Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Quản lý bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR)

1.Tóm tắt

Trong thời đại hiện nay của điều trị bằng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA), đáp ứng virus bền vững (SVR) có thể đạt được ở ≥ 90% bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C. Các lợi ích của đáp ứng virus bền vững được thừa nhận rõ ràng với việc giảm tỷ lệ biến chứng ở gan, ung thư biểu mô tế bào gan và tỷ lệ tử vong. Các lợi ích bổ sung bao gồm giảm tỷ lệ mắc bệnh  liên quan đến các biểu hiện ngoài gan và toàn thân của viêm gan C như biến chứng ở thận, da và chuyển hóa. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân sẽ nhận được tất cả những lợi ích này và việc theo dõi tiến triển là cần thiết, đặc biệt là ở những người có xơ hóa tiến triển hơn. Để tối đa hóa những lợi ích về sức khỏe của đáp ứng virus kéo dài, việc tư vấn cho bệnh nhân về biện pháp tốt nhất để duy trì sức khỏe tốt của gan và phòng ngừa tái nhiễm cũng là điều quan trọng.

2.Giới thiệu

    Trong thời đại hiện nay của điều trị bằng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA), đáp ứng virus bền vững (lâu dài) (SVR) có thể đạt được ở đa số các bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C . Các nghiên cứu theo thời gian được thực hiện trong thời đại của interferon (IFN) đã xác định rằng việc đạt được đáp ứng virus bền vững đi kèm với các lợi ích lâm sàng đáng kể, bao gồm giảm nguy cơ tiến triển xơ hóa , các biến chứng liên quan đến gan , các biểu hiện ngoài gan của virus viêm gan C (HCV)  cũng như cải thiện chất lượng cuộc sống . Nói chung, những lợi ích này của đáp ứng virus kéo dài chuyển thành sự giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan và không liên quan đến gan  (Hình 1).

      Đáp ứng virus kéo dài (SVR) đã được thiết lập như là biện pháp đánh giá thành công của điều trị ở những bệnh nhân nhiễm HCV cấp hoặc mạn tính trong thời đại của IFN. HCV RNA không phát hiện được trong huyết thanh lúc 24 tuần sau khi hoàn thành điều trị hoặc SVR 24 dự đoán đáp ứng điều trị bền vững. Trong số 1343 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp dựa trên pegylated (Peg)IFN là những người đã đạt được SVR 24, 99,1% đã liên tục có HCV RNA không phát hiện được trong huyết thanh khi được theo dõi trong thời gian trung bình 3,9 năm . Ở một số ít bệnh nhân (0,9%) có HCV RNA được phát hiện trong thời gian theo dõi dài hạn, điều không rõ là liệu những bệnh nhân này đã bị tái nhiễm hoặc bị tái phát hay không. Đáng chú ý là những nghiên cứu này đã không được thực hiện ở những người có nguy cơ cao về tái nhiễm, như là những người tiêm chích ma túy. Trong thời đại của thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA), nồng độ HCV RNA không phát hiện được lúc 12 tuần sau khi hoàn thành điều trị (SVR12) xác định sự thành công của điều trị. Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân được điều trị bằng sofosbuvir và ribavirin, 2/863 bệnh nhân (0,23%) có SVR12 đã có HCV RNA phát hiện được từ tuần thứ 12-14 và phân tích sự phát sinh chủng loại đã cho thấy những bệnh nhân này bị tái phát hơn là tái nhiễm . Trong một nghiên cứu khác ở 247 bệnh nhân được điều trị bằng ombitasvir/paritaprevir/ritonavir và dasabuvir cộng với ribavirin trong 12 hoặc 24 tuần, đã có sự phù hợp 100% giữa các kết quả SVR12 và SVR 24 . Kết quả sơ bộ trong các thử nghiệm pha III ở 480 bệnh nhân được điều trị bằng sofosbuvir đã cho thấy SVR ở tuần thứ 24-48 là phù hợp 100% , tuy nhiên, những trường hợp tái phát hiếm gặp đã được báo cáo từ tuần thứ 12-24 sau điều trị. Nhìn chung, những kết quả này với liệu pháp DAA cho thấy SVR12 có giá trị dự đoán dương tính đối với SVR24 là > 97%  và trong khi đây là kết quả rất tốt, trong thực hành lâm sàng, cần có sự chắc chắn 100%, do đó cần thiết có tài liệu chứng minh vượt quá SVR12. Việc xác định đáp ứng virus kéo dài bằng cách xét nghiệm HCV RNA lặp lại ở tuần thứ 24 hoặc 48 sau khi điều trị là thích hợp để loại trừ những trường hợp tái phát muộn. Hướng dẫn điều trị HCV của châu Âu khuyến cáo xác định đáp ứng virus kéo dài lúc 48 tuần sau khi điều trị.

