 |
|
NHỮNG YẾU TỐ CHUYỂN HÓA VÀ BỆNH GAN THOÁI HÓA MỠ Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B(HBV) VÀ C (HCV)
Điểm chú ý:
Ảnh hưởng của để kháng insulin trên tỉ lệ mới mắc các biến cố tim mạch ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C cần thêm những nghiên cứu tiềm năng để loại trừ vai trò gây nhiễu của bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu ( NAFLD)
I.THOÁI HÓA MỠ, ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ VIÊM GAN SIÊU VI B:
Gần một phần ba bệnh nhân viêm gan B mạn tính có thoái hóa mỡ, điều này cơ bản do sự chồng chéo của hai vấn đề thực thể: viêm gan siêu vi B và hội chứng chuyển hóa. Thật ra, tất cả những nghiên cứu virus đều cho thấy tình trạng thoái hóa mỡ ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B có liên quan với hội chứng chuyển hóa. Tỷ lệ thoái hóa mỡ chung của bệnh có vẻ tương đương với dân số chung , và thậm chí còn thấp hơn nhóm chứng, sau khi đã điều chỉnh các yếu tố về nhân chủng học và chuyển hóa . Trong những phân tích gộp gần đây từ 17 nghiên cứu, gồm tổng cộng 4100 người nhiễm HBV, gan nhiễm mỡ tương quan thuận với giới nam, chỉ số khối cơ thể ( BMI), béo phì, đái tháo đường, đường huyết máu, mức cholesterol và triglyceride, tình trạng tiêu thụ rươu mức độ trung bình . Trong những phân tích tương tự thoái hóa mỡ không liên quan đến men gan ALT, đặc tính mô bệnh học, như hoại tử- viêm gan hay xơ hóa. Phù hợp với những quan sát sau này, ta thấy thoái hóa mỡ không liên quan với tình trạng chai gan ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn. Gần đây trong những nghiên cứu giới hạn, những bệnh nhân viêm gan B mạn có tình trạng thoái hóa mỡ, có khuynh hướng giảm tính đáp ứng virus bền vững khi điều trị peginterferon α, nhưng không có ý nghĩa về mặt thống kê . Dù vậy, những dữ liệu sau này cũng đã củng cố cho quan sát nhỏ này.
Thú vị là gân đây, những nghiên cứu cắt ngang trong dân số chung của Hồng Kông, trong nghiên cứu này người ta định lượng trữ lượng triglyceride trong gan bằng kĩ thuật cộng hưởng từ hạt nhân trong máy quang phổ (PMRS), với 91 bệnh nhân HBV và 922 trong nhóm chứng, nghiên cứu này ghi nhân rằng nhiễm HBV tương quan độc lập với tỉ lệ bị thoái hóa mỡ thấp hơn nhóm còn lại . Các tác giả đã kết luận: chính quá trình nhân lên của HBV đã tác động lên chuyển hóa lipid. Và những nghiên cứu trước đây cũng đã ghi nhận có sự giảm tỉ lệ mắc bệnh thoái hóa mỡ ở bệnh nhân viêm gan B. Những cơ chế đáp ứng và bảo vệ một phần này chưa được biết rõ.
Đáng chú ý là bệnh thoái hóa mỡ không liên quan với phân type HBV như những báo cáo về tình trạng thoái hóa mỡ ở bệnh nhân viêm gan C ( sẽ được bàn đến ngay trong bài này). Dù vậy ta vẫn ghi nhân có tương quan ngược chiều rất mạnh giữa tỉ lệ thoái hóa mỡ với mức HBV-DNA trong máu . Từ điều tìm thấy này, ta có thể xem việc nhiễm HBV là 1 yếu tố bảo vệ đối với vấn đề tăng thoái hóa mỡ, thậm chí sẽ rất khó hiểu nếu xem xét những dữ liệu thực nghiệm, ta lại thấy chính các kháng thể kháng kháng nguyên X của viêm gan siêu vi B( HBxAg) của tế bào gan HepG2 trong những con chuột chuyển gen, gây ra tình trạng tích tụ lipid. HBxAg đã được báo cáo tăng hoạt động của các protein gắn kết mặc định của sterol1 (SREBP -1), là yếu tố chính điều chỉnh chuyển hóa acid béo. Hiện tại vẫn không có bằng chứng SREBP-1 bị tăng hoạt hóa trong tế bào gan.
