 |
|
Các lựa chọn điều trị bằng thuốc mới đối với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) tiến triển
Lewis R. Roberts, Cử nhân y khoa và phẫu thuật (MB ChB), Tiến sĩ (PhD.), Thành viên của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD)
Trung tâm Miles and Shirley Fiterman về Bệnh tiêu hóa. Đại học Y khoa, Bệnh viện Mayo, Rochester, Mỹ
Những tiến bộ trong điều trị ung thư trong vài năm qua đã tập trung vào một số chiến lược chính. Những chiến lược này bao gồm việc nhắm mục tiêu các con đường truyền tín hiệu quan trọng thúc đẩy sự tăng trưởng và phân chia tế bào ung thư, ức chế cơ chế hỗ trợ ung thư trong môi trường vi mô của khối u như sự tân tạo mạch, tăng cường sự chết tế bào và cơ chế gây chết tế bào theo chương trình, hủy bỏ hoặc tái lập chương trình về các yếu tố quan trọng của sự chuyển hóa tế bào khối u, và bộc lộ các tế bào khối u bị che giấu bởi các điểm kiểm soát miễn dịch từ sự miễn dịch tự nhiên chống khối u. Đáng chú ý, nhiều phân tử chính tham gia vào sự khởi đầu và tiến triển của sự tạo khối u đã chứng tỏ là khó nhắm đến, như telomerase, p53, Myc và beta-catenin. Tuy nhiên, các nhà khoa học đang ngày càng nghĩ ra những cách mới để nhắm đến các mục tiêu này ngày càng nhiều mà trước đây được cho là "undruggable (không phải là đích sinh học)". Vì vậy, chúng ta có thể bắt đầu một kỷ nguyên mới của sự tiến bộ trong việc chống lại bệnh tật và tử vong do ung thư.
Hiện tượng khối u không đồng nhất, tính linh động của khối u và sự tiến triển của khối u đều được cho là những yếu tố góp phần quan trọng vào sự phát triển đề kháng với các liệu pháp chống khối u. Đặc biệt đối với các thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase, hiện nay điều đã được thừa nhận rõ là có những con đường riêng biệt cho sự phát triển đề kháng với các liệu pháp nhắm mục tiêu, bao gồm lựa chọn các đột biến kháng thuốc đặc hiệu. Các chiến lược về sự tổng hợp và sử dụng các thuốc nhắm đến những đột biến kháng thuốc này hiện đang được phát triển. Đặc biệt đối với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), có sự thiếu các mẫu mô và các mô hình về mô như mô ghép khác loài có nguồn gốc từ bệnh nhân được thiết lập từ những bệnh nhân bị bệnh ở giai đoạn tiến triển không thể cắt bỏ, vì chẩn đoán thường được thực hiện bằng chụp hình ảnh X-quang không xâm lấn và phần lớn các mô hiện có là từ các mẫu được cắt bỏ ở giai đoạn sớm.
Một cách nghịch lý, có một nhu cầu ngày càng tăng đối với bệnh nhân sinh thiết có bệnh ở giai đoạn trung gian đến tiến triển để có thể phân nhóm và điều trị theo từng bệnh nhân một cách có hiệu quả đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Những tiến bộ gần đây về sinh thiết lỏng và công nghệ giải trình tự tế bào đơn có thể sớm cho phép mô tả đặc điểm toàn diện về các khối u tạng đặc như ung thư biểu mô tế bào gan từ các tế bào khối u trong tuần hoàn hoặc các mẫu huyết tương, và cách tiếp cận này cũng có thể cung cấp một đánh giá đầy đủ hơn về tính không đồng nhất của khối u so với có thể thực hiện được hiện tại từ các mẫu sinh thiết mô khối u, nhưng sự thực hiện đầy đủ mục tiêu này chưa đạt được. Những tiến bộ trong việc mô tả đặc điểm thông lượng cao về các mẫu sinh thiết được cố định bằng formalin hoặc các mô được cắt bỏ cũng sẽ là điều quan trọng về vấn đề này.
Sorafenib là điều trị toàn thân đầu tay tiêu chuẩn hiện tại cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển. Sorafenib là thuốc ức chế thụ thể tyrosine kinase và là điều trị toàn thân đầu tiên đã cho thấy là kéo dài thời gian sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) SHARP pha 3. 1,2 Sau kết quả tích cực ban đầu với sorafenib đã được chứng minh trong thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 3, hiệu quả của sorafenib đã được nghiên cứu trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau. Tuy nhiên, sorafenib đã được tìm thấy là không hiệu quả dưới dạng điều trị bổ trợ sau khi điều trị chữa khỏi (thử nghiệm STORM) hoặc dưới dạng điều trị đồng thời với TACE (thử nghiệm SPACE) trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 3. 3,4 Trong những năm sau khi phê duyệt đăng ký đầu tiên của sorafenib, đã có một số nỗ lực để cố gắng xác định những khối u có nhiều khả năng nhất cho thấy đáp ứng thực sự và bền vững với liệu pháp sorafenib. Trong khi có một số bằng chứng cho thấy sự khuếch đại của locus FGF3/FGFA và VEGFA có liên quan với tỷ lệ đáp ứng cao hơn thì vẫn chưa có khả năng rộng rãi để xác định những người có nhiều khả năng có lợi nhất từ sorafenib.
