Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Điều trị dự phòng kháng virus đối với viêm gan B mạn tính để phòng ngừa sự tái hoạt của virus trong hóa trị liệu gây độc tế bào

NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

• Sự tái hoạt của HBV, được đặc trưng bởi sự tăng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh ở những người bị nhiễm HBV mạn tính hoặc đã khỏi, xảy ra với các tỷ lệ tăng ở bệnh nhân đang trải qua hóa trị liệu gây độc tế bào.
• Mặc dù một số đã được chứng thực chắc chắn, rất nhiều yếu tố nguy cơ về sự tái hoạt đã được đề nghị. Những yếu tố này bao gồm nhưng không giới hạn, huyết thanh dương tính với HBsAg, nồng độ HBV DNA trước hóa trị có thể phát hiện được, nam giới, tuổi trẻ và điều trị bằng glucocorticoid, anthracycline hoặc rituximab.
• Điều trị dự phòng bằng lamivudine đã được chứng minh là làm giảm có hiệu quả nguy cơ tái hoạt của HBV, với mặt hạn chế đáng chú ý duy nhất là việc lựa chọn đối với các chủng HBV đột biến kháng lamivudine.

          Nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính là bệnh được xác định khi có sự hiện diện của kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (HBsAg) trong tuần hoàn kéo dài hơn 6 tháng, ảnh hưởng khoảng 350 triệu người trên toàn thế giới. Tỷ lệ lưu hành nhiễm virus thay đổi từ các vùng lưu hành dịch cao như châu Phi cận Sahara và Đông Á (³ 8%) đến những vùng có tỷ lệ lưu hành tương đối thấp như Bắc Mỹ và Bắc Âu (< 2%) . HBV lây truyền theo đường trực tiếp hoặc chu sinh và theo chiều ngang, thường như là kết quả của quan hệ tình dục hoặc sử dụng ma túy đường tĩnh mạch. Sự phát triển nhiễm virus mạn tính liên quan chặt chẽ với phương thức lây truyền, đến mức mà sự lây truyền trực tiếp dẫn đến nhiễm virus mạn tính lên đến 90% bệnh nhân nhiễm virus, trong khi lây truyền theo chiều ngang ở tuổi trưởng thành không tiến triển vượt qua giai đoạn cấp tính ở 95% bệnh nhân bị nhiễm virus . Ước tính 15-40% người mang HBV sẽ phát triển suy gan, xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan trong suốt cuộc đời mình.
Một trong những tình huống khó xử hiện nay gặp phải trên lâm sàng trong việc quản lý những người bị nhiễm HBV mạn tính với nhiễm virus đã khỏi hoặc không hoạt động xoay quanh việc tăng nguy cơ tái hoạt của virus trong hoặc sau hóa trị liệu gây độc tế bào. Sự tái hoạt của HBV đã được định nghĩa hơi mơ hồ là sự tăng sao chép của virus ở những người bị nhiễm HBV mạn tính hoặc đã khỏi. Mặc dù không có tiêu chuẩn chẩn đoán được chuẩn hóa đối với tình trạng này, một nghiên cứu gần đây đề nghị như sau: tăng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh đến cao hơn 1 log so với mức ban đầu, tăng tuyệt đối cao hơn 6 log10 copies (bản sao)/ml, hoặc chuyển đổi từ HBV DNA huyết thanh âm tính sang dương tính . Sự tái hoạt có thể xảy ra trung bình lên đến 50% trường hợp nhiễm HBV mạn tính đang trải qua hóa trị liệu gây độc tế bào trong khi không xảy ra khi đang điều trị dự phòng kháng virus. Sự phát triển như vậy có thể đặt ra một thách thức đáng kể cho sức khỏe bằng cách làm suy giảm tỷ lệ sống còn toàn bộ, gây chậm trễ và gián đoạn trong chế độ hóa trị liệu như là kết quả của các biến chứng ở gan liên quan như các đợt bùng phát viêm gan vàng da . Các nghiên cứu đã báo cáo sự chậm trễ kéo dài 100 ngày và tỷ lệ tử vong trực tiếp từ 4-60% do sự tái hoạt của HBV .
Người ta tin rằng nguy cơ tái hoạt của virus chịu sự thay đổi tùy thuộc vào sự tích cực và thời gian kéo dài của hóa trị liệu, các loại thuốc được sử dụng, loại bệnh ác tính, tuổi, giới tính của bệnh nhân và hồ sơ về huyết thanh học. Các cuộc khảo sát quan trọng ghi nhận trong y văn của Kohrt và cộng sự , Lalazar và cộng sự  và Yeo và Johnson  thông báo phần lớn tóm tắt sau đây về các yếu tố nguy cơ nghi ngờ liên quan đến sự tái hoạt của HBV. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là cỡ mẫu nhỏ và tính không đồng nhất trong các yếu tố như các bệnh ác tính đã được nghiên cứu, chế độ điều trị và tình trạng huyết thanh lúc ban đầu ngăn cản việc làm sáng tỏ dứt khoát về phân tầng nguy cơ đối với sự tái hoạt của HBV.