Không có dữ liệu nào ghi nhận HBV gây ra đề kháng insulin thông qua tác động vào chuỗi truyền tín hiệu của insulin. Dù vậy bệnh nhân viêm gan B kèm hội chứng chuyển hóa, hay chính xác hơn là tăng nồng độ insulin trong máu có kèm hay không kèm theo đái tháo đường, đều bị tăng nguy cơ tiến triển tới xơ gan và phát triển bệnh ung thư tế bào gan nguyên phát .
Tóm lại với những bệnh nhân viêm gan B kèm theo tình trạng thoái hóa mỡ, cẩn làm những xét nghiệm định lượng các thông số thể hiện chức năng chuyển hóa của cơ thể. Những bệnh nhân viêm gan B cần được theo dõi chặt chẽ, kiểm soát những biến cố lâm sàng xấu như những cấp cứu tim mạch, chưa rõ ràng. Ngược lại nhưng bệnh nhân viêm gan B và đái tháo đường có nguy cơ diễn tiến xơ gan và HCC. Những quan sát, ghi nhận quá trình nhân lên của virus có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid, chắc chắn cần được nghiên cứu thêm. Vai trò của việc quản lý những bệnh nhân viêm gan B là rất quan trong nhằm thay đổi các yếu tố mang tính quyết định (như béo phì, ít vận động, rối loạn dung nạp glucose, rối loan lipid) tốt như việc theo dõi tốc độ nhân lên của virus ( định lượng HBV DNA) và độ nặng của bệnh gan ( phân độ Child).
II.NHẬN XÉT CHUNG VỀ SỰ TÁC ĐỘNG TRÊN CHUYỂN HÓA CỦA BỆNH NHÂN VIÊM GAN C
Sư tương tác qua lại giữa HCV với chuyển hóa glucose và lipid được thể hiện trên rất nhiều mặt. tình trạng nhiễm HCV mạn tính. Những tác động chồng chéo qua lại giữa nhiễm HCV mạn tính và hội chứng chuyển hóa có thể có những kết quả lâm sàng gần tương tự như đã thấy trong viêm gan B. Mặt khác, HCV có thể trực tiếp gây ra kháng insulin (IR), vả ở những cá nhân nhạy cảm có thể diễn tiến thành đái tháo đường ( đã được chứng minh) hay thậm chí có thể gây ra những bệnh lý tim mạch ( tuy nhiên chưa được chứng minh) . Ngoài ra HCV có mối liên quan đặc biệt với chuyển hóa lipid. Sự lưu hành của HCV trong máu thông qua những lipoprotein, 1 vài loại lipid cấn thiết cho vòng đời HCV, và thỉnh thoảng có 1 vài trường hợp viêm gan C bị thoái hóa mỡ nặng .
III.VIÊM GAN C VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE
HCV tác động lên chuyển hóa glucose. Những nghiên cứu lâm sàng cơ bản chỉ ra rẳng, bệnh nhân viêm gan C bị đái tháo đường kèm theo nhiều hơn những bệnh nhân bị các bệnh gan mạn tính khác. Những nghiên cứu cắt ngang trên dân số chung hay những nghiên cứu cắt dọc (tỉ lệ mới mắc) đã khẳng định nhận xét trên. Nguy cơ phát triển thành đái tháo đường của bệnh nhân hẩu hết chỉ có khi có các yếu tố nguy cơ khác đi cùng , gợi ý rằng nhiễm HCV làm tăng nguy cơ tiểu đường mối mắc ở nhưng bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh trước đây. Nguy cơ này đặc biệt quan trong ở những bệnh nhân ghép tạng đặc. Theo hai phân tích gộp, nhiễm HCV làm tăng tỉ lệ đái tháo đường mới mắc sau khi ghép gan và ghép thận .
