Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Đồng nhiễm virus viêm gan B (HBV)/virus viêm  gan C (HCV)

08/2015

I. Dịch tễ học của đồng nhiễm virus viêm gan B/virus viêm gan C

Virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) là những nguyên nhân thường gặp nhất gây bệnh gan mạn tính trên khắp thế giới. Do có chung đường lây truyền, đồng nhiễm HBV và HCV không phải là ít gặp ở những người trong vùng lưu hành HBV và ở những người có nguy cơ cao nhiễm virus qua đường tiêm, như những người sử dụng ma túy dạng tiêm , những người có số lượng các bạn tình gia tăng trong cuộc đời , bệnh nhân thẩm phân máu , bệnh nhân được ghép tạng và những người dương tính với virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) . Do thiếu các nghiên cứu dựa trên dân số ở quy mô lớn, số lượng chính xác các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV chưa được biết. Tỷ lệ đồng nhiễm HBV/HCV thay đổi từ 9% - 30%, tùy thuộc vào vùng địa lý . Những con số này có thể đánh  giá không đúng mức số lượng chính xác những người đồng nhiễm HBV/HCV do có một đặc tính đã được biết rõ về nhiễm HBV ẩn (bệnh nhân có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B [HBsAg] âm tính nhưng nồng độ HBV DNA trong huyết thanh phát hiện được) ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính

II. Sàng lọc đồng nhiễm HBV/HCV

Cần sàng lọc những người có một đợt viêm gan cấp đầu tiên về tất cả các nguyên nhân do virus bao gồm HBV và HCV . Một số bệnh nhân có thể bị nhiễm cả hai virus đồng thời và sẽ thể hiện viêm gan cấp tính do cả hai virus. Ngoài ra, cả bội nhiễm HBV ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính và bội nhiễm HCV ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính đã được báo cáo . Do đó, các đợt viêm gan cấp ở những bệnh nhân đã biết nhiễm HBV hoặc HCV mạn tính, đặc biệt những bệnh nhân có hành vi nguy cơ đang tiếp diễn về nhiễm viêm gan như những người sử dụng ma túy dạng tiêm nên được sàng lọc tức thì về bội nhiễm. Ngoài ra, ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính, việc loại trừ nhiễm HBV ẩn vượt qua xét nghiệm HBsAg, tức là phản ứng chuỗi polymerase (PCR), nên được thực hiện khi được chỉ định trên lâm sàng .

III. Tương tác virus giữa HBV và HCV

Những bệnh nhân nhiễm cả HBV và HCV có thể cho thấy một phổ rộng về hồ sơ virus học. Nhiễm HCV có thể ức chế sự sao chép của HBV và điều đã được cho thấy là bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV có nồng độ HBV DNA thấp hơn, giảm hoạt tính của HBV DNA polymerase và giảm biểu hiện của kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) và kháng nguyên lõi virus viêm gan B . Hơn nữa, những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính  trở nên bội nhiễm HCV có thể có sự chuyển đổi huyết thanh HBsAg . Một vài tác giả đã báo cáo là HBV cũng có thể ức chế qua lại sự sao chép của HCV . Đặc biệt, sự sao chép DNA của HBV đã được chứng minh có tương quan với nồng độ HBV DNA giảm ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV . Hơn nữa, những bệnh nhân đồng nhiễm đã cho thấy nồng độ HBV DNA và HCV RNA thấp hơn so với những bệnh nhân ở nhóm đối chứng nhiễm một virus đơn độc tương ứng, chỉ ra rằng việc ức chế đồng thời cả hai virus bởi virus kia cũng có thể xảy ra . Do đó, HBV hoặc HCV có thể  đóng vai trò ưu thế, HBV và HCV có thể ức chế đồng thời lẫn nhau và có thể thay đổi vai trò chiếm ưu thế của chúng. Cả hai virus đều có khả năng gây ra sự chuyển đổi huyết thanh của virus kia. Trình tự thời gian nhiễm virus có thể có một vai trò trong việc xác định loài virus chiếm ưu thế. Ảnh hưởng tổng thể dường như là sự ức chế của HBV đối với HCV . Đáng chú ý, những nghiên cứu in vitro gần đây đã không phát hiện bằng chứng nào về sự can thiệp trực tiếp giữa hai virus, tạo ra những khác biệt giữa các cá nhân trong đáp ứng miễn dịch của vật chủ bẩm sinh và/hoặc thích ứng chịu trách nhiệm về sự can thiệp của virus được quan sát thấy ở những bệnh nhân đồng nhiễm . Gần đây hơn, một sự điều chỉnh về chức năng và kiểu hình của các tế bào đuôi gai ở người đã được mô tả do tác dụng kết hợp các protein lõi của HBV và HCV, cho phép các tế bào đuôi gai hoạt động giống các tế bào gây dung nạp, trình diện không hiệu quả các kháng nguyên cho tế bào T CD4+ và thậm chí gây ức chế đáp ứng miễn dịch tế bào . Những phát hiện này cho thấy một cơ chế có thể có nhờ đó HBV và HCV hiệp đồng tạo ra sự dung nạp miễn dịch là cơ sở trong việc thiết lập nhiễm virus mạn tính, dai dẳng.