3.Đáp ứng virus bền vững làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan

Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân được xem xét như là yếu tố chỉ điểm tốt nhất về lợi ích điều trị, vì cả tỷ lệ tử vong liên quan đến gan và tỷ lệ tử vong liên quan đến các biến chứng ngoài gan (bệnh đái tháo đường, u lympho, bệnh thận) đều được bao gồm . Những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài có nguy cơ thấp hơn về tỷ lệ tử vong tổng thể và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan so với những bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài với điều trị và những bệnh nhân không được điều trị. Trong một phân tích tổng hợp của 33.360 bệnh nhân nhiễm HCV, bao gồm 2.604 bệnh nhân xơ gan và 2.358 bệnh nhân đồng nhiễm HIV (virus gây suy giảm miễn dịch ở người), đã quan sát thấy giảm nguy cơ tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài so với những bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài: tỷ số nguy cơ (HR) = 0,33 đối với nhóm bệnh nhân nhiễm HCV nói chung (khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,23–0,46; thời gian theo dõi trung vị là 5 năm), tỷ số nguy cơ (HR) = 0,21 đối với nhóm đồng nhiễm (Khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,10–0,45;  thời gian theo dõi trung vị là 5,2 năm) và tỷ số nguy cơ (HR) = 0,26 đối với những bệnh nhân xơ gan (Khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,18–0,37; thời gian theo dõi trung  vị là 6,8 năm) . Sự giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân lớn hơn khi so sánh những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài với những bệnh nhân không được điều trị (tỷ số nguy cơ (HR) = 0,19, khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,13–0,28) so với những bệnh nhân không có đáp ứng virus kéo dài (Tỷ số nguy cơ (HR) = 0,50; khoảng tin cậy (CI) 95%: 0,37–0,67; p < 0,0001)  (Hình. 2). Điều này có thể là do xu hướng điều trị những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các biến chứng về gan hoặc tác động âm tính của việc sử dụng IFN đối với tiến triển bệnh gan sau đó . Điều quan trọng là các nghiên cứu đa trung tâm so sánh tỷ lệ tử vong tổng thể giữa những bệnh nhân bị xơ hóa/xơ gan tiến triển đạt được đáp ứng virus kéo dài với nhóm đối chứng phù hợp về tuổi và giới tính trong nhóm bệnh nhân nói chung cho thấy tỷ lệ sống còn tương tự . Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở Ý, những bệnh nhân xơ gan đã đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp dựa trên IFN đã có tỷ lệ sống còn toàn bộ là 10-20 năm theo thứ tự là 90,9% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 84,3 – 94,8) và 62,9% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 45,9 – 75,9). Số trường hợp tử vong ở nhóm có đáp ứng virus kéo dài tương tự với nhóm bệnh nhân nói chung phù hợp về tuổi và giới tính, tương ứng với tỷ lệ tử vong chuẩn hóa = 1,00 (Khoảng tin cậy (CI) 95% 0,72-1,35) . Những nghiên cứu này đã nêu bật các lợi ích đáng kể về tỷ lệ tử vong được tạo nên bởi việc đạt được đáp ứng virus kéo dài, ngay cả ở những bệnh nhân có các giai đoạn xơ hóa tiến triển hơn.

     Ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển, đáp ứng virus kéo dài đi kèm với giảm tỷ lệ biến chứng liên quan đến gan và nhu cầu ghép gan. Trong một nghiên cứu đa trung tâm từ châu Âu và Canada ở 350 bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển được điều trị bằng liệu pháp dựa trên IFN, lợi ích lâm sàng của đáp ứng virus kéo dài đã được ghi nhận trong thời gian theo dõi trung vị  2,1 năm với giảm đáng kể tỷ lệ mất bù gan và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan so với những bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài . Trong một nghiên cứu đa trung tâm ở 530 bệnh nhân bị xơ gan tiến triển được theo dõi với thời gian theo dõi trung vị 8,4 năm, đáp ứng virus kéo dài đi kèm với giảm 94% về nguy cơ tử vong liên quan đến gan hoặc ghép gan (Tỷ số nguy cơ (HR); 0,06; Khoảng tin cậy (CI) 95% 0,02-0,19; p <0,001) và tỷ lệ tích lũy về tử vong liên quan đến gan hoặc ghép gan là 1,9% đối với đáp ứng virus kéo dài và 27,4% đối với không có đáp ứng virus kéo dài (p < 0,001) sau 10 năm . Nói chung, những kết quả này cho thấy đa số các bệnh nhân bị bệnh gan còn bù và đáp ứng virus kéo dài sẽ có được sự sống còn kéo dài, không có các biến chứng liên quan đến gan. Tuy nhiên, do nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan không giảm đến zero sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài, những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển cần được theo dõi dài hạn và giám sát về các biến chứng  (Bảng 1).

Hình 1. Các lợi ích tiềm tàng của việc đạt được đáp ứng virus bền vững. Nhiều lợi ích của đáp ứng virus bền vững có thể đạt được, bao gồm cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm nguy cơ các biến chứng ở gan và ngoài gan và giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Các lợi ích đã được chứng minh đối với các bệnh nhân ở tất cả các giai đoạn xơ hóa.