HCV dường như không có tác động gì trên chức năng của tế bào β. Hơn nữa, trong cơ chế bệnh sinh có trình bày, rối loại chuyển hóa glucose của bệnh nhân viêm gan C có ghi nhận tình trạng đề kháng insulin (IR). Như vậy, việc thông qua phương pháp đánh giá mô hình cân bằng nội môi để đánh giá trình trạng đề kháng insulin, hay HOMA-IR, có thể chẩn đoán sớm tình trạng đề kháng insulin trước cả khi đái tháo đường xảy ra, thậm chí đối với cả những trường hợp bệnh nhân không có diễn tiến xơ gan trước đó . Những chứng cứ hấp dẫn về vai trò sinh bệnh học của HCV trong đề kháng insulin, xuất phát từ những quan sát về đáp ứng virus bền vững (SVR) sau điều trị kháng virus cho bệnh nhân viêm gan C mạn, có liên quan với giảm mức HOMA-IR hay giảm tỉ lệ chuyển hóa bất thường glucose trong suốt quá trình theo dõi.
Mô tả thật sự chi tiết về những cơ chế chính gây ra kháng insulin của HCV, vượt ra ngoài phần trình bày của bài này. Với những cơ chế đã đề xuất, chúng tôi sẽ trình bày một cách ngắn gọn, từ khi nhiễm HCV tiên phát, trực giác chúng ta cho rằng, mọi tương tác giữa HCV với các chuỗi dẫn truyền thông tin của insulin đều diễn ra bên trong tế bào gan. Tuy nhiên những bằng chứng chính về cơ chế sinh bệnh học của tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân viêm gan C, cho thấy sự tác động diễn ra ở cả tế bào gan (gây ra tăng sản xuất đường nội sinh) và tại ngoại vi (gây ra giảm hấp thu glucose tại mô cơ). Trong lịch sử, những phân tích ở cấp độ phân tử đầu tiên gợi ý có sự tác động vào sự dẫn truyền tín hiệu của insulin thực hiện trong mẫu sinh thiết gan lấy của 42 bệnh nhân viem gan C mạn không béo phì và không bị đái tháo đường, mẫu gan này được nuôi bên ngoài với insulin . Kết quả nghiên cứu kết luận tình trạng giảm một cách rõ rang các receptor của đường dẫn truyển isulin.
Một vài nghiên cứu thực nghiệm hiện tại phận tích thêm một số vấn đề về sự tương tác này. Hoạt động ức chế tín hiệu của Cytokine (SOCS) 1,3 và 7 có vẻ có vai trò quan trọng, gây ra suy giảm dẫn truyền tín hiệu của insulin,thông qua sự suy thoái proteasome của receptor bề mặt của insulin -1. Như vậy, những yếu tố khác được quy định bởi HCV, yếu tố hoạt hóa proteasome 28γ và protein phosphatase 2A, cũng góp phần gây ra đề kháng insulin.
Tất cả những cơ chế vừa trình bày ở trên, đều là những tác động trực tiếp lên vai trò insulin của HCV. Tuy nhiên HCV vẫn có thể gây kháng insulin bằng cách gián tiếp. ví dụ như kích hoạt sản xuất những protein cùa quá trình viêm – cytoskine .
Điều này có thể giải thích một phần cơ chế sinh bệnh gian tiếp gây kháng insulin đã được báo cáo gần đây. Trong một nghiên cứu, họ đã đánh giá sự tiết glucose và phân giải glucose ở mức insulin cơ bản và trong suốt quá trình tăng insulin máu ở những bệnh nhân viêm gan C mạn gầy ốm, được lựa chọn kĩ nhầm tránh yếu tố chính của hội chứng chuyển hóa và không có xơ gan trước đó Suy giảm insulin dẫn đến mất hoàn toàn chức năng tổng hợp glucose nội sinh, kháng insulin của tế bào gan, ngoài ra còn đi kèm sự suy giảm chức năng oxi hóa khử glucose tại các tế bào cơ. Ảnh hưởng nữa của HCV trên những mô không bị nhiễm là sự phân giải mỡ không hoàn chỉnh của một quy trình vốn chặt chẽ, biểu hiện cho tình trạng đề kháng insulin ở ngoại vi có liên quan HCV không bắt nguồn tử mô mỡ. Những kết luận đầy khiêu khích này đã được chứng minh 1 cách độc lập , mặc dù những phần sau đó lại cho thấy sự sản xuất của tế bào gan nhạy cảm với insulin , một lần nữa khẳng định vai trò của sự kém nhạy cảm insulin cũa mô ngoại biên.
