gan tái phát nặng tiềm ẩn là một vấn đề đang được tranh luận.317,320 Phân tích quyết định có tính đến nguy cơ bỏ cuộc trong khi chờ đợi (4% mỗi tháng), tỷ lệ sống còn dự kiến của người nhận (70% lúc 5 năm) và nguy cơ đối với người hiến tặng (tỷ lệ tử vong 0,3-0,5%) cho thấy đây là một cách tiếp cận có hiệu quả chi phí nếu thời gian chờ quá 7 tháng. Tuy nhiên, đây là một can thiệp phức tạp chỉ nên được thực hiện bởi các phẫu thuật viên thành thạo để bảo đảm tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất và kết quả tốt nhất, không chỉ đối với người nhận mà còn đối với người hiến tặng. Các biến chứng có thể phát triển ở 20% đến 40% người hiến tặng và nguy cơ tử vong đối với người hiến tặng vẫn là 0,3% đến 0,5%.309 Cuối cùng, ngay cả với sự hiến tặng gan của người còn sống, số người hiến tặng vẫn bị hạn chế do sự không tương hợp về nhóm máu, chống chỉ định y khoa hoặc các vấn đề tâm lý xã hội.

Sự phát triển việc hiến tặng từ người còn sống đã khuyến khích thêm sự thảo luận về việc mở rộng giới hạn gánh nặng khối u đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Vì ghép gan có thể được thực hiện hầu như không có sự chậm trễ và sự phân giai đoạn mới đây, một số chương trình đã đề xuất là hiến tặng từ người còn sống có thể là một lựa chọn có giá trị đối với những bệnh nhân mà giai đoạn khối u không cho phép đưa vào danh sách để ghép gan từ tử thi. Gan từ tử thi lúc đó có thể được phân bổ cho những bệnh nhân với khả năng có kết quả cao nhất (70% lúc 5 năm), và gan từ người hiến tặng còn sống sẽ có lợi cho những bệnh nhân  có kỳ vọng sống thấp hơn, khoảng 50% lúc 5 năm. Không có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng những tiêu chuẩn mở rộng này.

6.Quản lý sau ghép gan

Chưa có đủ dữ liệu để hỗ trợ hoặc ngăn cản loại ức chế miễn dịch đặc hiệu nào nhằm mục đích làm giảm sự tăng trưởng của những ổ khối u không được nhận biết đã phát tán trước khi phẫu thuật. Tương tự, ngay cho dù bệnh học biểu lộ sự xâm lấn mạch cho thấy nguy cơ cao về tái phát ung thư biểu mô tế bào gan, không có sự can thiệp nào có hiệu quả để phòng ngừa hoặc làm giảm sự cố không may này. Phương diện duy nhất có thể được phòng ngừa bằng cách điều trị là sự tái nhiễm virus của mảnh ghép. Có một số chiến lược hiệu quả đối với viêm gan B nhưng ở những bệnh nhân bị viêm gan C tình trạng này ít khuyến khích. Tỷ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân này là những người có thể nhận liệu pháp kết hợp interferon pegylate hóa và ribavirin bị giảm so với tình trạng trước khi ghép.Nếu sự sao chép virus kéo dài, gan mới sẽ phát triển nhiễm virus gây tổn thương gan đáng kể, dẫn đến xơ gan ở đầy đủ bệnh nhân và sẽ ảnh hưởng đến mảnh ghép và tỷ lệ sống còn của bệnh nhân.Vì vậy, mục tiêu ghép gan có thể chữa khỏi cả khối u và bệnh gan hiện có không thể đạt được, ít nhất là ở đa số bệnh nhân ở Nhật, Mỹ và châu Âu nơi mà viêm gan C là một nguyên nhân chính của ung thư biểu mô tế bào gan.

7.Cắt bỏ xuyên qua da

Đây là một lựa chọn điều trị tốt nhất đối với những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn sớm là những người không thích hợp đối với cắt bỏ hoặc ghép gan. Ở một số trung tâm của Nhật, phương pháp này được áp dụng như là một lựa chọn điều trị đầu tay. Có thể đạt được sự phá hủy tế bào khối u bằng cách tiêm hóa chất (ethanol, acid acetic hoặc nước muối đun sôi) hoặc bằng cách thay đổi nhiệt độ (sóng radio, sóng viba, laser, liệu pháp lạnh). Hiện nay, cắt bỏ bằng sóng radio là lựa chọn đầu tay đối với cắt bỏ tại chỗ, nhưng tiêm ethanol vẫn là một công cụ điều trị quan trọng. Hiệu quả của cắt bỏ xuyên qua da được đánh giá bởi chụp CT động 1 tháng sau khi điều trị. Mặc dù không hoàn toàn đáng tin cậy, không có sự thu nhận chất cản quang trong khối u phản ánh sự hoại tử khối u, trong khi sự thu nhận chất cản quang dai dẳng cho thấy thất bại điều trị. Tỷ lệ tái phát sau cắt bỏ cao như đối với phẫu thuật cắt bỏ. Một số trường hợp tái phát sẽ xảy ra ở vùng lân cận của các khối u được điều trị và do sự hiện diện của các vệ tinh cực nhỏ không được bao gồm ở vùng cắt bỏ.            