Hình 2. Giảm phần trăm về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài. Việc đạt được đáp ứng virus kéo dài dẫn đến giảm có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân. Điều này đã được quan sát thấy ở nhóm bệnh nhân nhiễm HCV nói chung cũng như các phân nhóm xơ gan và đồng nhiễm HCV-HIV .

   Phải thừa nhận rằng những lợi ích sống còn nổi bật này của đáp ứng virus kéo dài đến từ những nghiên cứu về liệu pháp dựa trên IFN. Chưa rõ liệu sự giảm nguy cơ về tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong liên quan đến gan sẽ tương tự với đáp ứng virus kéo dài đạt được với liệu pháp DAA hay không. Liệu pháp dựa trên IFN trong 6-12 tháng về lý thuyết có thể đưa đến một “dạng” đáp ứng virus kéo dài khác so với đáp ứng virus kéo dài đạt được với một liệu trình DAA tương đối ngắn. Ngoài ra, liệu pháp dựa trên IFN nhất thiết phải chọn lọc hơn do những lo ngại về độ an toàn và khả năng dung nạp, trong khi liệu pháp DAA có thể áp dụng cho một phổ bệnh nhân nhiễm HCV rộng hơn mà có thể mang lại lợi ích về đáp ứng virus kéo dài thay đổi hơn. Vì vậy, trong khi người ta tin rằng lợi ích của việc liệu pháp DAA có thể là tốt hoặc tốt hơn so với lợi ích đạt được với liệu pháp IFN, cần có các nghiên cứu theo thời gian ở những bệnh nhân dùng liệu pháp DAA đạt được đáp ứng virus kéo dài để xác định chính xác tầm quan trọng của việc giảm nguy cơ về tỷ lệ tử vong tổng thể và tỷ lệ tử vong liên quan đến gan.

Hình 3. Thuật toán đề nghị để theo dõi bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài. Tất cả các bệnh nhân nên được kiểm tra xác định đáp ứng virus kéo dài vào lúc hoặc sau tuần thứ 24. Việc theo dõi sau đó dựa trên mức độ nặng của xơ hóa trước điều trị. Đối với những bệnh nhân có xơ hóa giai đoạn F0-1, không cần điều trị chuyên biệt liên tục. Đối với những bệnh nhân có xơ hóa giai đoạn trung gian (F2), theo dõi vài năm là điều thận trọng để bảo đảm không có sự tiến triển, đặc biệt nếu bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ về sự tiến triển. Những bệnh nhân có xơ hóa giai đoạn F3 hoặc F4 cần phải điều trị gan/chuyên biệt liên tục.

Bảng 1. Hướng dẫn về theo dõi và giám sát ở bệnh nhân sau đáp ứng virus bền vững.

4.Đánh giá xơ hóa sau đáp ứng virus bền vững

Do nguy cơ mắc bệnh và tử vong liên quan đến gan tương quan với mức độ nặng của xơ hóa gan, việc xác định giai đoạn xơ hóa có tính quyết định để hướng dẫn quyết định điều trị ở bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài. Trong nhiễm HCV mạn tính, quá trình tạo xơ xảy ra qua nhiều năm, thường là nhiều thập kỷ, dẫn đến xơ gan ở một tỷ lệ người bị nhiễm HCV . Việc xác định giai đoạn của bệnh nhân trước khi dùng liệu pháp DAA là quan trọng, vì sự hiện diện của xơ gan ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Ngoài ra, trong một số bối cảnh điều trị, giai đoạn xơ hóa ảnh hưởng đến việc tiếp cận điều trị, với những bệnh nhân bị xơ hóa đáng kể được nhắm đến để điều trị so với những bệnh nhân có các giai đoạn xơ hóa thấp hơn. Vì vậy, hầu hết các bệnh nhân có các quy trình xác định giai đoạn được tiến hành trước khi điều trị và các phương pháp không xâm lấn thực hiện tốt trong việc phân biệt những bệnh nhân có xơ hóa tiến triển (F3/4) với những bệnh nhân có mức độ xơ hóa thấp hơn . Việc xác định giai đoạn trước điều trị cũng quan trọng để lập kế hoạch quản lý ban đầu bệnh nhân sau đáp ứng virus kéo dài (Hình 3).