Những sản phẩm hòa tan tạo ra trong thời gian nhiễm HCV và có khả năng tạo ra IR trong những tế bào không nhiễm gồm IL18 , yếu tố hoại tử mô (TNF-α) . Cuối cùng là thông qua hoạt hóa các men gây stress tế bào.
IV.HCV VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID.
HCV có một tương quan cực kì đặc biệt với chuyển hóa lipid , (i) lipid cần cho chu trình sống của HCV, (ii) quá trình lắp ráp nhân HCV bắt đầu tại bề mặt của giọt lipid và (iii) HCV khai thác con đường sinh tổng hợp và li giải lipoprotein của gan, dẫn đến sự liên quan chặt chẽ giữa vòng tuần hoàn của HCV với những phân tử lipoprotein của gan. Ngoài ra, thoái hóa mỡ thường xãy ra ở bệnh nhân HCV, điều sau này them một vẩn để nữa ngoài kháng insulin thêm vào hội chứng chuyển hóa
Đặc điểm chung của rối loạn lipid trên bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn, đặc biệt là khi nhiễm HCV phân type số 3, đặc trưng bởi giảm cholesterol và triglyceride ( khác biệt rõ với tình trạng rối loạn lipid gây xơ vữa động mạch của hội chứng chuyển hóa). Hơn nữa, trong một nghiên cứu đoàn hệ chọn lọc ngẫu nhiên 10383 người, nhiễm HCV có liên quan với tình trạng kháng insulin, nhưng tỉ lệ bị hội chứng chuyển hóa thì giống nhau ở cả hai nhóm nhiễm HCV và không nhiễm HCV, sau khi đã kiểm soát các yếu tố gây nhiễu . Tuy nhiên, HCV có thể gây ra đề kháng insulin và thoái hóa mỡ, nhưng không đủ gây ra hội chứng chuyển hóa.
Có thể cho rằng, một trong những đặc điểm mô bệnh học nổi bật nhất do nhiễm HCV là thỉnh thoảng có những trường hợp gan thoái hóa mỡ nặng. Thật ra, thoái hóa mỡ rất thường gặp ở bệnh nhân viêm gan C, đặc điểm này thường được dùng để chẩn đoán những bệnh viêm gan mạn tính không do B và không do A, trong những trường hợp các khảo sát huyết thanh học để chẩn đoán viêm gan C không có. Khi bệnh nhân nghiện rượu có kèm hội chứng chuyển hóa, thoái hóa mỡ hiện diện trong khoảng 40%trường hợp viêm gan C mạn tính(cao hơn trong viêm gan B) . Quan sát đơn lẻ này cho thấy, một phần từ yếu tố vật chủ chung, các yếu tố của virus cũng góp phần tham gia trong cơ chế sinh bệnh học của bệnh gan nhiễm mỡ ở bệnh nhân viêm gan C. Luận điểm này được củng cố bởi bằng chứng là tình trạng thoái hóa mỡ thường xảy ra hơn và nặng hơn ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C phân type số 03, chứng tỏ sự tồn tại của 1 đoạn RNA của cùng một bộ gen của phân type số 03 này có thể đã gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. bên cạnh đó, những bệnh nhân nhiễm HCV type số 3 có sự tương quan thuận giữa độ nặng của tình trạng thoái hóa mỡ và mức độ nhân bản của virus, và mức độ thoái hóa mỡ thường giảm hay khỏi khi điều tri kháng virus thành công. Mặc dù, cách phân chia ra những phân type đặc biệt thì chưa có tiêu chuẩn rõ ràng, hầu hết bệnh nhân bị nhiễm phân type 1,2 và 4, tình trạng thoái hóa mỡ tương quan lớn với những đặc điểm chuyển hóa, như BMI, và có xu hướng tiếp tục tồn tại ngay cả khi có được dáp ứng virus bền vững sau liệu pháp kháng virus thành công.