Cắt bỏ xuyên qua da thường được thực hiện dưới sự hướng dẫn của siêu âm. Tiêm ethanol đã được biết là cách tiếp cận tốt nhất và được nghiên cứu tốt nhất.327,328 Tiêm ethanol đạt được tỷ lệ hoại tử 90-100% của ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ hơn 2 cm, nhưng tỷ lệ hoại tử giảm đến 70% ở những khối u giữa 2 và 3 cm và giảm đến 50% ở những ung thư biểu mô tế bào gan giữa 3 và 5 cm. Các nghiên cứu dài hạn cho thấy là những bệnh nhân Child-Pugh A với hoại tử khối u thành công có thể đạt được tỷ lệ sống còn 50% lúc 5 năm. Điều này so sánh tốt với kết quả của phẫu thuật cắt bỏ ở những đối tượng không phù hợp với dữ liệu phẫu thuật tối ưu.

Việc tiêm ethanol đòi hỏi tiêm lặp lại trong vài ngày hiếm khi kèm theo hoại tử hoàn toàn ở khối u lớn hơn 3 cm, vì ethanol được tiêm không thể xử lý toàn bộ thể tích khối u. Điều này có thể là do sự hiện diện của vách ngăn bên trong khối u. Để phá vỡ vách ngăn và làm dễ cho sự thâm nhập của ethanol, một số tác giả đã đề nghị là gây tắc động mạch trước khi tiêm ethanol ở những ung thư biểu mô tế bào gan lớn. Tỷ lệ đáp ứng ban đầu tăng nhưng sự phát triển các ổ bên trong khối u có thể tồn tại hoặc tái phát xa là quy luật trong thời gian theo dõi và kết quả dài hạn thì không khác biệt. Vì vậy, đã có những nỗ lực lớn để phát triển các kỹ thuật cắt bỏ thay thế có thể làm hoại tử những khối u lớn hơn với số đợt điều trị ít hơn.

Cắt bỏ bằng sóng radio (RFA) là lựa chọn có kết quả tốt hơn về mặt này. Đưa vào một hoặc nhiều điện cực có đầu được làm mát hoặc điện cực đơn với kim cong lại thành hình móc - chữ J, cung cấp nhiệt quanh đầu điện cực gây ra một vùng hoại tử khối u rộng. Hiệu quả của cắt bỏ bằng sóng radio ở những khối u dưới 2 cm tương tự như với ethanol nhưng cần các đợt điều trị ít hơn.333,334 Hiệu quả ở những khối u > 2 cm tốt hơn so với ethanol. Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đã cho thấy là cắt bỏ bằng sóng radio đem lại sự kiểm soát bệnh tại chỗ tốt hơn, có thể dẫn đến cải thiện tỷ lệ sống còn trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Cần có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn so sánh 2 lựa chọn điều trị này ở những khối u > 2 cm và được thiết kế chủ yếu để đánh giá tỷ lệ sống còn. Mặt hạn chế chính của thủ thuật cắt bỏ bằng sóng radio là chi phí cao hơn tỷ lệ tác dụng phụ cao hơn (đến 10%) (tràn dịch màng phổi, xuất huyết màng bụng) Tỷ lệ tử vong liên quan với thủ thuật này trong khoảng 0% đến 0,3%. Sự định vị dưới bao gan và sự phân biệt khối u kém có liên quan với tăng nguy cơ lan rộng ra màng bụng và vì vậy loại khối u này không nên được điều trị bằng thủ thuật cắt bỏ bằng sóng radio. Vì hiệu quả của cắt bỏ bằng sóng radio dựa trên sự cung cấp nhiệt và tuần hoàn máu bên trong khối u có thể ngăn cản sự đốt nóng thích hợp, một số tác giả đề nghị kết hợp cắt bỏ bằng sóng radio với gây tắc   nghẽn mạch máu đồng thời. Cách thức này có thể làm tăng vùng hoại tử, nhưng thiếu chứng cứ về lợi ích lớn, cùng với quá trình phức tạp hơn đã ngăn cản việc thực hiện rộng rãi phương pháp này.

Những nghiên cứu mới đã xác nhận thêm các khuyến cáo trước đây. Một phân tích tổng hợp tích lũy đã đề nghị là tỷ lệ sống còn tốt hơn sau khi cắt bỏ bằng sóng radio so với sau khi tiêm ethanol. Như đã đề cập trước đây, các dữ liệu từ một nghiên cứu đa trung tâm ở Ý bao gồm những bệnh nhân có tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan < 2 cm được dùng thủ thuật cắt bỏ bằng sóng radio đã cho thấy tỷ lệ sống còn 5 năm là 70%, tương đương với tỷ lệ sống còn sau phẫu thuật cắt bỏ ở những đối tượng tốt nhất. Điều này cung cấp cơ sở cho một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn so sánh cả hai lựa chọn điều trị đang được phát triển ở Nhật. Hy vọng là nó sẽ cung cấp một câu trả lời xác định cho việc quản lý những bệnh nhân này.