      Có không nhiều dữ liệu về kết quả của xét nghiệm không xâm lấn trong việc đánh giá giai đoạn xơ hóa ở những bệnh nhân nhiễm HCV sau đáp ứng virus kéo dài. Các xét nghiệm không xâm lấn đánh giá được cả ảnh hưởng của viêm gan và tổn thương gan, cũng như sự xơ hóa. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài mà sự giảm thành phần viêm được dự kiến, các ngưỡng cụ thể xác định xơ hóa còn lại có thể khác so với trước khi có đáp ứng virus kéo dài. Chỉ số xơ hóa mức độ 4 (FIB-4) và chỉ số tỷ số aspartate aminotransferase trên tiểu cầu (platelet ratio index) (chỉ số APRI) giảm rõ rệt sau đáp ứng virus kéo dài và vẫn còn thấp so với những bệnh nhân không được điều trị . Thật vậy, xét nghiệm huyết thanh đơn độc dường như có đặc điểm thực hiện dưới mức tối ưu trong việc dự đoán mức độ nặng của xơ hóa ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài . Đánh giá độ cứng của gan có thể cung cấp một biện pháp không xâm lấn tốt hơn trong việc đánh giá xơ hóa sau đáp ứng virus kéo dài, mặc dù độ cứng của gan cũng có thể bị ảnh hưởng bởi hoạt động viêm. Ví dụ, đo độ đàn hồi thoáng qua dựa trên siêu âm cải thiện trong thời gian ngắn sau đáp ứng virus kéo dài , có khả năng phản ánh sự tiêu viêm hơn là sự thoái lui xơ hóa. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân được đánh giá ở các thời điểm muộn hơn sau đáp ứng virus kéo dài, đo độ đàn hồi dường như có các đặc điểm thực hiện tốt. Vì vậy, việc trì hoãn đánh giá độ cứng của gan sau đáp ứng virus kéo dài trong thời gian ít nhất 1 năm sau đáp ứng virus kéo dài  dường như là khôn ngoan. Đo độ đàn hồi bằng xung lực xạ âm đã cho thấy có giá trị dự đoán âm tính 96% (F3) đến 99% (F4) khi sinh thiết gan được sử dụng như là tiêu chuẩn vàng . Độ cứng của gan sau đáp ứng virus kéo dài đã có liên quan với nguy cơ về các biến chứng liên quan đến gan trong tương lai. Trong một nghiên cứu ở 190 bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài sau thời gian trung vị 43 tháng, các biến cố liên quan đến gan đã xảy ra ở 5,3% bệnh nhân và độ cứng của gan ≥ 7,0 kPa  ở đáp ứng virus kéo dài là một yếu tố dự đoán độc lập về các  biến cố này . Vì vậy, đối với những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài, đo độ đàn hồi có thể hữu ích không những để đánh giá sự thay đổi về xơ hóa sau đáp ứng virus kéo dài mà còn như là một công cụ tiên lượng về bệnh tật liên quan đến gan trong tương lai.

5.Theo dõi sự tiến triển và thoái lui xơ hóa

Sự thoái lui xơ hóa khi các bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp dựa trên IFN được ghi nhận rõ là xảy ra, mặc dù chậm và không đồng nhất ở tất cả các bệnh nhân. Shiratori và cộng sự, bằng cách sử dụng sinh thiết gan, đã cho thấy sự thoái lui xơ hóa trung bình là 0,28 ± 0,03 đơn vị/năm ở 183 bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp dựa trên IFN sau thời gian trung vị 3,7 năm . Trong một nghiên cứu khác sử dụng phân tích hình thái sinh thiết gan theo cặp, 38 bệnh nhân xơ gan đã đạt được đáp ứng virus kéo dài và được theo dõi trong 5 năm đã cho thấy sự thoái lui xơ hóa 61% . Trong một nghiên cứu dài hạn ở 97 bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài với các sinh thiết liên tiếp cách nhau trung bình 5,8 năm, giai đoạn xơ hóa thoái lui ở 44 bệnh nhân (45%), không thay đổi ở 47 bệnh nhân (48%) và tiến triển ở 6 bệnh nhân (6%) . Trong một nghiên cứu khác ở những bệnh nhân được theo dõi trong thời gian trung bình 10 năm và sử dụng FibroTest và đo độ đàn hồi để đánh giá sự thay đổi về xơ gan, đã quan sát thấy sự thoái lui ở 24/43 bệnh nhân xơ gan (56%), nhưng 15/128 trường hợp xơ gan mới đã xảy ra ở những bệnh nhân không xơ gan, dẫn đến một sự giảm xơ gan thực chỉ 5,3% [(24–15) = 9/171); (2,4–9,8%)] . Những nghiên cứu này cho thấy đa số các bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp dựa trên IFN đã có được các mức xơ hóa ổn định hoặc cải thiện trừ một tỷ lệ nhỏ cho thấy sự tiến triển.

   Trong thời đại của DAA, các nghiên cứu về sự thoái lui xơ hóa so với tiến triển xơ hóa sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài còn hạn chế, nhưng các kết quả tương tự được dự đoán. Vì vậy, việc giám sát sự tiến triển xơ hóa so với thoái lui xơ hóa là cần thiết, đặc biệt ở những bệnh nhân bị xơ hóa đáng kể tại thời điểm đạt được đáp ứng virus kéo dài (Bảng 1). Đánh giá hàng loạt về độ cứng của gan có thể là công cụ không xâm lấn tốt nhất để theo dõi sự thay đổi. Sinh thiết gan có thể hữu ích trong một số trường hợp. Đối với những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển, đánh giá hàng năm có thể cung cấp nhiều thông tin, nhưng đối với những bệnh nhân có các mức xơ hóa thấp hơn, đánh giá hàng loạt về giai đoạn xơ hóa có thể không cần thiết trừ khi có các yếu tố nguy cơ về sự tiến triển (Bảng 2).