Một số cơ chế đã được đề ra nhằm giải thích tình trạng tập trung chất béo trong tế bào gan nhiễm HCV. Những chứng cứ thực nghiệm từ những khảo sát, hiếm khi được thực hiện trên những mô gan lấy ra từ bệnh nhân viêm gan C. Hiện có hai cơ chế có vẻ được yêu thích hơn cả. Mặt khác, sự hiện diện HCV tác động vào quá trình tổng hợp và tiết của VLDL. Trong nhân tế bào gan nhiễm của những con chuột biến đổi gen, hoạt động của phân tử protein vận chuyển Triglycerid của Microsome (MTTP), một enzyme có vai trò trong tổng hợp VLDL, bị ức chế , và lượng ARN thông tin(mRNA) tổng hợp MTTP bên trong tế bào gan giảm ở bệnh nhân viêm gan C, đặc biệt khi bệnh nhân kèm theo thoái hóa mỡ có hay không có HCV phân type số 3 . Điều này phù hợp với tình trạng bệnh nhân viêm gan C bị giảm nồng độ apolipoprotein B và cholesterol trong tuần hoàn. Liệu pháp kháng virus thành công có thể sẽ làm tăng cả apolipoprotein B và Cholesterol, song song với giảm tỉ lệ gan thoái hóa mỡ. tình huống này gợi nhớ lại bệnh lý giảm apolipoprotein B gia đình- đặc trung bởi tình trạng giảm tiết lipid tử tế bào gan và gan nhiễm mỡ.
Hoạt động của gen sinh tổng hợp lipid từ đầu được báo cáo sau các nghiên cứu trên cơ thể sống, nhưng với những dữ liệu còn thiếu trên bệnh nhân viêm gan C, hầu hết đều không đủ để khẳng định điều trên. Ngược lại sự ức chế oxi hóa Beta, thông qua giảm các receptor có vai trò tăng sinh peroxisome trong nhân hoạt hóa receptor α, được chứng thực trong thực nghiệm ống nghiệm và lặp lại trong những quan sát in vivo . Cuối cùng, việc tăng lên của acid béo tự do có nguồn gốc từ sự ly giải lipid của các mô mỡ, không diễn ra ở bệnh nhân viêm gan C mà không kèm hội chứng chuyển hóa .
V.RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA GLUCOSE VÀ LIPID VÀ VIÊM GAN C, CÓ PHẢI LÀ VẤN ĐỀ?
Đề kháng insulin, đái tháo đường, và thoái hóa mỡ trên bệnh nhân viêm gan C sẽ gây ra những hậu quả gì trên lâm sàng? Câu hỏi đầu tiên được đặt ra là dù HCV gây ra những rối loạn chuyển hóa đặc trưng do- nhiễm HCV đơn thuần làm tăng tỷ lệ bệnh và tử xuất do bệnh tim mạch. Thứ nhì, một điều phải xét tới là khả năng tương tác giữa nhiễm HCV với hội chứng chuyển hóa ảnh hưởng như thế nào đến tử suất và tỷ lệ bệnh liên quan bệnh lý gan. Cuối cùng, những kết cục lâm sàng (clinical outcomes) có thể bị ảnh hưởng đồng thời bởi môi trường sống và những yếu tố di truyền ảnh hưởng đến cân bằng nội môi của Glucose. Chứng cứ nghiêng về chứng minh mới tương quan giữa nhiễm HCV và biến cố tim mạch thì yếu. có thể do ảnh hưởng của sự tồn tại nhiều những phân tử lipid không nguy cơ cao sinh xơ vữa – đặc biệt là nồng độ LDL máu thấp- thường có ở những bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn. Cholesterol máu tăng có thể đi kèm theo thải trừ virus thành công với liệu pháp kháng virus , nhưng không rõ liệu điều này có thể thay đổi nguy cơ tim mạch của những người có đáp ứng virus bền vững (SVR).