Trong khi một số thuốc khác đã không cho thấy cải thiện sự sống còn của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) giai đoạn tiến triển khi so sánh với sorafenib thì lenvatinib - một thuốc ức chế dùng đường uống của thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu 1-3, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1-4, thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu alpha, RET và KIT gần đây đã được chứng minh là không thua kém sorafenib trong thử nghiệm REFLECT pha III. Thời gian sống còn trung vị với lenvatinib là 13,6 tháng so với 12,3 tháng đối với sorafenib (tỷ số nguy cơ (HR) 0,92; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,79- 1,06). Lenvatinib cũng liên quan đến sự cải thiện về thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS; 7,4 tháng so với 3,7 tháng; HR 0,66), thời gian đến khi tiến triển bệnh (TTP; 8,9 tháng so với 3,7 tháng; HR 0,63) và tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR; 24% so với 9%) so với sorafenib và hiện đang được Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Mỹ (US FDA) xem xét để phê duyệt như là liệu pháp toàn thân đầu tay đối với ung thư biểu mô tế bào gan.
Hầu hết bệnh nhân dùng sorafenib cuối cùng đều có tiến triển bệnh và các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đối với điều trị hàng thứ hai sau khi thất bại với điều trị bằng sorafenib đều không có kết quả cho đến gần đây khi regorafenib cho thấy cải thiện thời gian sống còn toàn bộ trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đa trung tâm pha 3. Nghiên cứu RESORCE bao gồm những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan dung nạp sorafenib nhưng có tiến triển bệnh khi dùng soralenib với bệnh gan loại Child-Pugh A. Thử nghiệm được thiết kế với phân bổ bệnh nhân 2:1. 374 bệnh nhân dùng regorafenib và 193 dùng giả dược. Regorafenib đã cho thấy có liên quan đến tăng thời gian sống còn toàn bộ với tỷ số nguy cơ 0,63 (p < 0,0001) và thời gian sống còn trung vị là 10,6 tháng đối với nhóm dùng regorafenib so với 7,8 tháng đối với nhóm dùng giả dược. Các biến cố liên quan đến điều trị độ 3 hoặc 4 có ý nghĩa lâm sàng thường gặp nhất là tăng huyết áp (15%), phản ứng da bàn tay-bàn chân (13%), mệt mỏi (9%) và tiêu chảy (13%). Do đó, regorafenib đã được Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Mỹ phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan sau khi điều trị trước đó bằng sorafenib vào tháng 4 năm 2017.
Gần đây hơn, các thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch đã nổi lên như là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn đối với ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển. Một thử nghiệm gần đây đa trung tâm, pha 1/2, nhãn mở, tăng liều và mở rộng liều đã cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn của nivolumab trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển (n = 262). Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu là 20% (CI 95% 15-26) ở những bệnh nhân được điều trị bằng nivolumab 3 mg/kg trong pha mở rộng liều và 15% (CI 95% 6-28 trong pha tăng liều với hồ sơ về tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Dựa trên những kết quả này, Cục Quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Mỹ đã phê duyệt cho việc sử dụng nivolumab như một điều trị hàng thứ hai đối với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng sorafenib vào tháng 9 năm 2017. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng pha 3 về nivolumab đơn trị liệu so với sorafenib trong điều trị đầu tay đối với ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển đang tiếp tục, với ngày hoàn thành nghiên cứu ước tính là tháng 6 năm 2019 (NCT02576509).
Vào tháng 10 năm 2017, cabozantinib, một thuốc ức chế có sinh khả dụng đường uống chứa tyrosine kinasa bao gồm các thụ thể MET, AXL và VEGF, đã được tìm thấy đạt được sự cải thiện thời gian sống còn trung vị có ý nghĩa thống kê và ý nghĩa lâm sàng so với giả dược ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển trước đó đã dùng sorafenib, đáp ứng tiêu chí đánh giá chính của thử nghiệm CELESTIAL pha III tại phân tích tạm thời lần thứ hai. Thời gian sống còn trung vị là 10,2 tháng với cabozantinib so với 8,0 tháng với giả dược, dẫn đến giảm 24% nguy cơ tử vong (HR 0,76, CI 95% [0,63, 0,92]; p = 0,0049). Cabozantinib cũng đạt được thòi gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) tốt hơn so với giả dược (trung vị: 5,2 so với 1,9; HR 0,44, CI 95% [0,36, 0,52); p <0,0001) và tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR) cao hơn (4,0% so với 0,4%; p = 0,0086).