IV. Các tình huống lâm sàng của nhiễm HBV và HCV

Các tình huống lâm sàng khác nhau của đồng nhiễm HBV/HCV đã được mô tả bao gồm viêm gan cấp do HBV và HCV , đồng nhiễm HBV ẩn trong viêm gan C mạn tính  và bội nhiễm bởi một trong hai virus ở những bệnh nhân viêm gan mạn tính có từ trước do virus kia (Hình 1). Thông thường không thể xác định trình tự nhiễm virus.

1.Viêm gan cấp do đồng nhiễm HBV và HCV

Đồng nhiễm HBV và HCV hiếm khi được quan sát thấy, nhưng tương tác giữa HBV và HCV dường như tương tự với nhiễm virus mạn tính. Trong trường hợp nhiễm HBV và HCV cấp, các bệnh nhân đã cho thấy sự xuất hiện HBsAg chậm và kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B trong máu ngắn hơn so với những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc . Sự tăng alanin aminitransferase (ALT) 2 pha đã được phát hiện ở một số bệnh nhân, mặc dù tỷ lệ làm sạch virus tương tự như ở những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc hoặc HCV đơn độc . Sự đồng nhiễm thường có diễn tiến lành tính, tự giới hạn với sự phục hồi hoàn toàn từ một hoặc cả hai loại nhiễm virus .

2.Bội nhiễm HCV

Bội nhiễm HCV thường xảy ra ở những vùng lưu hành HBV như châu Á, Nam Mỹ và châu Phi cận Sahara , có thể dẫn đến ức chế sự sao chép của HBV và chấm dứt việc mang HBsAg. Tuy nhiên, các phân tích nghiên cứu theo dõi dài hạn đã mô tả một tỷ lệ cao hơn về xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan . Tỷ lệ suy gan tối cấp cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị nhiễm HBV từ trước so với những bệnh nhân không nhiễm HBV (23% so với 3%) .

Hình 1. Các tình huống lâm sàng về đồng nhiễm HBV/HCV

3.Bội nhiễm HBV

Bội nhiễm HBV ít gặp hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV và dữ liệu hiện có còn hạn chế. Trong một nghiên cứu đối chứng trường hợp gần đây, HCV RNA không phát hiện được ở tất cả các bệnh nhân được theo dõi trong suốt thời gian nhiễm HBV cấp, cho thấy bội nhiễm HBV dẫn đến ức chế HCV kéo dài (lúc 1 năm 71% vẫn âm tính, lúc 2 năm là 42%) và lên đến 25% trường hợp thậm chí có thể dẫn đến loại bỏ vĩnh viễn sự nhiễm HCV mạn tính, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm HBV cấp nặng . Những bệnh nhân bội nhiễm và những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc đã cho thấy tải lượng virus HBV ban đầu tương tự nhau và một xu hướng tương tự về việc trở nên âm tính đối với HBV DNA. Bội nhiễm HBV liên quan với sự hư hại chức năng gan cấp tính và cho thấy diễn tiến nặng trong quá trình bệnh cấp tính thường xuyên hơn (34,5% trường hợp bội nhiễm so với 6,9% trường hợp nhiễm HBV đơn độc). Nguy cơ viêm gan tối cấp tăng lên .