Trong một nghiên cứu lớn trên dân số chung , tiểu đường và đề kháng insulin được xem là yếu tố nguy cơ độc lập đối với tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân viên gan mạn do nhiều nguyên nhân khác nhau, đặc biệt là viêm gan C mạn. Tương tự như vậy, trong một nghiên cứu lớn trên dân số chung ở Bắc Âu cũng không ghi nhận được sự tăng nguy cơ tỷ lệ bệnh tim mạch của bệnh nhân nhiễm B và C: được định nghĩa bao gồm: nhồi máu cơ tim, đột quỵ, độ dày của trung mô động mạch cảnh, xơ vữa động mạch cảnh, nhu cầu đặt stent. Ngược lại, trong một số nghiên cứu khác chỉ ra có sự tăng tỷ lệ bị dày lớp trung mạc của động mạch cảnh (IMT) ở những bệnh nhân viêm gan C so với nhóm chứng, dù ít hơn đáng kể so với bệnh gan thoái hóa mỡ không do rượu (NAFLD) . Những nghiên cứu gần đây, độ dày trung bình của lớp động mạch cảnh và tỷ lệ xơ vữa động mạch cảnh dường như không có khác biệt giữa viêm gan C và nhóm chứng, sau khi đã kiểm soát các yếu tố tuổi và giới. Trong nghiên cứu này, độ dày lớp trung mạc của động mạch cảnh độc lập hoàn toàn với các yêu tố nguy cơ cơ bản như : LDL và huyết áp tâm thu (SBP).
Chú ý, nguy cơ biến cố tim mạch tăng lên đáng kể sau ghép gan, ở những bệnh nhân viêm gan C bị đái tháo đường từ đầu . Giới hạn chính của nhiều nghiên cứu là thiếu sinh thiết gan để loại trừ NAFLD, những kiểm tra siêu âm không thể phân biệt được thoái hóa mỡ do hội chứng chuyển hóa hay do HCV gây ra.
Những biểu hiện đáng chú ý của hội chứng chuyển hóa là béo phì và đái tháo đường, có tác động hiệp đồng với HCV tăng tỷ lệ tử vong liên quan với bệnh lý gan- do thường diễn tiến xơ gan hay phát triển HCC. Tuy nhiên đề kháng insulin và đái tháo đường xảy ra trong bệnh viêm gan C mạn, do ít nhất 2 cơ chế bệnh sinh ( do virus hay do hội chứng chuyển hóa). Thật khó xác định liệu có phải sự tác động của đề kháng insulin hay đái tháo đường đối với sự phát triển của bệnh gan và tỷ lệ bị HCC ở bệnh nhân viêm gan C, có thể thay đổi vai trò sinh bệnh của suy giảm chuyển hóa Glucose. Thêm vào đó, không chắc rằng những biến cố không mong muốn do tác động gián tiếp của đề kháng insulin hay do thoái hóa mỡ.
Như đối với xơ gan, đề kháng insulin đẩy nhanh tiến trình xơ gan ở bệnh nhân viêm gan C mạn . Tuy nhiên, trong một phân tích số liệu lớn trên những dữ liệu cá nhân của 3068 bệnh nhân , những yếu tố dự đoán xơ gan độc lập bao gồm: tuổi, giới tính nam, viêm gan, thoái hóa mỡ nhưng sau đó biến mất khi bệnh nhân được phân tầng theo genotype của virus (như ở những bệnh nhân nhiễm viêm gan C phân type số 3, thoái hóa mỡ không phải là yếu tố nguy cơ của xơ hóa) điều này chỉ ra rằng tiến trình xơ gan có thể không thông qua thoái hóa mỡ khi mà kết quả cuối cùng là do quá trình nhân lên của virus HCV, và yếu tố thật sự ảnh hưởng đến quá trình xơ hóa có thể không phải là tình trạng thoái hóa mỡ nhưng nó có thể có vai trò khởi phát quá trình sinh bệnh của xơ gan, gọi là tình trạng đề kháng insulin.