Một thử nghiệm mới đây so sánh sự kết hợp gây tắc mạnh bằng hóa chất và cắt bỏ bằng sóng radio đề nghị rằng cách tiếp cận này đem lại sự cải thiện về tỷ lệ sống còn khi so với gây tắc mạch bằng hóa chất hoặc cắt bỏ đơn độc.47 Tuy nhiên, bài báo này đã bị rút lại bởi tạp chí công bố.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng nhỏ so sánh phẫu thuật cắt bỏ với cắt bỏ bằng sóng radio đã được công bố.341 Do giới hạn của cỡ mẫu và bao gồm sự trộn lẫn các đối tượng có giai đoạn bệnh khác nhau, các dữ liệu cho thấy kết quả tương đương và cả hai lựa chọn không cung cấp đủ chứng cứ để ủng hộ cho việc cắt bỏ bằng sóng radio như là lựa chọn đầu tay ở những bệnh nhân cũng là các đối tượng cho phẫu thuật. Thật vậy, trong khi phẫu thuật cắt bỏ bảo đảm loại bỏ hoàn toàn khối u ở mọi kích thước khối u, cắt bỏ bằng sóng radio có một tỷ lệ thất bại đáng kể ở những tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan có kích thước lớn hơn 2-3 cm. Do đó, việc chấp nhận cắt bỏ bằng sóng radio như là lựa chọn điều trị đầu tay vẫn còn đang tranh luận. các dữ liệu được báo cáo bởi Livraghi và cộng sự340 trong một nghiên cứu đoàn hệ với hơn 200 bệnh nhân đáp ứng dữ liệu tối ưu cho phẫu thuật cắt bỏ nên được xác nhận bởi những nhóm khác trước khi định vị cho việc cắt bỏ bằng sóng radio như là một cách tiếp cận đầu tay đối với ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn rất sớm.

VI.Theo dõi đáp ứng đối với điều trị

Hiệu quả của việc điều trị thường được theo dõi bằng X-quang. Điều trị có hiệu quả được biểu thị bằng sự thiếu gia tăng mạch máu ở tổn thương được điều trị. Tái phát khối u ở vùng được điều trị hoặc nơi khác được định nghĩa là sự tái xuất hiện gia tăng mạch máu.Vì vậy, phải tiến hành theo dõi sau khi điều trị với chụp hình ảnh tăng tương phản sử dụng chụp CT hoặc chụp MRI. Không có dữ liệu để cho thấy tính trội hơn của phương thức này so với phương thức kia. Ở những bệnh nhân mà nồng độ AFP huyết thanh tăng trước khi điều trị, và ở những người mà nồng độ AFP trở về bình thường sau khi điều trị, sự tăng sau đó về AFP có thể báo hiệu khả năng tái phát ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên, điều này không đáng tin cậy, và việc theo dõi nồng độ AFP sau khi điều trị không thay thế được chụp hình ảnh. Chưa rõ khoảng thời gian chụp hình ảnh lý tưởng, nhưng khởi đầu một khoảng thời gian 3-4 tháng thường được dùng để theo dõi các tổn thương ung thư biểu mô tế bào gan sau khi điều trị khởi đầu. Sau khoảng 2 năm sống còn không tái phát, xét nghiệm chụp hình ảnh theo dõi có thể ở những khoảng thời gian ít thường xuyên hơn.

1.Điều trị không chữa khỏi

Như đã bàn luận trước, tiêu chí điều trị là mở rộng kỳ vọng sống. Cách duy nhất để chứng minh điều này là thực hiện một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được hỗ trợ thích hợp so sánh can thiệp tích cực so với không điều trị. Xem xét hệ thống các y văn tiếng Anh trong thời gian 25 năm gần nhất đã cho thấy chỉ một số lượng giới hạn các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thử nghiệm thích hợp hiệu quả của trị liệu giảm nhẹ và chỉ những lựa chọn đã được chứng minh mở rộng kỳ vọng sống trong các thử nghiệm đầy đủ là gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch và sorafenib. Hóa trị liệu toàn thân với bất kỳ thuốc nào hiện có đều có hoạt tính chống khối u cận biên và không có ảnh hưởng trên tỷ lệ sống còn. Mặc dù sự thiếu hiệu quả này và tỷ lệ mắc bệnh liên quan, hóa trị liệu (thông thường là doxorubicin) thường được dùng trong thực hành lâm sàng thường quy. Hơn nữa, đôi khi nó cũng được sử dụng như nhóm chứng trong một số nghiên cứu. Chính sách điều trị phải được ngăn cản, vì nếu một điều trị được cho là không hiệu quả và được sử dụng như một giả dược, ít nhất nó cần không độc và dễ sử dụng. Trong thực tế, khi không có trị liệu hiệu quả, mục tiêu của nhà cung cấp sự chăm sóc sức khỏe là phải tránh đau đớn không cần thiết và tránh làm suy giảm chất lượng cuộc sống. Sử dụng một cách chọn lọc bất kỳ loại thuốc hóa trị liệu trong động mạch nào, thường được tạo thành hỗn dịch trong lipiodol, cũng có hoạt tính chống khối u không đáng kể và các dữ liệu mạnh hỗ trợ cho lợi ích sống còn đang bị thiếu.218,342 Xạ trị chọn lọc qua tiêm trong động mạch lipiodol-I-131 hoặc hạt vi cầu gắn phóng xạ Yttrium-90 có một ít hoạt tính chống khối u nhưng ảnh hưởng trên tỷ lệ sống còn chưa được xác định.

Có nhiều phương thức điều trị khác như octreotide,interferon, ngoại xạ trị, tamoxifen hoặc liệu pháp kháng androgen, nhưng không có phương thức nào cho thấy cải thiện tỷ lệ sống còn. Các nghiên cứu đầu tiên thử nghiệm tamoxifen đã báo cáo các kết quả đáng khích lệ, nhưng không may là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thích hợp lớn hơn đã cho thấy các kết quả âm tính rõ rệt. Sự thiếu hiệu quả kéo dài ngay cả khi dùng liều cao và vì vậy chúng tôi kết luận rằng tamoxifen không có hoạt tính ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan. Một số tác giả đã đề nghị là bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có thể có các thụ thể estrogen bị biến đổi nên không thể bị chặn bởi tamoxifen mà bởi megestrol. Hơn nữa, một số lượng ít bệnh nhân trong đó thuốc này đã từng được thử đã cản trở bất kỳ kết luận chắc chắn nào.