Phân tích đơn biến trong một nghiên cứu gồm 78 trường hợp có HBsAg dương tính với các  bệnh ác tính khác nhau đã cho thấy tăng nguy cơ tái hoạt của virus liên quan với giới tính nam và tuổi trẻ. Việc sử dụng corticosteroid, có lẽ do sự tương tác của chúng với một yếu tố đáp ứng glucocorticoid trong HBV DNA có thể dẫn đến tăng sự sao chép của virus, và sử dụng anthracycline là thuốc đã được chứng minh là làm tăng sự tiết DNA của virus in vitro, cũng đã được xác định là các yếu tố nguy cơ trong một phân tích đa biến ở 138 bệnh nhân có  HBsAg dương tính với nhiều loại bệnh ác tính khác nhau. Điều quan trọng cần lưu ý ở đây là mặc dù corticosteroid đưa đến nguy cơ tái hoạt cao hơn, hóa trị liệu không steroid không nên nhất thiết được xem là một lựa chọn tốt hơn nếu các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thuyên giảm bệnh và tỷ lệ sống còn toàn bộ giảm đáng kể như là kết quả của chế độ điều trị có khả năng kém hơn này. Việc sử dụng liệu pháp kháng thể đơn dòng kháng CD20 với rituximab cũng đã được đề nghị trong nhiều báo cáo như là một yếu tố nguy cơ. Trong một nghiên cứu gần đây ở một nhóm đồng nhất gồm 46 bệnh nhân có HBsAg âm tính/kháng thể kháng HBc dương tính, với u lympho tế bào B lớn lan tỏa đang trải qua hóa trị liệu (liệu pháp CHOP) có hoặc không có rituximab, rituximab được tìm thấy là liên quan đáng kể với sự tái hoạt của HBV . Phân tích đơn biến trong một nghiên cứu gồm 46 bệnh nhân có HBsAg dương tính có u lympho cũng cho thấy rằng việc điều trị sử dụng hóa trị liệu hàng thứ hai hoặc hàng thứ ba đã dẫn đến tăng tỷ lệ tái hoạt.
Về các yếu tố nguy cơ liên quan đến hồ sơ về huyết thanh học, người ta đã xác định rằng nguy cơ tái hoạt lớn nhất tồn tại ở bệnh nhân dương tính đối với HBsAg và nguy cơ thấp nhất ở bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B (anti-HBs) trên 10 IU/lít. Kháng thể kháng kháng nguyên lõi của HBV (anti-HBc) có thể phát hiện khi không có HBsAg dương tính hoặc anti-HBs dương tính cũng đã được đề nghị là đem đến nguy cơ, mặc dù thấp hơn, về sự tái hoạt. Huyết thanh dương tính đối với HBeAg đã được xác định là một yếu tố nguy cơ, nhưng sự không có HBeAg không loại trừ khả năng tái hoạt do tồn tại các đột biến promoter tiền lõi và lõi với HbeAg âm tính ngăn cản sự sản xuất HBeAg. Một phân tích đa biến gần đây kiểm tra các yếu tố dự đoán sự tái hoạt của virus ở 133 bệnh nhân trải qua sự chuyển đổi huyết thanh đã tìm thấy là genotype C (so với genotype B), nam giới, nồng độ alanine aminotransferase (ALT) cao hơn 5 lần giới hạn trên của mức bình thường trong phase HbeAg dương tính và lớn hơn 40 tuổi tại thời điểm chuyển đổi huyết thanh HbeAg, tất cả đều có liên quan đáng kể với tỷ lệ tái hoạt cao hơn .
Nồng độ HBV DNA có thể phát hiện trước hóa khi hóa trị liệu có liên quan với tăng nguy cơ trong một phân tích đơn biến ở 41 bệnh nhân ung thư vú (tải lượng virus > 3 x105 copies/ml) và một phân tích đa biến ở 138 bệnh nhân có nhiều bệnh ác tính khác nhau (tải lượng virus   > 2,9 x105 copies/ml). Kohrt và các đồng sự cho rằng điều này có thể là yếu tố chỉ thị mạnh nhất về nguy cơ tái hoạt.
Nguy cơ tái hoạt cao nhất đã được báo cáo (67%) tìm thấy ở những bệnh nhân trải qua trị liệu có glucocorticoid đối với các bệnh ác tính về huyết học. Nguy cơ tổng thể thấp nhất   (£40%) được quan sát thấy ở những bệnh nhân trải qua hóa trị liệu không có glucocorticoid đối với các khối u đặc. Chưa rõ có phải những sự khác biệt về nguy cơ tái hoạt trong các loại bệnh ác tính khác nhau là do sự thay đổi về mô học của khối u hay là sự thay đổi về dạng và các thuốc được sử dụng trong các loại hóa trị liệu tương ứng của họ. Tóm tắt về nhiều yếu tố nguy cơ đề cập ở trên được cho trong Bảng 1.