4.Nhiễm HBV ẩn ở bệnh nhân nhiễm HCV

Nhiễm HBV ẩn, được định nghĩa là nồng độ HBV DNA phát hiện được ở gan hoặc huyết thanh và HBsAg không phát hiện được , đã được xác định lên đến 50% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính. Điều quan trọng là mối liên quan với kết quả điều trị HCV đã được mô tả . Nhiễm HCV kèm nhiễm HBV ẩn có liên quan với nồng độ ALT cao hơn, chỉ số hoạt động mô học cao hơn và bệnh gan tiến triển đến xơ gan thường xuyên hơn.  Nhiễm HBV ẩn làm rút ngắn tuổi thọ đáng kể so với nhiễm HCV đơn độc .

5.Viêm gan mạn tính trong đồng nhiễm HBV/HCV

Những bệnh nhân có HBV DNA và HCV RNA phát hiện được trong huyết thanh có nguy cơ cao nhất về bệnh gan nặng và do đó nên được xem xét để điều trị. Các nghiên cứu theo dõi quy mô lớn cho thấy những bệnh nhân có virus HBV trong máu có nguy cơ cao về xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và tử vong về tổng thể so với những bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc . Nhiễm HCV hoạt động (HCV RNA+) trong trường hợp HBsAg không hoạt động (HBsAg+/HBV DNA-) liên quan với diễn tiến lâm sàng tương tự như ở bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc. Một khả năng khác là nhiễm HBV hoạt động ở những bệnh nhân nhiễm HCV không hoạt động hoặc đã nhiễm HCV trước đó (HBV DNA+/HCV RNA-/anti-HCV +). Hồ sơ miễn dịch ít gặp hơn và có thể cho thấy sự ức chế của HCV đối với HBV. Một nghiên cứu theo thời gian theo dõi về virus học đối với 103 bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV đã cho thấy một sự biến động về mô hình virus . Chủng tộc châu Á là một yếu tố dự báo độc lập quan trọng về sự chiếm ưu thế của HBV, trong khi bệnh có HCV chiếm ưu thế thường gặp hơn ở những người không phải châu Á . Do đó, cần theo dõi thận trọng nồng độ HBV DNA và HCV RNA trong huyết thanh theo thời gian để chẩn đoán chính xác và quyết định chiến lược điều trị thành công nhất. Bảng 1 cho thấy hồ sơ miễn dịch được phát hiện ở những bệnh nhân nhiễm HBV/HCV mạn tính.

Bảng 1. Hồ sơ miễn dịch ở những bệnh nhân viêm gan mạn tính do HBV/HCV

6.Xơ gan

Tỷ lệ xơ gan cao hơn đã được cho thấy ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV. So sánh với những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc, tỷ lệ xơ gan cao hơn (44% so với 21%) và bệnh gan mất bù (24% so với 6%) đã được chứng minh ở những bệnh nhân đồng nhiễm. So sánh với những bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc, tỷ lệ xơ gan cao hơn (95% so với 49%) và bệnh gan mất bù nhiều hơn (Child-Pugh loại C 37% so với 0%) đã được phát hiện ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV .

7.Ung thư biểu mô tế bào gan

Trong nhiều nghiên cứu, đồng nhiễm HBV và HCV đã được cho thấy liên quan với tăng nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan, được khẳng định bởi 3 phân tích tổng hợp lớn .

Trong một nghiên cứu theo thời gian, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là 6,4 trên 100 người năm ở những bệnh nhân đồng nhiễm HCV/HBV so với 2,0 ở những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc và 3,7 ở những bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc. Nguy cơ tích lũy về phát triển ung thư biểu mô tế bào gan sau 10 năm là 45% ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV so với 16% ở những bệnh nhân nhiễm HBV đơn độc và 28% ở những bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc . Những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV cần được sàng lọc thường xuyên về ung thư biểu mô tế bào gan bằng siêu âm gan và xét nghiệm nồng độ α fetoprotein trong huyết thanh ít nhất mỗi 6 tháng.