2.Gây tắc mạch qua động mạch và gây tắc mạch bằng hóa chất

biểu mô tế bào gan cho thấy hoạt tính sinh tân mạch mạnh mẽ trong quá trình tiến triển của nó. Ở những giai đoạn rất sớm khối u không có sự phân bố mạch máu cao và nguồn cung cấp máu của nó đến từ tĩnh mạch cửa. Khi khối u phát triển, nguồn cung cấp máu trở nên dần dần biến thành máu động mạch, cho nên ngay cả ung thư biểu mô tế bào gan được phân biệt rõ hầu hết đều phụ thuộc vào động mạch gan về nguồn cung cấp máu. Đặc điểm này cung cấp cơ sở bệnh học cho các đặc điểm về X-quang được sử dụng để chẩn đoán bệnh. Nó cũng cung cấp cơ sở hợp lý để hỗ trợ tắc nghẽn động mạch như là một lựa chọn điều trị hiệu quả. Tắc nghẽn động mạch cấp tính tạo ra sự hoại tử khối u do thiếu máu cục bộ với một tỷ lệ cao về đáp ứng mục tiêu. Tắc nghẽn động mạch gan được thực hiện trong thủ thuật chụp động mạch và được gọi là thủ thuật gây tắc động mạch qua ống thông (TAE). Khi thủ thuật gây tắc động mạch qua ống thông được kết hợp với tiêm trước vào động mạch gan các thuốc hóa trị liệu, thường pha trộn với lipiodol, thủ thuật này được gọi là gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE). Có thể đạt được tắc nghẽn động mạch gan bằng cách tiêm hoặc thay thế một số thuốc. Thuốc thường dùng nhất là gel dạng bọt được chuẩn bị cẩn thận dưới dạng một khối 1 mm, nhưng cồn polyvinyl, cồn, hạt vi cầu tinh bột, cuộn dây kim loại  hay thậm chí là cục máu tự thân cũng được sử dụng. Không nên dùng bột gel dạng bọt vì điều này có thể gây tổn thương đường mật. Thủ thuật này đòi hỏi đưa ống thông ra phía trước vào động mạch gan và sau đó đến thùy gan và các nhánh của phân thùy gan nhằm mục đích càng chọn lọc càng tốt để chỉ gây ra tổn thương tối thiểu đối với vùng gan xung quanh không có khối u. Ung thư biểu mô tế bào gan nhiều ổ bao gồm cả hai thùy gan có thể cần gây tắc nghẽn toàn bộ dòng máu động mạch gan.

Hóa trị liệu phải được tiêm trước khi gây tắc nghẽn động mạch. Hóa trị liệu thường được tạo thành hỗn dịch trong lipiodol là một thuốc cản quang dạng dầu được dùng trong các nghiên cứu chụp X-quang hệ bạch huyết. Lipiodol được giữ lại một cách chọn lọc trong khối u và điều này làm mở rộng sự tiếp xúc của tế bào khối u với hóa trị liệu. Liều hóa trị liệu được dùng phải được phân bố trong các thùy bị ảnh hưởng. Nếu khối u ảnh hưởng chỉ một thùy, chính sách thông thường là tiêm 25% thuốc vào thùy không có khối u với mục tiêu xử lý các dòng có khả năng không được phát hiện. Một số thuốc hóa trị liệu đã từng được dùng đối với thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch, nhưng thường gặp nhất là tiêm adriamycin hoặc cisplatin.

Thủ thuật gây tắc động mạch qua ống thông (TAE) và gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE) được xem xét đối với những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan không phẫu thuật mà cũng không đủ tiêu chuẩn để cắt bỏ xuyên qua da, với điều kiện là không có lan rộng khối u ngoài gan. Chống chỉ định chính là thiếu dòng chảy máu tĩnh mạch cửa (do huyết khối tĩnh mạch cửa, nối mạch cửa chủ hoặc dòng tĩnh mạch cửa đảo ngược không chảy về gan). Những bệnh nhân có huyết khối tĩnh mạch cửa ở thùy gan hoặc phân thùy gan là những đối tượng kém đối với thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch. Trước tiên, thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch chưa được thử nghiệm đầy đủ về độ an toàn hoặc hiệu quả ở những bệnh nhân này. Thứ hai, tiên lượng ở những bệnh nhân có xâm lấn mạch về mặt đại thể xấu đi nhiều mà không có xâm lấn tĩnh mạch cửa, cho nên dữ liệu từ những bệnh nhân không có cục huyết khối tĩnh mạch cửa ở khối u thì không thể ngoại suy đối với những người có cục huyết khối ở khối u. Thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch ở những bệnh nhân này làm tăng nguy cơ hoại tử do thiếu máu cục bộ đối với gan có thể tồn tại và tăng nguy cơ tử vong liên quan với điều trị do suy gan. Những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển (Child-Pugh nhóm B hoặc C) và/hoặc có triệu chứng lâm sàng của ung thư giai đoạn cuối không nên được xem xét đối với những điều trị này vì họ có tăng nguy cơ suy gan và tử vong.