BẢNG 1.  Các yếu tố nguy cơ liên quan với tăng nguy cơ tái hoạt của HBV ở bệnh nhân trải qua hóa trị liệu gây độc tế bào

Do nguy cơ đáng kể về sự tái hoạt của virus và khả năng xảy ra di chứng đe dọa tính mạng, điều trị dự phòng kháng HBV đã được đề nghị để phòng ngừa sự tái hoạt của HBV trong và sau hóa trị liệu. Mặc dù viêm gan B tương đối ít gặp ở các nước phương Tây phát triển, ngoại trừ trong các nhóm nhỏ của cộng đồng người nhập cư từ các vùng lưu hành dịch cao, có một số lượng lớn người ngày càng tăng dự kiến phát triển ung thư và sau đó trải qua hóa trị liệu. Điều này bắt buộc phải xem xét nghiêm túc về việc phòng ngừa sự tái hoạt của HBV gây ra do hóa trị liệu ở các vùng lưu hành dịch ít và lưu hành dịch cao, do ảnh hưởng quan trọng đến sức khỏe cộng đồng và trên lâm sàng. Hầu hết các nghiên cứu về dự phòng kháng virus đã tập trung hoàn toàn vào việc sử dụng lamivudine là một chất tương tự nucleoside được sử dụng trong điều trị thông thường đối với viêm gan B mạn tính để ngăn chặn sự sao chép của HBV, làm giảm tải lượng virus và cải thiện sự tổn thương gan trong khi vẫn duy trì một hồ sơ tác dụng phụ rất thuận lợi . Nhiều nghiên cứu khác nhau với các bộ dữ liệu nhỏ đã phân tích hiệu quả của điều trị dự phòng bằng lamivudine, dẫn đến sự công bố gần đây về một số phân tích tổng hợp. Bảng .2 tóm tắt các kết quả có liên quan về 2 phân tích tổng hợp gần đây được bàn luận dưới đây.