6.Các yếu tố liên quan với sự thoái lui xơ hóa và tiến triển xơ hóa sau đáp ứng virus kéo dài

Như đã được nêu bật, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài sẽ có sự thoái lui  xơ hóa. Các yếu tố liên quan phù hợp nhất với sự thoái lui xơ hóa là những giai đoạn xơ hóa thấp hơn tại thời điểm có đáp ứng virus kéo dài, độ tuổi trẻ hơn (< 40 tuổi), nữ giới và chỉ số khối cơ thể (BMI) < 27 kg/m2 [33]. Ở một thái cực khác, một số bệnh nhân, mặc dù đã đạt được đáp ứng virus kéo dài, sẽ tiếp tục tiến triển và có nguy cơ về xơ gan mất bù, suy gan và/hoặc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) . Các yếu tố liên quan với nguy cơ gặp các biến chứng liên quan đến gan trong tương lai như được trình bày ở Bảng 2. Sự hiện diện của xơ gan và tăng áp tĩnh mạch cửa trước khi đạt được đáp ứng virus kéo dài có liên quan với khả năng tiến triển cao hơn .

Bảng 2. Các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ trong tương lai về các biến chứng liên quan đến gan

Do có chung các yếu tố nguy cơ về mắc phải, sự đồng nhiễm virus viêm gan B (HBV) và/hoặc HIV không phải là hiếm gặp ở một số đoàn hệ HCV. Đối với những bệnh nhân này, điều trị HCV thành công làm giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan, nhưng liệu môi trường trong gan có thể bị ảnh hưởng bất lợi bởi sự hiện diện của HBV hoặc trong trường hợp HIV, bởi các cytokine liên quan đến nhiễm HIV mạn tính hay không vẫn chưa rõ. Trong một nghiên cứu theo thời gian ở một trung tâm duy nhất trên những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV có đáp ứng virus kéo dài, sự thoái lui xơ hóa như được đánh giá bằng đo độ đàn hồi đã được quan sát thấy ở đa số các bệnh nhân đạt đáp ứng virus kéo dài sau thời gian trung bình 4,4 năm, nhưng ở những bệnh nhân cho thấy sự tiến triển (7%), nồng độ HCV RNA cao hơn và việc sử dụng thuốc ức chế protease trước đó đã được xác định là các yếu tố nguy cơ . Việc đạt được đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân đồng nhiễm HBV-HCV có liên quan với tăng nồng độ HBV DNA ở một số nghiên cứu . Những kết quả này làm nổi bật tầm quan trọng của việc kiểm soát đồng nhiễm virus để tối đa hóa lợi ích của đáp ứng virus kéo dài đối với sự tiến triển xơ hóa.

Những nguyên nhân khác gây tổn thương gan, như gan nhiễm mỡ, có thể hiện diện hoặc phát triển mới sau đáp ứng virus kéo dài. Với sự gia tăng toàn cầu về tỷ lệ mắc các bệnh đi kèm về chuyển hóa , bệnh gan nhiễm mỡ do chuyển hóa (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu - NAFLD) có thể đại diện cho một trong các tình trạng về gan tồn tại đồng thời quan trọng nhất ảnh hưởng đến lịch sử tự nhiên của HCV sau đáp ứng virus kéo dài. Một phân tích gần đây về dịch tễ học toàn cầu của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã chỉ ra rằng một trong mỗi 4 người sẽ bị ảnh hưởng . Tiến triển xơ hóa cũng như nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan và biến chứng liên quan đến gan ở những bệnh nhân nhiễm HCV đạt được đáp ứng virus kéo dài có thể bị ảnh hưởng bất lợi bởi bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tồn tại đồng thời. Điều này được đề nghị bởi các nghiên cứu cho thấy bệnh đái tháo đường là một nguy cơ đối với ung thư biểu mô tế bào gan sau khi có đáp ứng virus kéo dài . Mặt khác, việc đạt được đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính đi kèm với những cải thiện về sự kháng insulin  và tỷ lệ bệnh bệnh đái tháo đường thấp hơn .

   Uống rượu ảnh hưởng đến sự tiến triển xơ hóa ở những bệnh nhân nhiễm HCV và thể hiện một nguy cơ tiềm tàng về sự tiến triển sau đáp ứng virus kéo dài. Một mức sử dụng rượu “an toàn” sau đáp ứng virus kéo dài chưa được đánh giá. Hầu hết các chuyên gia khuyến cáo kiêng rượu ở những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển và tất cả các bệnh nhân nên được tư vấn để tránh các mức độ có hại của việc sử dụng rượu. Uống rượu nhiều khi có nhiễm HCV làm tăng nguy cơ xơ gan, mất bù gan và ung thư biểu mô tế bào gan . Vanderbulcke và cộng sự đã đánh giá ảnh hưởng của việc uống rượu ở lượng thấp và trung bình ở 74 bệnh nhân xơ gan trong thời gian 58 tháng; họ đã báo cáo tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tích lũy 5 năm là 10,6% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 4,6-16,6) ở những người kiêng rượu so với 23,8% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 13,5-34,1) ở những người uống rượu (p = 0,087) . Ở những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tích lũy 5 năm là 2% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 0-5,8) so với 21,7% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 14,2-29,2) ở những bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài (p = 0,0002) và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan thấp nhất đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài và không uống rượu (0%) trong suốt thời gian nghiên cứu. Những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài nhưng tiếp tục uống rượu có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan tích lũy 5 năm là 6,2% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 0-18,4). Nghiên cứu nhấn mạnh ảnh hưởng của việc uống rượu, ngay cả ở lượng thấp đến trung bình, trong việc làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Do đó, cần tư vấn cho những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài để kiêng rượu sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài nhằm giảm thiểu bất kỳ biến chứng nào liên quan đến gan trong tương lai.