Các tác dụng phụ của việc tiêm hóa trị liệu trong động mạch tương tự như dùng toàn thân: buồn nôn, nôn, suy tủy xương, rụng tóc và có khả năng suy thận. Sự phát triển các hình cầu polyvinyl chloride làm giảm bớt những thay đổi do hóa trị liệu được tiêm vào đã cho phép giảm tác dụng phụ của con đường hóa trị liệu đi vào đại tuần hoàn. Ngoài ra, vì những hình cầu đã được định chuẩn, sự tắc nghẽn động mạch có thể dự đoán được và thủ thuật này được làm đồng nhất trong khi hiệu quả chống khối u và độ an toàn vẫn được duy trì, nếu không được cải thiện. Sự tắc nghẽn động mạch gan với thiếu máu cục bộ cấp tính ở ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với một hiện tượng gọi là hội chứng sau gây tắc mạch. Điều này xảy ra ở hơn 50% bệnh nhân và gồm sốt, đau bụng và một mức độ tắc ruột trung bình. Cần nhịn đói trong 24 giờ và bắt buộc bù nước đường tĩnh mạch. Kháng sinh dự phòng thường không được sử dụng. Sốt là sự phản ánh hoại tử khối u, nhưng một thiểu số bệnh nhân có thể phát triển các biến chứng nhiễm trùng nặng như áp xe gan hoặc viêm túi mật. Hội chứng sau gây tắc mạch thường tự giới hạn dưới 48 giờ và bệnh nhân có thể được xuất viện.

Cả hai thủ thuật gây tắc động mạch qua ống thông (TAE) và gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE) đều gây ra sự hoại tử khối u rộng ở hơn 50% bệnh nhân.218 Đánh giá đáp ứng điều trị bằng sự giảm nồng độ các chỉ điểm khối u và sự nhận dạng các vùng hoại tử lớn trong khối u và giảm gánh nặng khối u trong chụp CT hoặc MRI động.326 Ngay sau khi gây tắc động mạch, có thể thấy các bong bóng bên trong khối u phản ánh sự hóa lỏng mô. Khi đánh giá đáp ứng điều trị cần tính đến đưa các vùng hoại tử trong khối u vào ước tính sự giảm tải lượng khối u, không chỉ là giảm toàn bộ kích thước khối u.326 Thực tế là các tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) không nắm bắt được mức độ hoại tử đã thúc đẩy sự thay đổi đánh giá hiệu quả điều trị bằng cách ghi nhận sự giảm khối u có thể tồn tại.

Theo các tiêu chuẩn được đưa vào tính toán mức độ hoại tử, tỷ lệ đáp ứng mục tiêu được báo cáo trong khoảng giữa 16% và 60% không có sự khác biệt giữa thủ thuật gây tắc động mạch qua ống thông và gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch. Dưới 2% bệnh nhân được điều trị đạt được đáp ứng hoàn toàn. Trong thời gian theo dõi, các ổ khối u còn lại phục hồi nguồn cung cấp máu và khối u tiếp tục phát triển. Sự xem xét này thúc đẩy việc lặp lại điều trị ở những khoảng cách đều đặn hoặc “theo yêu cầu” (a la demande) vì không có sự so sánh theo thời gian nào hỗ trợ cho chiến lược này hoặc chiến lược kia.
Tỷ lệ tiến triển khối u giảm sau khi điều trị và điều này chuyển sang nguy cơ xâm lấn mạch thấp hơn. Đáp ứng với điều trị có liên quan với cải thiện tỷ lệ sống còn đáng kể. Phân tích tổng hợp tích lũy của tất cả thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã công bố cho thấy là tỷ lệ sống còn của bệnh nhân được cải thiện đáng kể. Cho đến rất gần đây, sự đạt được về tỷ lệ sống còn được báo cáo trong các thử nghiệm riêng lẻ không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã thực hiện ở Barcelona và Hong Kong đã báo cáo ảnh hưởng đáng kể lên tỷ lệ sống còn, làm thay đổi tuyên bố bất lợi này. Cần phải nhấn mạnh rằng các thử nghiệm hiện có không đồng nhất cả về dữ liệu bệnh nhân, phác đồ điều trị và thuốc được sử dụng.Vì vậy, người ta vẫn phải xác định loại nào là thuốc gây tắc nghẽn tốt nhất, hóa trị liệu tối ưu và phác đồ tái điều trị hiệu quả nhất. Sự cải thiện tỷ lệ sống còn ở bệnh nhân được điều trị trong khoảng từ 20% đến 60% lúc 2 năm364 nhưng rõ ràng rằng tính xác đáng của sự cải thiện khi so với kết quả của chúng nếu không điều trị thì phụ thuộc phần lớn vào các đặc tính cơ bản của bệnh nhân về giai đoạn khối u, chức năng gan và tình trạng sức khỏe chung.