   Tuy nhiên, trong trường hợp này, điều phải được đề cập là những bệnh nhân đồng nhiễm là nhóm dân số rất không đồng nhất và hầu hết các dữ liệu hiện có không xem xét những khác biệt về các virus (genotype, đột biến genome chính của HBV, tình trạng hoạt động của một hoặc cả hai virus, v.v…) hoặc những khác biệt về đặc điểm và các bệnh đi kèm của bệnh nhân (sự có mặt của bệnh đái tháo đường, uống rượu, v.v…)  

V.Điều trị đồng nhiễm HBV và HCV

Hiện nay không có hướng dẫn điều trị nào được xác định rõ đối với bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV. Nói chung, các hướng dẫn điều trị đối với bệnh nhân nhiễm một loại virus nên được áp dụng cho bệnh nhân đồng nhiễm. Ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV, việc điều trị nên được bắt đầu khi những tiêu chuẩn bao gồm đối với hướng dẫn điều trị chuẩn về đồng nhiễm HBV và HCV được đáp ứng . Cũng như với trường hợp nhiễm HBV đơn độc và nhiễm HCV đơn độc, việc điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm nên được bắt đầu ở những bệnh nhân viêm gan mạn tính hoạt động hoặc xơ gan trước khi xảy ra tình trạng gan mất bù. Do có nhiều hồ sơ về virus học trong trường hợp đồng nhiễm HBV/HCV, điều quan trọng là phải đánh giá được virus chiếm ưu thế trước khi bắt đầu điều trị.

   Do mất sự ức chế virus từ virus chiếm ưu thế được điều trị thành công, sự tăng nhanh bệnh gan đã được báo cáo và phải thận trọng khi bắt đầu điều trị.

   Ở những bệnh nhân đồng nhiễm với nhiễm HCV chiếm ưu thế, liệu pháp kết hợp PEG-IFN với ribavirin đã được chứng minh có hiệu quả trong việc đưa đến đáp ứng virus học (Bảng 2), và được hỗ trợ bởi một phân tích tổng hợp được công bố gần đây . Đáp ứng HCV RNA tương tự với kết quả được quan sát thấy trong trường hợp nhiễm HCV đơn độc, và lên đến 88% về HCV genotype 2/3 và 72% về genotype 1 đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) . Tính bền vững của đáp ứng virus kéo dài của HCV đã được duy trì ở 97% bệnh nhân trong một nghiên cứu theo dõi 5 năm gần đây . Đã có bằng chứng về khả năng tăng mất HBsAg và chuyển đổi huyết thanh HbeAg trong khi hoặc sau khi điều trị bằng PEG-INF và ribavirin . Ngoài ra, sự giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và cải thiện sự sống còn đã đạt được bởi việc điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV sau khi điều trị bằng PEG-IFN cộng với ribavirin . Điều quan trọng là sự sao chép của HBV có thể trở nên phát hiện được lên đến 60% số bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trước điều trị không phát hiện được, hoặc trong quá trình điều trị (38%) hoặc trong thời gian theo dõi điều trị (60%). Sự tái hoạt chỉ tạm thời ở 45% . Sự tái hoạt HBV DNA đã được phát hiện gần đây liên quan độc lập với độ tuổi trẻ hơn, HCV SVA và HBVDNA        ≥ 2000 IU/ml . Do đó, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ cả hai virus trong và sau khi điều trị kết hợp.

Bảng 2. Các thử nghiệm điều trị bằng PEG-IFN cộng với ribavirin ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV

* HCV GT1 (genotype 1), **HCV GT 2/3, na= không áp dụng (not applicable), # HBV DNA âm tính trước điều trị
 
   Việc đưa vào thị trường các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) mới đã mở ra những phương hướng mới trong điều trị HCV, điều này vẫn cần được đánh giá ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV. Ngoài ra, vai trò của liệu pháp dựa trên DAA không có interferon (IFN) để điều trị nhiễm HCV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV sẽ cần được chỉ ra, xem xét rằng chế độ điều trị không có interferon sẽ không thể loại bỏ HBsAg.