Bảng 3. Tối ưu hóa sức khỏe và gan sau đáp ứng virus kéo dài

Việc đạt được đáp ứng virus kéo dài không bảo vệ chống lại sự tái nhiễm, vì vậy cần cung cấp các thông tin tư vấn để phòng ngừa tái nhiễm cho tất cả những người vẫn còn nguy cơ phơi nhiễm HCV.

   Tóm lại, việc quản lý những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài đòi hỏi phải đánh giá cẩn thận về các bệnh gan tồn tại đồng thời, đặc biệt là bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD), rượu, đồng nhiễm nhiều virus, và tiếp tục theo dõi sự tiến triển xơ hóa. Ngay cả những bệnh nhân có các giai đoạn xơ hóa không tiến triển (F3/4) tại thời điểm đáp ứng virus kéo dài có thể tiến triển đến xơ gan nếu có những nguyên nhân gây tổn thương gan tồn tại đồng thời. Những bệnh nhân này được duy trì tốt nhất dưới sự chăm sóc của chuyên gia về gan (Hình 3). Vì vậy, đồng thời với “lời chúc mừng” cho những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài, cần phải có các thông tin tư vấn mạnh mẽ liên quan đến sức khỏe của gan. Giảm thiểu sử dụng rượu, tối ưu hóa cân nặng, điều trị bệnh đái tháo đường và tăng lipid máu là những bệnh nằm trong số các bệnh đi kèm có thể có khả năng được thay đổi và nên là trọng tâm của việc quản lý ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài (Bảng 3).

Những bệnh nhân có các giai đoạn xơ hóa thấp hơn (F0-2) có thể được miễn sự chăm sóc của chuyên gia trừ khi có các đồng yếu tố về sự tiến triển xơ hóa mặc dù có đáp ứng virus kéo dài.

7.Phòng ngừa tái nhiễm

Do việc đạt được đáp ứng virus kéo dài không bảo vệ chống lại sự tái nhiễm, phòng ngừa tái nhiễm là một thành phần quan trọng trong việc quản lý. Các nghiên cứu ở những người tiêm chích ma túy và nam giới nhiễm HIV có quan hệ tình dục với nam giới (MSM) làm nổi bật vấn đề tái nhiễm này sau đáp ứng virus kéo dài. Trong một phân tích tổng hợp về tái nhiễm sau đáp ứng virus kéo dài (với IFN và/hoặc DAA) ở những người tiêm chích ma túy (PWID) và các tù nhân, tỷ lệ tái nhiễm sau 5 năm là 1,9/100 người-năm (Khoảng tin cây (CI) 95% 11,4-28,2). Một phân tích tổng hợp khác gần đây đã đánh giá nguy cơ tái nhiễm HCV lúc 5 năm ở các nhóm có “nguy cơ cao” là 10,7% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 6,4-15,7) và ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HCV là 15,0% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 0,0%-48,3%) . Hầu hết các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ là 1-5/100 người-năm . Tỷ lệ tái nhiễm cao hơn ở những người trở lại sử dụng ma túy so với những người có tiền sử tiêm chích ma túy . Trong một nghiên cứu theo thời gian ở 1170 người tiêm chích ma túy được theo dõi trong 3 năm sau đáp ứng virus kéo dài, 11% người đã nhập viện hoặc chết do các biến chứng liên quan đến tiêm chích ma túy với những người có tiền sử nằm viện do rượu hoặc tiêm chích ma túy trước khi có đáp ứng virus kéo dài có nguy cơ cao nhất . Những nghiên cứu này nêu bật tầm quan trọng của các chương trình điều trị nghiện ma túy bao gồm thay thế thuốc phiện và các chương trình đổi kim tiêm như là một thành phần quan trọng làm giảm tác hại bao gồm nguy cơ tái nhiễm.