Tình trạng đề kháng insulin là yếu tố khời phát xơ hóa, vì cả insulin và glucose kích thích tiết tế bào sao tại gan phóng thích yếu tố tăng trưởng mô liên kết. Trong những quan sát chưa được chứng minh, thay đổi lối sống(giảm cân bằng cách tăng hoạt động)có thể làm giảm đề kháng insulin, thoái hóa mỡ ở gan và cả mức độ xơ hóa ở bệnh nhân viêm gan C.
Có những chứng cứ tốt cho thấy tác động lên tử suất của viêm gan C của cả đề kháng insulin và đái tháo đường. một nghiên cứu lớn trên dân số chung chứng minh rằng yếu tố đái tháo đường và đề kháng insulin chính là nhửng yếu tố tương quan độc lập với tử vong do nguyên nhân bệnh gan của bệnh nhân viêm gan C mạn. Tình trạng đái tháo đường làm tăng nguy cơ HCC độc lập của HCV. Trong một nghiên cứu lớn hàng loạt ca có kiêm soát trên dân số chung tỉ lệ bệnh nhân bị HCC kèm đái tháo đường là 43% cao hơn một cách đáng kể so với tỉ lệ 13% ở nhóm bệnh nhân không bị ung thư của nhóm chứng. Bằng phương pháp phân tích logistic hồi quy đa biến, sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ của HCC như HCV, đái tháo đường là yếu tố nguy cơ làm tăng nguy cơ bị HCC tăng lên gấp 3 lần. Những khảo sát sử dụng những dữ liệu cá nhân của bảo hiểm y tế Hoa Kì gần đây đã cũng cố thêm cho những kết luận trên, cho thấy hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ HCC . Tương tự, một phân tích dữ liệu cho thấy nguy cơ HCC bị tăng 17% ở bệnh nhân quá cân và tăng 90% ở những bện nhân béo phì . Dù vậy, khi bệnh nhân bị nhiễm HCV đồng thởi với bị đái tháo đường, sẽ xuất hiện tác động hiệp đồng giữa hai yếu tố bệnh nguyên này. Điều này được trình bày trong một nghiên cứu lớn trên dân số chung , đái tháo đường làm tăng nguy cơ HCC gấp 3 lần, nhưng nguy cơ này lại tăng lên đến 37 lần khi bệnh nhân bị đồng thời cả viêm gan C và đái tháo đường. Thật thú vi, khi bệnh nhân bị đồng thời đái tháo đường, béo phì và nhiễm HBV hay HCV, nguy cơ HCC tăng gấp 100 lần .
Tình trạng đề kháng insulin còn được báo cáo, có tác động lên khả năng đáp ứng virus của liệu pháp kháng virus trong viêm gan C. Điều này chỉ đúng khi liệu pháp kháng virus có Interferon α. Đáp ứng điều trị với ức chế men protease, danoprevir, thì không bị ảnh hưởng với mức HOMA-IR nền . Để kháng insulin của tế bào gan có thể ảnh hưởng tới đáp ứng siêu vi trong phác đồ điều trị có pegIFNα nền tảng bởi tình trạng tăng phân chia của virus; dù vậy, những phương pháp tăng nhạy cảm insulin với pioglitazone với mục đích giảm tình trạng đề kháng insulin trong viêm gan C, không thay đổi tải lượng siêu vi trong máu. Ngoài ra, nó còn được đề xuất là HCV gây ra ức chế tín hiệu cytokine quá mức, có thể làm giảm tín hiệu của cả insulin và IFN-α . Cuối cùng, đề kháng insulin làm trẩm trọng thêm tình trạng xơ gan, thậm chí còn làm thay đổi đáp ứng với IFN-α.