   Ở những bệnh nhân với bệnh có HBV chiếm ưu thế, các thuốc ức chế HBV polymerase có  hoặc không có IFN là một lựa chọn trong thời gian sắp đến. Dữ liệu hiện có là từ một đoàn hệ nhỏ các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV được điều trị bằng lamivudine kết hợp với interferon chuẩn trong 12 tháng, tiếp theo là lamivudine thêm 6 tháng .Trong nghiên cứu này, việc làm sạch HBeAg đã được phát hiện ở 3 trong 8 bệnh nhân, 2 bệnh nhân cho thấy có sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg và sự làm sạch HBV DNA đã được quan sát thấy ở 3 trong 8 bệnh nhân vào cuối điều trị. HBV DNA đã trở nên phát hiện được trở lại ở 2 bệnh nhân vào cuối thời gian theo dõi. Sự làm sạch HCV đã đạt được ở 50%. Trong một nghiên cứu gần đây, khả năng dung nạp và hiệu quả của các chất tương tự nucleoside/nucleotide kháng HBV (lamivudine cộng với adefovir (n=10), entecavir (n=7), telbivudine (n=4), tenofovir disoproxil fumarate (n=3)) đã được nghiên cứu ở một đoàn hệ 24 bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV xơ gan (Coppola 2013). Sự làm sạch HBV DNA đã được tìm thấy ở 96% bệnh nhân sau 18 tháng, trong khi sự tái hoạt HCV thấp (12,5%). Tuy nhiên, trong khi đáp ứng virus học thuận lợi ở tất cả các bệnh nhân và việc điều trị đã được dung nạp tốt, sự tiến triển xơ gan đã được quan sát thấy nhiều đến 33%. Những bệnh nhân dương tính với HCV RNA lúc ban đầu đã có tình trạng xấu đi thường xuyên hơn. Do đó, ảnh hưởng trên lâm sàng thuận lợi ở các bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV xơ gan chỉ được quan sát thấy ở những bệnh nhân có HCV RNA âm tính lúc ban đầu.

   Dựa trên những quan sát này, các chất tương tự nucleoside/nucleotide (NA) như tenofovir, adefovir, entecavir và telbivudine cho thấy một rào cản di truyền cao hơn kết hợp với PEG-IFN là một lựa chọn điều trị có thể có. Ở những bệnh nhân nhiễm HBV/HCV xơ gan có HCV RNA phát hiện được, việc điều trị loại trừ bằng chất tương tự nucleoside/nucleotide có nguy cơ cao gặp tình trạng xấu đi về lâm sàng. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để ước tính giá trị điều trị của những thuốc mới hơn này trong các tình huống lâm sàng khác nhau.

VI.Kết luận

Đồng nhiễm HBV và HCV không phải là ít gặp, đặc biệt ở những vùng có tỷ lệ lưu hành viêm gan B cao. Đồng nhiễm HBV/HCV là một thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng do sự tương tác phức tạp giữa HBV và HCV và xu hướng phát triển bệnh gan nặng. Không có điều trị chuẩn được xác định đối với những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV. Quyết định điều trị phải được đưa ra dựa trên việc xác định virus chiếm ưu thế. Liệu pháp kết hợp PEG-IFN với ribavirin đã cho thấy có hiệu quả cao trong việc đưa đến đáp ứng virus học của HCV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV. Sự có sẵn các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp chống HCV sẽ mở ra những phương hướng mới trong việc điều trị, là điều nên được nhân rộng trong trường hợp đồng nhiễm HBV/HCV. Tuy nhiên, cho đến nay, trong trường hợp đồng nhiễm HBV/HCV, chưa có kinh nghiệm điều trị nào với những thuốc mới này được báo cáo. Cuối cùng, phải thận trọng trong điều trị những bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HCV vì các cơn bùng phát virus không được điều trị có thể xảy ra.