Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

 XỬ TRÍ NHIỄM HCV Ở BỆNH NHÂN LỌC MÁU

CÁC ĐIỂM  CHÚ Ý
- Nhiễm HCV vẫn còn thường gặp ở các bệnh nhân lọc máu duy trì.
- Nhiễm HCV gây bất lợi cho tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân lọc máu và nhận cấy ghép thận.
- Không có liệu pháp kháng virus tối ưu điều trị nhiễm HCV mạn ở bệnh nhân lọc máu.

1.GIỚI THIỆU

Nhiễm virus viêm gan C mạn  (HCV) vẫn còn phổ biến ở bệnh nhân lọc máu mặc cho đã loại trừ HCV từ máu người cho, phần nào phản ánh sự lây nhiễm trong bệnh viện giữa các đơn vị lọc máu. Mặc dù số lượng thông tin ngày một nhiều về tác động bất lợi của HCV trên tỷ lệ sống sót của bệnh nhân bệnh thận mạn tính (CKD), điều trị nhiễm HCV ở những bệnh nhân này vẫn còn là thách thức đối với thầy thuốc.
Điều trị nhiễm HCV ở những bệnh nhân lọc máu chu kỳ đã được khẳng định qua giả thuyết rằng HCV đi kèm với sự giảm tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân. Một số thông tin về mối liên hệ giữa anti HCV huyết thanh (+) và tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân lọc máu đã được xác định, mặc cho một sự đánh giá chính xác diễn tiến tự nhiên của HCV trên bệnh nhân lọc máu là khó khăn. Một nghiên cứu tổng hợp gần đây về tác động của HCV trên tỷ lệ tử vong (7 nghiên cứu quan sát 11589 bệnh nhân đang lọc máu duy trì) đã chỉ ra một ước lượng cuối cùng rằng nguy cơ điều chỉnh tương đối của tử vong từ tất cả các nguyên nhân với Anti- HCV là 1,34 (95% CI 1.13 – 1.59). Giảm chức năng gan được cho là nguyên nhân của tỷ lệ sống sót thấp ở bệnh nhân với huyết thanh học dương tính; ước lượng nguy cơ tương đối ở tử vong liên quan đến bệnh gan với Anti – HCV là 3,75 (95% CI 1.93,17.99). Những kết quả này tương đương với bằng chứng từ các nguồn khác. Một khảo sát lớn (DOPPS) về bệnh nhân lọc máu lâu dài trên 3 lục địa đã báo cáo về một mối liên hệ độc lập và có ý nghĩa giữa tình trạng Anti – HCV huyết thanh (+) và tỷ lệ tử vong (RR 1.17; p<0.02).