BẢNG 2. Tóm tắt phân tích tổng hợp của Loomba và cộng sự và Ziakas và cộng sự*

* Loomba và cộng sự đã nghiên cứu các bệnh nhân có nhiều loại bệnh ác tính bao gồm u lympho,  ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư vú, bệnh bạch cầu, ung thư biểu mô mũi họng và các khối u đặc, trong khi Ziakas và cộng sự chỉ nghiên cứu bệnh nhân u lympho. Việc sử dụng lamivudine thay đổi nhiều ở cả hai nghiên cứu, trong khoảng từ 28 ngày đến 1 ngày trước hóa trị liệu và từ   1 đến 12 tháng sau hóa trị liệu.

† Để đơn giản, khoảng tỷ số nguy cơ này không bao gồm một nghiên cứu mâu thuẫn, chỉ được công bố như một tóm tắt, từ cuộc khảo sát của Loomba cho thấy 3 trường hợp tử vong ở nhóm được điều trị và không có trường hợp tử vong nào ở nhóm chứng.

Loomba và cộng sự  đã xem xét dữ liệu trong y văn đã công bố cho đến tháng 6 năm 2007 và tiến hành một phân tích tổng hợp về 2 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 8 nghiên cứu theo thời gian có đối chứng và 4 nghiên cứu hồi cứu để đánh giá nguy cơ tái hoạt HBV, tỷ lệ mắc bệnh liên quan với HBV và tỷ lệ tử vong liên quan với HBV ở những bệnh nhân có HbsAg dương tính đang dùng hóa trị liệu, có hoặc không có dự phòng bằng lamivudine. Các tác giả đã không gộp dữ liệu của những nghiên cứu nhỏ hơn này do sự không nhất quán trong thiết kế thử nghiệm và các nhóm bệnh nhân, và thay vào đó là báo cáo kết quả của họ ở dạng các mẫu hình dựa trên các ước tính riêng về nghiên cứu. Tổng cộng có 485 bệnh nhân ở nhóm đối chứng đã được sử dụng điều trị trì hoãn hoặc không điều trị bằng lamivudine trong khi 275 bệnh nhân được sử dụng lamivudine dự phòng. Tất cả các nghiên cứu cho thấy tỷ số nguy cơ (RR) tương đối thiên về lamivudine dự phòng trong khoảng từ 0,00-0,21 trong các đánh giá về cả sự tái hoạt của virus và viêm gan liên quan với HBV. Không có bệnh nhân nào đã dùng lamivudine dự phòng bị suy gan liên quan với HBV trong 7 nghiên cứu báo cáo kết quả này trái ngược với tổng số 21 bệnh nhân từ nhóm đối chứng (RR 0,00). 9 trong 10 nghiên cứu báo cáo tử vong liên quan với HBV cho thấy số lượng giảm về kết quả này liên quan với điều trị dự phòng (RR 0,00-0,20) trong khi ở nghiên cứu còn lại, chỉ được công bố dưới dạng một tóm tắt, đã nêu 3 trường hợp tử vong ở nhóm dự phòng gồm 26 bệnh nhân và không có trường hợp nào tử vong ở nhóm đối chứng gồm 25 bệnh nhân. Không thấy tác dụng phụ có hại như là kết quả của điều trị dự phòng bằng lamivudine và một tỷ lệ phần trăm nhỏ hơn về số bệnh nhân điều trị dự phòng bị gián đoạn hóa trị liệu (27 trong số 156 bệnh nhân, 17,3%) so với nhóm đối chứng (127 trong số 322 bệnh nhân, 39,4%) trong 6 nghiên cứu báo cáo kết quả này. Tỷ lệ tử vong liên quan với ung thư (34,9% hoặc 15/43 so với 26,2% hoặc 11/42) và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân (36,3% hoặc 57/157 so với 17,8% hoặc 21/118) cũng giảm ở nhóm điều trị dự phòng bằng lamivudine. Tóm lại, phân tích tổng hợp này xác định rằng điều trị dự phòng bằng lamivudine đối với bệnh nhân có HbsAg dương tính đang trải qua hóa trị liệu dẫn  đến sự gián đoạn ít hơn, làm giảm nguy cơ 79% hoặc lớn hơn về sự tái hoạt của virus và viêm gan liên quan với HBV, làm giảm nguy cơ tử vong liên quan với HBV và suy gan liên quan với HBV. Các hạn chế của phân tích tổng hợp này bao gồm tính không đồng nhất của các nhóm bệnh nhân, chế độ điều trị và loại ung thư cũng như phương pháp thử nghiệm của nghiên cứu kết hợp yếu về mặt tổng thể. Những hạn chế này có khả năng dẫn đến một số sai lệch.