   Ở những người nhiễm HIV (Nam giới có quan hệ tình dục với nam giới và các tù nhân), ước tính gộp về tái nhiễm là 3,2/100 người-năm (Khoảng tin cậy (CI) 95% 0-123) nhưng sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu là cao, như được phản ánh bởi các khoảng tin cậy rộng và vì vậy nên được diễn giải thận trọng hơn . Đáng chú ý là, ở nam giới có quan hệ tình dục với nam giới (MSM) nhiễm HIV từ Tây Âu với nhiều lần tái nhiễm HCV, sự làm sạch HCV tự nhiên trong lần nhiễm HCV ban đầu liên quan với giảm nguy cơ tái nhiễm và tăng nguy cơ về làm sạch HCV nếu tái nhiễm (Tỷ số chênh (OR) = 12,7) . Cần có những thông tin tư vấn nhắm mục tiêu để làm giảm tái nhiễm ở nam giới có quan hệ tình dục với nam giới nhằm làm giảm tỷ lệ tái nhiễm trong phân nhóm này. Do kháng thể vẫn dương tính ở hầu hết các bệnh nhân sau đáp ứng virus kéo dài, việc theo dõi tái nhiễm đòi hỏi phải xét nghiệm HCV RNA. Khoảng cách giữa các lần xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân có nguy cơ tái nhiễm có thể thay đổi theo nhóm nguy cơ, nhưng các hướng dẫn khuyến cáo xét nghiệm ít nhất là hàng năm .

8.Quản lý bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài không có xơ hóa tiến triển

Tất cả những hướng dẫn điều trị hiện nay khuyến cáo các bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển (F3 hoặc F4) được theo dõi và giám sát liên tục (Hình 3) . Những bệnh nhân này vẫn có nguy cơ bị các biến chứng liên quan đến gan như ung thư biểu mô tế bào gan và mất bù gan. Đối với những bệnh nhân có các giai đoạn xơ hóa thấp hơn (F0-1), theo dõi liên tục trong thực hành về gan là không cần thiết vì nguy cơ của họ về các biến chứng liên quan đến gan trong tương lai không tăng lên chừng nào không có các bệnh gan đi kèm. Tuy nhiên, do các phương pháp xác định giai đoạn không hoàn hảo, có thể có cơ sở hợp lý để tiếp tục theo dõi các bệnh nhân có sự xơ hóa giai đoạn trung gian (F2) trong một vài năm sau đáp ứng virus kéo dài để xác nhận không có xơ hóa tiến triển hơn và/hoặc tiến triển xơ hóa trước khi đưa ra khỏi thực hành về gan (Fig. 2). Ngoài ra, những bệnh nhân có xơ hóa không tiến triển (đặc biệt là F2) nhưng có nguy cơ đáng kể về tiến triển xơ hóa (Bảng 2) cũng cần được xem xét để tiếp tục theo dõi bởi một chuyên gia.

9.Quản lý bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài và xơ gan còn bù

Như đã được nêu bật bởi các nghiên cứu theo thời gian ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài, bệnh nhân xơ gan là nhóm nguy cơ chính về bệnh tật và tử vong liên quan đến gan. Quản lý bệnh nhân xơ gan là người đã đạt được đáp ứng virus kéo dài đòi hỏi giám sát các biến chứng liên quan đến gan bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan, giãn tĩnh mạch và các biểu hiện khác của tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Sau đáp ứng virus kéo dài, mức độ tăng áp lực tĩnh mạch cửa kéo dài ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh nhân xơ gan. Trong một nghiên cứu ở 104 bệnh nhân xơ gan và gradient áp lực tĩnh mạch gan (HVPG) ≥ 6 mmHg trước điều trị, được theo dõi bằng cách đo HVPG trung bình 16 tuần sau điều trị, một sự giảm có ý nghĩa lâm sàng về đáp ứng HVPG (được định nghĩa là giảm ≥ 10%) đã đạt được ở 63% bệnh nhân (112/19) có HVPG 6 – 9 mmHg trước điều trị, HVPG được bình thường hóa (< 6 mmHg) nhưng các đáp ứng thấp hơn ở những bệnh nhân có HVPG ban đầu cao hơn và ở những bệnh nhân có HVPG ≥ 16 . Tuy nhiên, tăng áp lực tĩnh mạch cửa đã không qua đi ở bất kỳ bệnh nhân nào và 20% bệnh nhân (4/20) đã cho thấy tăng HVPG sau đáp ứng virus kéo dài . Di Marco và cộng sự, trong một nghiên cứu ở một trung tâm duy nhất trên các bệnh nhân xơ gan có đáp ứng virus kéo dài được theo dõi trong thời gian trung bình khoảng 7,6 năm đã cho thấy đáp ứng virus kéo dài làm giảm nguy cơ phát triển các giãn tĩnh mạch mới: 2,1%/năm ở những bệnh nhân xơ gan giai đoạn 1 có đáp ứng virus kéo dài so với 9,1% bệnh nhân không có đáp ứng virus kéo dài (p < 0,001) . Tuy nhiên, ở những bệnh nhân xơ gan giai đoạn 2, sự tiến triển từ giãn tĩnh mạch nhỏ đến giãn tĩnh mạch trung bình/lớn đã không giảm có ý nghĩa, với sự tiến triển 10,6%/năm ở những bệnh nhân không có đáp ứng virus kéo dài so với 5,9% ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài (p = 0,07). Sự hiện diện của giãn tĩnh mạch thực quản là một yếu tố dự đoán độc lập về sự sống còn, được điều chỉnh theo trạng thái đáp ứng virus kéo dài. Những dữ liệu này cho thấy tăng áp lực tĩnh mạch cửa đã xác định có thể không được đảo ngược bởi đáp ứng virus kéo dài và sự hiện diện của những biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa tại thời điểm đáp ứng virus kéo dài là một yếu tố dự đoán về các biến chứng liên quan đến gan trong tương lai và sự sống còn. Do đó, những bệnh nhân xơ gan và có giãn tĩnh mạch thực quản nên được tiếp tục theo dõi thường quy chuẩn bằng nội soi mỗi 1-3 năm và được quản lý tương ứng ngay cả nếu họ đã đạt được đáp ứng virus kéo dài.