Đối với những bệnh nhân thất bại với thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE), hoặc những người có ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển hơn, các dữ liệu mới cho thấy hiệu quả của sorafenib trong việc kéo dài đời sống. Sorafenib là một chất ức chế multikinase có hoạt tính đã được báo cáo chống lại các thụ thể Raf-1, B-Raf, VEGFR2, PDGFR, c-Kit, tyrosine kinase và serine threonine kinase trong số các thụ thể khác. Một thử nghiệm phase II bao gồm 137 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đã cho thấy là sorafenib tạo ra đáp ứng một phần ở dưới 5% bệnh nhân, nhưng tỷ lệ sống còn trung bình đã quan sát được là 9,2 tháng và thời gian trung bình dẫn đến tiến triển là 5,5 tháng đã cung cấp cơ sở để phát triển một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng lớn (SHARP).Thử nghiệm này bao gồm 602 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển, và đã bị ngừng lại ở phân tích tạm thời do ưu thế về tỷ lệ sống còn thiên về sorafenib (n=299) so với giả dược (n=303). Dựa trên 321 trường hợp tử vong, tỷ số nguy cơ sorafenib/giả dược là 0,69 (khoảng tin cậy 95%: 0,55, 0,86; P=0,0005), đại diện cho sự giảm 31% về nguy cơ tử vong với tỷ lệ tử vong trung bình đối với nhóm sorafenib là 10,7 tháng so với 7,9 tháng đối với giả dược. Ngoài ra, sorafenib đã cho thấy một lợi ích đáng kể về mặt thời gian dẫn đến tiến triển (TTP) với TTP trung bình là 5,5 tháng đối với sorafenib và 2,8 tháng đối với giả dược. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, mệt mỏi, sút cân và phản ứng da bàn tay-bàn chân. Các phản ứng phụ độ 3/4 như tiêu chảy (sorafenib so với giả dược: 11% so với 2%) và phản ứng da bàn tay-bàn chân (8% so với 1%) thường gặp hơn đối với sorafenib. Sự ngừng thuốc do các phản ứng phụ của sorafenib xảy ra ở 11%, nhưng các phản ứng phụ liên quan với thuốc đã được xem là có thể quản lý được và không có tử vong nào liên quan với độc tính xảy ra. Tầm quan trọng của việc cải thiện tỷ lệ sống còn so với phân tử được thiết lập khác đã nhắm đến các trị liệu về ung thư phổi, đại tràng, vú hoặc tụy tiến triển.

Hiệu quả của sorafenib trong ung thư biểu mô tế bào gan đã được tái lập trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm hầu hết bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với HBV. Kết quả là hiện nay sorafenib đã được xác định là điều trị đầu tay ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan không thể điều trị nữa với các trị liệu có khả năng hiệu quả hơn. Thử nghiệm SHARP chỉ bao gồm những bệnh nhân có gan được bảo tồn (Child-Pugh A). Các dữ liệu trong Child-Pugh B thì còn ít. Dữ liệu dược động học của sorafenib tương tự nhau ở người Child-Pugh A và B. Các nghiên cứu đoàn hệ đã cho thấy là hiệu quả chống khối u (tiến triển của khối u) và dữ liệu an toàn cũng tương tự. Tuy nhiên, khi không có chứng cứ mạnh, khả năng cải thiện tỷ lệ sống còn ở bệnh nhân Child-Pugh B cần được đánh giá cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị. Rõ ràng là bệnh nhân sẽ là những đối tượng cho việc ghép gan do chức năng gan kém và những người có tiên lượng ngắn hạn kém sẽ không đạt được kỳ vọng sống đáng kể khi điều trị bằng sorafenib.

3.Thuật toán điều trị

Như đã nêu trước đây, việc thiết lập chiến lược điều trị dựa trên chứng cứ đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào ít hơn 100 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, đánh giá tất cả chiến lược điều trị có thể. Vì vậy hầu hết tất cả khuyến cáo điều trị đều dựa trên đọc hiểu các nghiên cứu quan sát. Trong bối cảnh lâm sàng, bệnh nhân nên được phân tầng theo giai đoạn bệnh. Đối với mỗi giai đoạn nên có một điều trị được chỉ định. Đây là cơ sở cho sơ đồ theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) như đã được mô tả ở Hình 2. Chiến lược này kết hợp điều trị được chỉ định và dự đoán tiên lượng trong một sự phân giai đoạn đề nghị duy nhất, và nó có thể được áp dụng đối với đa số bệnh nhân được đánh giá về ung thư biểu mô tế bào gan.
Những bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm của ung thư biểu mô tế bào gan là những đối tượng tốt nhất cho phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan hoặc cắt bỏ xuyên qua da. Phẫu thuật cắt bỏ được xem xét đối với những bệnh nhân có các khối u đơn độc, không tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa trên lâm sàng và bilirubin bình thường. Kích thước khối u không phải là một yếu tố hạn chế, nhưng ít khi cắt bỏ khối u ở bệnh nhân có khối u > 5 cm. Ghép gan được xem xét ở những bệnh nhân có 3 khối u < 3 cm hoặc có khối u đơn độc < 5 cm với suy chức năng gan làm loại trừ cắt bỏ. Nếu thời gian chờ đợi lâu (> 6 tháng), việc cắt bỏ được dự kiến hoặc điều trị xuyên qua da được khuyến cáo trước khi ghép gan đúng chỗ (OLT). Nên xem xét ghép gan từ người hiến tặng còn sống. Cắt bỏ xuyên qua da được chỉ định ở những bệnh nhân có ung thư biểu mô tế bào gan nhỏ không phẫu thuật. Nếu các lựa chọn này là khả thi, bệnh nhân phải được xem xét điều trị giảm nhẹ.
Gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch được chỉ định ở những bệnh nhân không triệu chứng có khối u lổn nhổn không xâm lấn mạch cũng không phát tán ngoài gan. Loại bệnh nhân này là đối tượng tốt nhất cho cách tiếp cận này, đặc biệt nếu họ vẫn đáp ứng các tiêu chuẩn đối với giai đoạn Child-Pugh A. Những bệnh nhân được điều trị là những người đáp ứng với điều trị có tỷ lệ sống còn được cải thiện. Những bệnh nhân có giai đoạn tiến triển hơn hoặc những người thất bại với thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE) là những đối tượng cho sorafenib với điều kiện họ vẫn ở giai đoạn Child-Pugh nhóm A với tình trạng hoạt động cơ thể tốt. Những bệnh nhân suy gan hoặc suy yếu cơ thể được phản ánh bởi hoạt động cơ thể suy giảm rõ rệt (> 2)  sẽ không có lợi từ bất kỳ lựa chọn điều trị nào, ngay cả với những người có hiệu quả đã biết vào giai đoạn sớm của bệnh. Cuối cùng, Những bệnh nhân ở giai đoạn cuối với tình trạng cơ thể suy giảm nặng nề (tình trạng hoạt động cơ thể > 2) và/hoặc gánh nặng khối u to lớn và suy chức năng gan nặng cần được điều trị triệu chứng để tránh đau đớn không cần thiết.