          Xác định sự thất bại của phân tích tổng hợp trước đây để phân biệt giữa hiệu quả dự phòng kháng virus trên u lympho so với khối u đặc, Ziakas và cộng sự  đã tiến hành một phân tích chỉ tập trung vào bệnh nhân u lympho có HbsAg dương tính đang trải qua hóa trị liệu  hoặc liệu pháp miễn dịch. Họ đã xem xét các tài liệu y văn được công bố cho đến tháng 12 năm 2008 và chọn một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 3 nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian và 5 nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu bao gồm tổng số 396 người tham gia, 269 ở nhóm đối chứng và 127 ở nhóm dự phòng bằng lamivudine. Tỷ số nguy cơ (RR) được gộp và được tính theo phương pháp tác động cố định và tính không đồng nhất về mặt thống kê giữa các nghiên cứu được đánh giá sử dụng kiểm định Q chi bình phương và thống kê I2. Các tác giả không tìm thấy bằng chứng về sự không đồng nhất về mặt thống kê và đã xác định một sự giảm có ý nghĩa về nguy cơ tái hoạt của HBV (tỷ số nguy cơ (RR) 0,21, khoảng tin cậy (CI) 95% 0,13-0,35) ở nhóm điều trị dự phòng (11 trong số 127, 8,6%) so với nhóm đối chứng (136 trong số 269, 50,6%). Ngoài ra còn có một xu hướng, mặc dù không có ý nghĩa thống kê (RR 0,68, CI 95% 0,19-2,49) về giảm nguy cơ tử vong liên quan với HBV ở nhóm điều trị dự phòng  (2 trong số 117, 1,7%) so với nhóm đối chứng (15 trong số 254, 5,9%).
Một phân tích về mặt kinh tế của việc sử dụng lamivudine dự phòng cho thấy dự phòng được sử dụng cho đến 6 tháng sau khi ngừng hóa trị liệu là một chiến lược có hiệu quả chi phí (tỷ lệ hiệu quả-chi phí gia tăng 33.514$) so với sử dụng lamivudine sau viêm gan là điều được thấy rõ . Mặc dù bằng chứng về giảm nguy cơ tái hoạt của HBV bằng cách sử dụng dự phòng kháng virus, một khảo sát gần đây của các chuyên gia ung thư ở Washington, DC khá đáng báo động, cho thấy là chỉ 56% biết về sự tồn tại của điều trị dự phòng và 48% nghi ngờ về loại thuốc kháng virus nào để sử dụng .