Những dữ kiện gần đây gợi ý có sự giảm đáp ứng với phác đồ điều trị có pegIFN-α nền tảng có thể giới hạn ở những bệnh nhân có tăng đề kháng insulin do những nguyên nhân chuyển hóa ( như trong NAFLD) ít hơn là do chu trình sống của HCV. Điều này đang chờ đợi thêm những xác nhận nữa, nhưng nó đã được xác nhận bởi những quan sát trước đó- ta thấy chỉ khi tình trạng thoái hóa mỡ là do hội chứng chuyển hóa gây ra, thì nó mới làm giảm đáp ứng virus. Bệnh nhân bị nhiễm HCV type 3 có tình trạng thoái hóa mỡ từ trung bình đến nặng có đáp ứng điều virus tương tự với bệnh nhân không bị thoái hóa mỡ .
Nhiều nghiên cứu đã thử tăng mức đáp ứng virus bằng cách tăng nhạy cảm insulin. Tất cả nghiên cứu bổ sung thêm pioglitazone trong nhiều liệu trình điều trị kháng virus khác nhau, đều không thể thay đổi mức đáp ứng virus bền vững (SVR), mặc dù 1 số trường hợp có sự cài thiện tạm thời những đáp ứng sớm ban đầu của virus . Một báo cáo riêng lẻ cho thấy việc thêm Metformin vào phác đồ điều trị pegIFN-α và ribavirin, có dấu hiệu tăng mức đáp ứng virus bền vững ở những bệnh nhân nhiễm HCV type1. Cho đến nay, chưa có những chứng cứu đủ mạnh để ủng hộ việc kết hợp liệu pháp tăng nhạy cảm insulin trong toàn bộ phác đồ điều trị kháng virus hiện nay ở bệnh nhân viêm gan C, kể cả trong những trường hợp tiên lượng khó điều trị. Tuy nhiên có một ngoại lệ đáng chú ý, những bệnh nhân nhiễm HCV type 4 được sử dụng 30mg pioglitazone mỗi ngày cùng với phác đồ kết hợp pegIFN-α với ribavirin trong suốt 48 tuần, mức đáp ứng virus bền vững tăng từ 39% lên đến 60%. Trong tất cả tình huống khác, đánh giá hiệu quả tăng nhạy cảm insulin nên giới hạn làm thử nghiệm lâm sàng.
KẾT LUẬN VÀ NHỮNG Ý NGHĨA TRONG CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ.
HCV gây rối loạn cả chuyển hóa lipid lẫn glucose, dẫn đến tình trạng đề kháng insulin, thoái hóa mỡ, và thay đổi đặc trưng của lipid máu. Mặc dù các hậu quả lâm sàng của tình trạng thoái hóa mỡ do HCV còn bàn cải, thì ảnh hưởng của virus trên chuyển hóa glucose lại rất đáng chú ý. Ở một số bệnh nhân nhạy cảm, tình trạng đề kháng insulin do HCV có thể tiến triển thành đái tháo đường gây ra những biến chứng đã được biết đến. Như vậy, tình trạng đề kháng insulin cần được tầm soát tích cực ở những bệnh nhân viêm gan C. tình trạng đề kháng insulin cần được đưa ra là một trong những yếu tố quyết định trong việc lựa chọn có hay không có điều trị kháng virus với pegIFNα là nền tảng. Ngược lại, đáp ứng virus bền vững trong suốt quá trình điều trị kháng virus, có thể ngăn chận được tình trạng đái tháo đường do HCV. Độc lập với cơ chế sinh bệnh học, việc khắc phục tình trạng đề kháng insulin nên dựa đầu tiên vào thay đổi lối sống , không có khuyến cáo chính thức nào cho việc sử dụng thuốc để điều trị đề kháng insulin trước khi diễn tiến thành đái tháo đường. Đồng thời cũng không rõ liệu rằng phương pháp tăng nhạy cảm insulin có nên sử dụng để tăng đáp ứng virus trong những phác đồ điều trị kháng virus có pegIFN α, và chứng cứ cho việc thay đổi cân nặng đơn độc- một yêu tố độc lập với việc không đáp ứng với liệu pháp điều trị liên quan với tình trạng đề kháng insulin , có thể tăng đáp ứng virus, là một điều đáng ngạc nhiên