2.TÍNH ĐÚNG ĐẮN TRONG VIỆC SỬ DỤNG LIỆU PHÁP KHÁNG VIRUS HCV Ở BỆNH NHÂN THẨM TÁCH

Các thông tin trên lý thuyết về liệu phpas khang virus HCV ở bệnh nhân thẩm tách là không nhiều. Cho đến nay thì nhiều thầy thuốc đã miễn cưỡng kê đơn liệu pháp dựa trên interferon cho bện nhân thẩm tách nhiễm HCV bởi vì họ nghĩ rằng nó quá độc trong những trường hợp như thế này. Hoạt động điều hòa miễn dịch của interferon đưa đến một phổ tác dụng phụ rộng lớn ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn có chức năng thận bình thường, bao gồm rụng tóc, trầm cảm, hội chứng giả cúm, và nhiễm khuẩn. bệnh nhân thẩm tách thường già hơn và có nhiều bệnh lý đi kèm (bao gồm bệnh lý tim mạch, suy dinh dưỡng và bất thường về hệ thống tiêu hóa).
Quyết định điều trị nhiễm HCV ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính nên được căn cứ theo mô học gan, tuổi, bệnh lý đi kèm và khả năng dung nạp liệu pháp. Ích lợi tiềm năng của liệu pháp thành công bao gồm chấm dứt sự tiến triển của bệnh gan và giảm nguy cơ biến chứng sau cấy ghép liên quan đến HCV. Anti – HCV huyết thanh (+) sau ghép gan được xem như là tác nhân bệnh lý học đối với bệnh cầu thận cấp, bệnh thận mới xuất hiện liên quan đến cấy ghép mô, bệnh đái tháo đường mới xuất hiện sau ghép tạng, và tăng nguy cơ nhiễm trùng. Ở một số bệnh nhân, có các số liệu ủng hộ sử dụng liệu trình kháng virus, ví dụ như những bệnh nhân đang đợi ghép tạng. Ở những bệnh nhân lọc máu nhiễm HCV có chỉ định ghép thận, liệu trình kháng virus được khuyến cáo sử dụng để ngăn ngừa các biến chứng ngoài gan thậm chí ở những người có các hình ảnh thương tổn trên mô học chưa thỏa mãn điều kiện về mức độ xơ hóa để cần thiết phải điều trị trong dân số nói chung (Ví dụ như chỉ số Metavir < 2 và chỉ số Ishak <3). Do bản chất tiến triển chậm của HCV, việc điều trị không được khuyến cáo ở những bệnh nhân lọc máu có thời gian sống dự kiến dưới 5 năm do các bệnh lý kèm theo như bệnh lý tim mạch. Điều này đặc biệt đúng nếu như mô học gan của bệnh nhân không cho thấy tình trạng xơ hóa lan tỏa. Quyết định điều trị một bệnh nhân bị nhiễm HCV đang được lọc máu thường xuyên nên dựa vào bối cảnh lâm sàng của bệnh nhân. Bệnh nhân nên được tư vấn về nguy cơ và lợi ích của liệu trình điều trị kháng virus và cũng nên được tham gia vào việc đưa ra quyết định.
Liên quan đến câu hỏi có cần thiết phải sinh thiết gan trước khi điều trị hay không, thì các thông tin thu được từ sinh thiết gan ở những bệnh nhân lọc máu là đặc biệt hữu ích, lý do là vì các dấu hiệu trên lâm sàng và cận lâm sàng thường không đánh giá chính xác mức độ nặng của bệnh lý gan bên dưới. Việc sinh thiết gan trước khi ghép thận cũng cung cấp cho chúng ta những thông tin quan trọng liên quan đến vấn đề tiên lượng. Việc phân độ mức độ nặng của bệnh có thể cung cấp thông tin liên quan đến quyết định có cần điều trị kháng virus hay không, vì những bệnh nhân xơ gan nặng thì nên được xem xét ghép gan – thận.
Mặc dù genotype (kiểu gen) không giúp dự đoán được dự hậu của tình trạng nhiễm virus, nó cũng được chứng minh là có khả năng dự đoán được khả năng đáp ứng với điều trị, và giúp quyết định thời gian cần thiết của liệu trình điều trị. Nhiễm HCV genotype 1 và 4 thì kém đáp ứng với liệu trình interferon và cần điều trị trong thời gian 48 tuần. Ngược lại, genotype 2 và 3 thì đáp ứng tốt hơn với điều trị và chỉ cần điều trị trong thời gian 24 tuần để có thể đạt được đáp ứng về mặt virus học kéo dài (SVR). HCV genotype 5 thì có đáp ứng tốt tương tự như genotype 2 và 3 nhưng cần liệu trình điều trị kéo dài 48 tuần. Genotype 6 thì đáp ứng tốt hơn genotype 1 nhưng không tốt bằng genotype 2 và 3. Các kết quả này được nghiên cứu trên những bệnh nhân nhiễm HCV và có chức năng thận bình thường. Trong một phân tích gộp ở những bệnh nhân được lọc máu chu kỳ giai đoạn duy trì, ước tính chung về tỷ lệ SVR là khoảng 37% trong toàn nhóm, và 30% ở các bệnh nhân nhiễm genotype 1. Trong một đánh giá khác, tỷ lệ SVR là 33% ở toàn nhóm  và 26% ở những người nhiễm HCV genotype 1.