VII.Triển vọng tương lai

Hướng dẫn thực hành này đã mô tả tình trạng hiện tại về chẩn đoán, phân giai đoạn và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Như đã bàn luận, có một số lĩnh vực cần nghiên cứu tích cực, trong mức từ bệnh học phân tử đến phát hiện, chẩn đoán và điều trị. Sự làm sáng tỏ các bước phân tử quyết định sự chuyển tiếp từ không ác tính đến ác tính cho phép phân tầng bệnh nhân theo các đường khác biệt dẫn đến ung thư và cũng cung cấp những chiến lược dự phòng và điều trị mới. Việc nhận dạng các chỉ điểm sinh học mới để xác định nguy cơ ung thư và/hoặc phát hiện biểu hiện của nó ở giai đoạn tiền lâm sàng là nhu cầu cấp bách. Cách tiếp cận điều trị hiện nay cũng cần sự cải thiện đáng kể. Việc điều trị có thể cung cấp sự chữa khỏi ban đầu bị cản trở bởi tỷ lệ tái phát bệnh đáng kể và cũng có một nhu cầu đối với các liệu pháp bổ trợ có hiệu quả. Cuối cùng, các lựa chọn điều trị đối với những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển có ảnh hưởng giới hạn và vì vậy sự phát triển các thuốc mới và các chiến lược mới đối với nhóm bệnh nhân này có ý nghĩa lớn. May thay, việc nhận biết những nhu cầu này bởi các cơ quan chính thức như các Viện Y tế quốc gia đã gia tăng các nguồn lực phân bổ để tài trợ nghiên cứu trong lĩnh vực này. Do đó, kế hoạch hành động của phần bệnh gan (www.niddk.nih.gov/fund/divisions/ddn/ldrb/ldrb_action-_plan.htm) bao gồm những mục tiêu đặc biệt trong lĩnh vực ung thư gan. Hy vọng là trong những năm tới, việc quản lý bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan sẽ đem lại triển vọng khác hoàn toàn trong đó cả dự phòng và điều trị sẽ làm giảm đáng kể số lượng tử vong liên quan với ung thư biểu mô tế bào gan.

Trong những thập niên qua, ung thư biểu mô tế bào gan đã đi từ chỗ là án tử hình gần như phổ biến đến một ung thư có thể phòng ngừa, có thể phát hiện sớm và có thể được chữa khỏi với tần suất đáng kể khi được phát hiện sớm. Vì tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên ở hầu hết các quốc gia, bổn phận của các bác sĩ chăm sóc cho những bệnh nhân có nguy cơ là phải hiểu các bước cần thiết để giảm thiểu ảnh hưởng của bệnh này. Điều này bao gồm những đề tài không được đề cập trong hướng dẫn này, như tiêm chủng chống viêm gan B, điều trị hiệu quả viêm gan B và C mạn tính và các bệnh gan khác, cũng như các đề tài đã được bàn luận như cung cấp sự sàng lọc chất lượng cao, quản lý thích hợp các tổn thương được phát hiện qua sàng lọc, và chuẩn bị trị liệu thích hợp nhất đối với giai đoạn bệnh, đem lại thời gian sống còn dài hạn tốt nhất.

 VIII. Khuyến cáo

1. Những bệnh nhân có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan nên được đưa vào chương trình giám sát (Mức độ I). Các nhóm nguy cơ mà đối với những người này việc giám sát được khuyến cáo được nhận dạng ở Bảng 3.

2. Những bệnh nhân trong danh sách chờ ghép gan cần được sàng lọc về ung thư biểu mô tế bào gan vì ở Mỹ sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan làm tăng ưu tiên đối với ghép gan đúng vị trí (OLT), và vì sự thất bại đối với việc sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan nghĩa là bệnh nhân có thể phát triển ung thư biểu mô tế bào gan có thể tiến triển vượt quá các tiêu chuẩn được liệt kê mà không có bác sĩ nhận biết (mức độ III).

3.Việc giám sát ung thư biểu mô tế bào gan nên được thực hiện sử dụng phương pháp chụp siêu âm (mức độ II).

4.Bệnh nhân cần được sàng lọc ở những khoảng thời gian 6 tháng (mức độ II).

5.Không cần rút ngắn khoảng thời gian giám sát đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao về ung thư biểu mô tế bào gan (mức độ III).

6. Những khối u được tìm thấy khi giám sát bằng siêu âm nhỏ hơn 1 cm nên được theo dõi bằng siêu âm trong những khoảng thời gian từ 3-6 tháng (mức độ III). Nếu không có sự tăng trưởng nào sau một thời gian đến 2 năm, có thể trở về sự giám sát thường quy (mức độ III).      