          Một mặt hạn chế về trị liệu bằng lamivudine là việc sử dụng mở rộng của lamivudine cho phép lựa chọn chủng HBV kháng lamivudine với các đột biến ở motif YMDD (tyrosine-methionine-aspartate-apartate). Một nghiên cứu đoàn hệ gồm 58 bệnh nhân trải qua điều trị thông thường (không dự phòng) bằng lamivudine đối với nhiễm HBV mạn tính cho thấy 12-20% bệnh nhân phát triển đột biến sau 1 năm và 67% phát triển đột biến sau 4 năm . Nguy cơ đề kháng virus với việc điều trị dự phòng bằng lamivudine chưa được xác định rõ, cũng chưa rõ ý nghĩa lâm sàng của sự xuất hiện này. Do khả năng có biến chứng này, rất cần có nhiều thử nghiệm hơn nghiên cứu hiệu quả của việc điều trị dự phòng kháng virus không dùng lamivudine, vì các dữ liệu hiện đang rất hạn chế.
Trong một báo cáo trường hợp gần đây, 3 bệnh nhân có HBsAg dương tính đang trải qua hóa trị liệu bằng steroid đối với các khối u đặc được cho điều trị dự phòng bằng entecavir đến  6 tháng sau khi hoàn thành hóa trị liệu . Không ai trong số bệnh nhân này phát triển sự tái hoạt của HBV. Một báo cáo trường hợp khác đề cập một bệnh nhân u lympho có HBsAg dương tính đã được điều trị dự phòng bằng adefovir trong khi trải qua hóa tri liệu bằng rituximab nhưng người này đã phát triển sự tái hoạt của HBV sau 3 tháng điều trị . Mặc dù dữ liệu giới hạn về việc sử dụng các thuốc không phải lamivudine để dự phòng, thành công của chúng trong điều trị thông thường về nhiễm HBV mạn tính làm cho chúng cũng là những loại thuốc hợp lý để dự phòng. Như là kết quả, hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) năm 2007 đề nghị rằng các loại thuốc chống virus mới hơn như adefovir và  entecavir nên được xem xét trong dự phòng được dự kiến sẽ duy trì trong một thời gian dài (> 12 tháng) hơn là lamivudine . Cũng có thể xem xét tenofovir là thuốc được phê duyệt gần đây hơn để điều trị dự phòng. Mặc dù những loại thuốc mới hơn này có thể chứng tỏ có hiệu quả, việc sử dụng chúng có thể bị giới hạn ở một số nơi trên thế giới do chi phí về những thuốc này cao hơn.

Tóm tắt

Người ta đề nghị rằng các bác sĩ lâm sàng sử dụng điều trị dự phòng bằng lamivudine hoặc các loại thuốc khác chống virus trước khi hóa trị liệu để làm giảm nguy cơ tái hoạt của virus ở người mang HBV. Đối với mục đích này, một mô hình điều trị phỏng theo Kohrt và đồng sự đã được đề nghị trong Hình .1. Nghiên cứu huyết thanh học đầy đủ về các chỉ điểm của HBV được khuyến cáo đối với tất cả các bệnh nhân có nguy cơ trước khi hóa trị liệu, đặc biệt là những người từ các vùng có lưu hành dịch cao. Điều trị dự phòng được khuyến cáo đối với những người có xét nghiêm dương tính đối với HBsAg và nên tiến hành đánh giá nguy cơ ở những bệnh nhân có HBsAg âm tính. Thời gian điều trị chưa được xác định rõ ràng nhưng các hướng dẫn hợp lý như sau: tối thiểu 6 tháng sau khi ngừng hóa trị liệu thông thường và 12 tháng hoặc lâu hơn đối với bệnh nhân có nồng độ HBV DNA cao và chế độ điều trị ức chế miễn dịch bao gồm các kháng thể đơn dòng rituximab .

Hình 1: Mô hình điều trị được khuyến cáo cho điều trị dự phòng kháng virus đối với sự tái hoạt của HBV trong quá trình hóa trị liệu

Mô hình phỏng theo nghiên cứu của Kohrt và cộng sự  tóm tắt các chiến lược điều trị được sử dụng trong việc quản lý bệnh nhân nhiễm HBV đã khỏi hoặc hiện nhiễm được hóa trị liệu. Lưu ý rằng mặc dù hầu hết dữ liệu hiện có với việc sử dụng lamivudine, các thuốc khác chống HBV (entecavir và tenofovir) có thể được xem xét do hồ sơ về sự đề kháng tốt hơn. Tuy nhiên, hiệu quả chi phí của chiến lược dùng lamivudine so với các chiến lược khác chưa được nghiên cứu.