3.ĐƠN TRỊ LIỆU INTERFERON

Rất nhiều các thử nghiệm lâm sàng đã được xuất bản liên quan đến liệu trình điều trị kháng virus (interferon pegylate hóa hoặc loại cổ điển - conventional) trong điều trị nhiễm HCV mạn tính ở những người lọc máu nhưng hầu hết các nghiên cứu đó đều thiết kế không có nhóm chứng; bên cạnh đó, kích cỡ mẫu cũng tương đối nhỏ. Tại thời điểm hiện tại, các số liệu vẫn còn rất hạn chế để có thể ủng hộ việc điều trị với peginterferon dưới dạng đơn trị liệu trong điều trị nhiễm trùng HCV ở những bệnh nhân được lọc máu trong thời gian dài.
Một phân tích gộp gần đây được tiến hành sử dụng 24 thử nghiệm lâm sàng với hơn 429 bệnh nhân được lọc máu chu kỳ sử dụng đơn trị liệu interferon truyền thống; ước tính tỷ lệ SVR là khoảng 39% (95% CI 32, 46) và tỷ lệ bỏ điều trị là 19% (95% CI 13, 26). Các tác dụng phụ thường gặp dẫn đến việc phải hoãn việc điều trị là các triệu chứng giả cúm và những sự biến đổi về mặt huyết học và đường tiêu hóa. Mối liên hệ giữa tuổi và tỷ lệ bỏ điều trị cũng được tìm thấy, nhưng không đạt đến ngưỡng có ý nghĩa thống kê (P = 0.064). Các nghiên cứu cho ra các kết quả khác nhau liên quan đến tỷ lệ SVR và bỏ điều trị. Không có yếu tố nhiễu được tìm thấy trong các bài báo cáo. Kết luận của các tác giả là có khoảng 1/3 các bệnh nhân lọc máu nhiễm HCV mạn tính sẽ được điều trị khỏi với liệu pháp đơn trị liệu interferon cổ điển – conventional interferon.
Đáp ứng về mặt virus học với liệu pháp đơn trị liệu với interferon chuẩn (standard interferon) ở những bệnh nhân lọc máu giai đoạn duy trì (ước tính khoảng 39%) cao hơn so với những bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính và có chức năng thận bình thường (7 – 16%) được điều trị interferon cổ điển (conventional interferon) đơn trị liệu. Một số cơ chế giải thích cho tỷ lệ đáp ứng cao với interferon ở những bệnh nhân lọc máu chu kỳ: những bệnh nhân lọc máu nhiễm HCV thường có tải lượng virus thấp hơn; tình trạng nhiễm trùng thường đi kèm với thương tổn mô học ở gan mức độ nhẹ hơn; độ thanh thải của interferon thấp hơn ở những người lọc máu so với những người không bị bệnh thận mạn tính; và có một sự tăng sản xuất các interferon nội sinh từ các bạch cầu lưu hành trong máu do quá trình lọc máu cũng đã được báo cáo. Quá trình tổng hợp yếu tố tăng trưởng tế bào gan tăng và kéo dài (hoặc các cytokine khác) gây ra bởi quá trình lọc máu cũng đóng một vai trò bổ sung nào đó.
Mặc dù tỷ lệ đáp ứng với interferon truyền thống (conventional interferon) cao hơn ở những người lọc máu, đi kèm theo nó là một tỷ lệ dung nạp thấp hơn với interferon đơn trị liệu ở những người lọc máu chu kỳ so vớinhững người có chức năng thận bình thường. Ước tính tỷ lệ bỏ điều trị là 19% ở những bệnh nhân lọc máu được điều trị đơn trị liệu với interferon chuẩn (standard interferon), trong khi tần suất các tác dụng phụ dẫn đến việc phải ngưng điều trị thay đổi từ 5 đến 9% ở những bệnh nhân không bị bệnh thận mạn tính nhiễm HCV mạn tính được điều trị đơn trị liệu với interferon chuẩn liều thông thường (3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần trong thời gian 6 tháng). Sự thay đổi các thông số về dược động học của interferon ở những quần thể lọc máu chu kỳ, ở một mức độ nào đó, cũng giải thích cho sự tăng tần suất các biến cố ngoại ý dẫn đến việc phải ngưng liệu trình điều trị. Thời gian bán thải của interferon alpha dài hơn ở những người được lọc máu so với nhóm chứng (9.6 so với 5.3 giờ, P = 0.001) và diện tích dưới đường cong cũng tăng gấp 2 lần so với những người có chức năng thận bình thường. Những cơ chế bổ sung khác là tuổi cao, và tỷ lệ cao hơn mắc các bệnh lý đi kèm ở quần thể những người được lọc máu chu kỳ.