7. Những khối u lớn hơn 1 cm được tìm thấy khi sàng lọc gan xơ bằng siêu âm nên được nghiên cứu thêm với chụp CT 4 phase đa dãy đầu dò hoặc chụp MRI tăng tương phản động. Nếu các biểu hiện là điển hình của ung thư biểu mô tế bào gan (tức là tăng mạch máu trong phase động mạch với sự thải sạch ở phase tĩnh mạch cửa hoặc phase muộn), tổn thương nên được xem là ung thư biểu mô tế bào gan. Nếu các phát hiện không đặc trưng hoặc dữ liệu về mạch máu không điển hình, nên tiến hành một nghiên cứu tăng tương phản thứ hai với phương thức chụp hình ảnh khác, hoặc nên sinh thiết tổn thương (mức độ II).

8. Sinh thiết các tổn thương nhỏ cần được đánh giá bởi các chuyên gia bệnh học. Đối với mô ung thư biểu mô tế bào gan không rõ nên được nhuộm với tất cả chỉ thị có sẵn bao gồm CD34, CK7, glypican 3, HSP-70 và glutamine synthetase để cải thiện độ chính xác về chẩn đoán (mức độ III).

9. Nếu sinh thiết âm tính đối với những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, nên theo dõi tổn thương bằng chụp hình ảnh ở những khoảng thời gian 3-6 tháng cho đến khi các khối u biến mất hoặc lớn lên, hoặc cho thấy các đặc điểm chẩn đoán của ung thư biểu mô tế bào gan. Nếu các tổn thương lớn lên nhưng vẫn không điển hình cho một ung thư biểu mô tế bào gan, khuyến cáo sinh thiết lặp lại (mức độ III).          
Khuyến cáo

10. Để đánh giá tốt nhất tiên lượng của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, khuyến cáo là hệ thống phân giai đoạn cần tính đến giai đoạn khối u, chức năng gan và tình trạng cơ thể. Cũng có thể xem xét ảnh hưởng của điều trị khi ước lượng kỳ vọng sống. Hiện tại hệ thống phân giai đoạn theo Hội ung thư gan lâm sàng Barcelona (BCLC) là hệ thống phân giai đoạn duy nhất đạt tới những mục đích này (mức độ II).
Khuyến cáo

11. Những bệnh nhân có tổn thương đơn độc có thể được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ nếu họ không bị xơ gan hoặc có xơ gan nhưng chức năng gan vẫn được bảo tồn tốt, bilirubin bình thường và gradient áp suất tĩnh mạch gan < 10 mmHg (mức độ II).

12. Không khuyến cáo điều trị bổ trợ trước hoặc sau khi cắt bỏ (mức độ II).
Khuyến cáo

13. Ghép gan là một lựa chọn có hiệu quả đối với những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tương ứng với các tiêu chuẩn Milan: khối u đơn độc = 5 cm đến 3 khối u = 3 cm (mức độ II). Ghép gan của người hiến tặng còn sống có thể được áp dụng đối với ung thư biểu mô tế bào gan nếu thời gian chờ dự kiến quá lâu đến nỗi có nguy cơ cao tiến triển khối u dẫn đến loại ra khỏi danh sách chờ (mức độ II).

14. Không có khuyến cáo nào có thể đưa ra về việc mở rộng tiêu chuẩn đưa vào danh sách vượt quá tiêu chuẩn Milan chuẩn (mức độ III).

15. Có thể xem xét điều trị trước phẫu thuật nếu danh sách chờ quá 6 tháng (mức độ II).

16. Cắt bỏ tại chỗ là trị liệu an toàn và hiệu quả đối với những bệnh nhân không thể chịu được phẫu thuật cắt bỏ, hoặc như là một cầu nối đối với việc ghép gan (mức độ II).

17. Tiêm cồn và cắt bỏ bằng sóng radio có hiệu quả tương đương đối với những khối u < 2 cm. Tuy nhiên, hiệu quả gây hoại tử của thủ thuật cắt bỏ bằng sóng radio có thể dự đoán được nhiều hơn ở mọi kích thước khối u và ngoài ra hiệu quả của nó trội hơn rõ so với hiệu quả của tiêm cồn vào các khối u lớn hơn (mức độ I).

18. Thủ thuật gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch (TACE) được khuyến cáo là trị liệu không chữa khỏi đầu tay đối với những bệnh nhân không phẫu thuật có ung thư biểu mô tế bào gan lớn/nhiều ổ không xâm lấn mạch hoặc lan rộng ngoài gan (mức độ I).

19. Sorafenib được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay ở những bệnh nhân không thể có lợi từ phẫu thuật cắt bỏ, ghép gan, cắt bỏ hoặc gây tắc mạch bằng hóa chất qua động mạch, và vẫn có chức năng gan được bảo tồn (mức độ I).

20. Tamoxifen, thuốc kháng androgen, octreotide hoặc thắt/gây tắc nghẽn động mạch gan không được khuyến cáo (mức độ I).

21. Gây tắc mạch bằng phóng xạ bằng những hạt thủy tinh gắn phóng xạ Yttrium90 đã cho thấy gây hoại tử khối u rộng với các dữ liệu an toàn có thể chấp nhận. Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào chứng minh ảnh hưởng trên tỷ lệ sống còn và do đó giá trị của nó trong bối cảnh lâm sàng chưa được xác định và không thể được khuyến cáo là điều trị chuẩn đối với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ngoài các thử nghiệm lâm sàng (mức độ II).

22. Hóa trị liệu toàn thân hoặc trong tĩnh mạch chọn lọc không được khuyến cáo và không nên dùng như điều trị chuẩn (mức độ II).