4.LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ KẾT HỢP

Các dữ liệu liên quan đến liệu pháp điều trị kháng virus kết hợp (interferon truyền thống kết hợp với ribavirin) trên quần thể những người bị bệnh thận mạn tính thì chưa nhiều, dữ liệu liên quan đến việc sử dụng peginterferon kết hợp với ribavirin thậm chí còn ít hơn. Chất lượng của các bằng chứng liên quan đến vấn đề này rất thấp. Các kết quả được trình bày trong một số thử nghiệm thì ủng hộ cho tính hiệu quả và tính an toàn, nhưng cỡ mẫu của các thử nghiệm này vẫn còn hạn chế, cho nên chưa đưa ra được các khuyến cáo một cách chuẩn xác (Bảng .1). Lượng ribavirin bị loại ra khỏi tuần hoàn do lọc máu rất ít, do đó thuốc có xu hướng tích lũy trong cơ thể, từ đó có thể khởi phát những đợt tan máu trong quần thể những người lọc máu chu kỳ, vốn đã có nguy cơ cao của thiếu máu. Nên Ribavirin không được khuyến cáo điều trị trong trường hợp này.
Chúng tôi cho rằng nếu đã quyết định sử dụng ribavirin ở quần thể những bệnh nhân được lọc máu chu kỳ, nên sử dụng một cách thận trọng và chỉ sử dụng sau khi đã áp dụng một số biện pháp phòng ngừa thích hợp, bao gồm (i) sử dụng liều ribavirin thấp (200mg x 3 lần/tuần), (ii) theo dõi nồng độ hemoglobin hàng tuần, và (3) sử dụng liều cao erythropoietin để điều trị thiếu máu. Việc điều trị như thế này nên được tiến hành tại các trung tâm chuyên sâu

Bảng .1 Peginterferon kết hợp với ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính được lọc máu duy trì: các thử nghiệm lâm sàng.

Các kết quả được tính dựa trên một phân tích dự kiến điều trị (intention to treat)
*Nghiên cứu này tiến hành trên bệnh nhân được ghép gan – thận

5.CÁC HẠN CHẾ VÀ KHUYẾN CÁO VỀ VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU

Người ta vẫn còn quan tâm đến khả năng áp dụng các kết quả từ các nghiên cứu này lên tất cả các bệnh nhân được lọc máu chu kỳ. Hơn nữa, chỉ có một vài các nghiên cứu từ Bắc Mỹ nơi có rất nhiều bệnh nhân bị suy thận mạn là người Mỹ gốc Phi. Điều này đặc biệt có ý nghĩa, vì có những sự khác biệt liên quan đến chủng tộc về đáp ứng với liệu trình điều trị với interferon ở những người có chức năng thận bình thường.
Đáp ứng virus sớm (ví dụ tình trạng đáp ứng về mặt virus học đạt được sau 12 tuần bắt đầu liệu trình điều trị kháng virus với một sự giảm ít nhất 2 – log ở nồng độ virus) đã được chứng minh là có giá trị dự đoán cao SVR ở những người nhiễm HCV có chức năng thận bình thường. Cũng có một số các nghiên cứu đánh giá về giá trị dự đoán của tình trạng đáp ứng virus sớm (early viral response) ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính nhiễm HCV được điều trị với liệu trình kháng virus). Rất nhiều các bệnh nhân lọc máu sử dụng liệu trình kháng virus là những người có chỉ định ghép thận, nhưng họ không được đưa vào danh sách do họ đang được điều trị liệu trình kháng virus. Do đó, nếu không đạt được đáp ứng về mặt virus học 12 tuần sau khi bắt đầu liệu trình điều trị thì nên ngưng sớm liệu trình điều trị kháng virus, trường hợp bệnh nhân này có khả năng được chỉ định ghép thận. Các tiến cứu liên quan đến việc sử dụng các thông số về sự thay đổi sớm tải lượng virus, cũng như sự biến đổi về tải lượng virus so với thời điểm ban đầu là cần thiết ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn tính được điều trị liệu trình kháng virus.
Các thông tin liên quan đến tỷ lệ các biến cố ngoại ý khi sử dụng interferon ở các bệnh nhân lọc máu chu kỳ hiện tại vẫn chưa nhiều. Vẫn chưa rõ ràng rằng những tác dụng phụ ở bệnh nhân thẩm tách với HCV là do hoạt động tự thân của interferon hay là do tỷ lệ hiện mắc cao các bệnh lý phối hợp điển hình ở bệnh nhân thẩm tách. Nghiên cứu tiến cứu có kiểm soát ở bệnh nhân thẩm tách là cần thiết để so sánh tỷ lệ tác dụng phụ giữa nhóm bệnh nhân được điều trị với liệu pháp interferon và nhóm không được điều trị kháng virus. Các thử nghiệm tiến cứu liên quan điều trị bệnh nhân nhiễm HCV từ thẩm tách phúc mạc là cần thiết. Phần lớn các thông tin hiện hữu về việc điều trị bệnh nhân thẩm tách đến từ các nghiên cứu trên bệnh nhân lọc máu.
Tác dụng cao hơn của liệu pháp kết hợp khi so với đơn liệu pháp interferon trong điều trị bệnh nhân nhiễm HCV có chức năng thận bình thường có vẻ như liên quan đến tác dụng cộng hưởng của ribavirin. Tuy nhiên, tác dụng của ribavirin dường như phụ thuộc liều, và vai trò hữu hiệu của ribavirin liều thấp trong điều trị bệnh nhân thẩm tách vẫn cần được xác định thêm. Các nghiên cứu có kiểm soát được thiết kế để trả lời câu hỏi này cần được thực hiện.
Các nghiên cứu tiến cứu là cần thiết để đánh giá có hay không tác dụng của liệu pháp về khía cạnh giảm tỷ lệ tử vong đã được nhận ra trong nhóm bệnh nhân với tỷ lệ sống về lâu dài suy giảm đáng kể.

6.KẾT LUẬN

Liệu pháp kết hợp với interferon và ribavirin là tiêu chuẩn vàng trong điều trị chung. Tuy nhiên, ribavirin không được khuyến cáo ở các bệnh nhân với mức lọc cầu thận dưới 50 mL/phút / 1.73m2. chúng tôi khuyến cáo việc sử dụng interferon chuẩn (3 triệu đơn vị dưới da 2 lần/ tuần) để điều trị nhiễm HCV ở bệnh nhân lọc máu duy trì. Đối với bệnh nhân là đối tượng ghép thận có HCV, chúng tôi đề nghị làm sinh thiết gan. Đối với bệnh nhân thẩm tách có nhiễm HCV và là đối tượng ghép thận, liệu pháp kháng virus được khuyến cáo ngay cả cho những bệnh nhân có mức độ xơ gan trên sinh thiết thấp hơn mức chung thường được khuyến cáo cho các bệnh nhân không suy thận. Các dữ liệu về liệu pháp kháng virus kết hợp (tiêu chuẩn hay pegylated interferon và ribavirin) ở các bệnh nhân thẩm tách chu kỳ dường như là đáng khích lệ nhưng nhiều nghiên cứu khác là cần thiết để khẳng định những điều này trước khi các khuyến cáo rõ ràng được công bố.