10.Giám sát và quản lý ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững

Trong khi tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan giảm đáng kể bởi việc đạt được đáp ứng virus kéo dài, ung thư biểu mô tế bào gan sau đáp ứng virus kéo dài được mô tả đầy đủ và giám sát liên  tục là điều cần thiết.

    Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan tích lũy ở những bệnh nhân xơ gan liên quan với HCV không được điều trị là 3-5%/năm . Các nghiên cứu theo dõi dài hạn ở những bệnh nhân xơ gan đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp dựa trên IFN đã báo cáo một sự giảm khoảng 75% về nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Trong một nghiên cứu của El-Serag và cộng sự, bao gồm hơn 10.000 cựu chiến binh Mỹ có đáp ứng virus kéo dài, chỉ 100 bệnh nhân phát triển ung thư biểu mô tế bào gan mới trong suốt thời gian theo dõi 30.562 người-năm về tỷ lệ mắc tổng thể 0,33%/năm . Nguy cơ này không thay đổi hầu như trong 5 năm sau khi có đáp ứng virus kéo dài . Tương tự như vậy, dữ liệu từ châu Âu ở 399 bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài và được theo dõi trong thời gian trung vị 7,8 năm đã báo cáo một tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm theo thứ tự là 0,95 và 0,15/100 người-năm đối với Metavir F4 và F3 . Nguy cơ này tiếp tục trong 2 năm sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài, sau đó giảm xuống theo thời gian. Trong thử nghiệm HALT-C, nguy cơ dai dẳng về ung thư biểu mô tế bào gan đã được cho thấy trong ít nhất 6 năm ở những bệnh nhân đã đạt được đáp ứng virus kéo dài . Tất cả những nghiên cứu này phản ánh thời đại của liệu pháp dựa trên IFN và liệu sự giảm tương tự về nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan có thể đạt được ở những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp DAA có cần được chứng minh hay không.

    Các yếu tố liên quan với tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn ở những bệnh nhân không được điều trị, bao gồm tuổi cao, nam giới, uống rượu, có bệnh đái tháo đường, nhiễm mỡ, genotype 3, đồng nhiễm HBV hoặc HIV và bệnh tiến triển hơn [tăng áp lực tĩnh mạch cửa, điểm số APRI (chỉ số tỷ số AST trên tiểu cầu) lớn hơn 20] . Một số trong những yếu tố nguy cơ tương tự dường như quan trọng trong lịch sử tự nhiên của ung thư biểu mô tế bào gan sau đáp ứng virus kéo dài. Xơ gan hoặc các chất chỉ điểm tăng áp lực tĩnh mạch cửa liên quan phù hợp nhất với nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan . Trong nghiên cứu về các cựu chiến binh xơ gan có đáp ứng virus kéo dài, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan hàng năm vẫn ở mức cao, đặc biệt ở những bệnh nhân xơ gan đã xác định (1,39%), đáp ứng virus kéo dài sau tuổi 65 (0,95%), đái tháo đường (tỷ số nguy cơ (HR) = 1,88) và HCV genotype 3 (HR = 1,62) . Các đoàn hệ khác đã xác định một tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn ở những bệnh nhân đái tháo đường trước điều trị cũng như nồng độ albumin huyết thanh thấp .

   Do sự xơ hóa gan thoái lui sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan được dự kiến giảm xuống, mặc dù bản thân xơ gan không liên quan đến bất kỳ bệnh nguyên nào là nguy cơ chính đối với ung thư biểu mô tế bào gan . Nhiều nghiên cứu theo dõi dài hạn đã khẳng định một sự giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan 2,5-5 lần sau khi đạt được đáp ứng virus kéo dài. Tuy nhiên, những bệnh nhân tiếp tục thể hiện xơ hóa mức độ F3 hoặc F4 vẫn có nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan . Một phân tích tổng hợp của Messori và cộng sự, bao gồm 25 nghiên cứu từ nhiều vùng khác nhau trên thế giới, đã cho thấy một sự giảm nguy cơ 6,7% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 5-8) ở những bệnh nhân không xơ gan so với 22% (Khoảng tin cậy (CI) 95% 13-31) ở những bệnh nhân xơ gan . Do đó, những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển và xơ gan cần tiếp tục được giám sát về ung thư biểu mô tế bào gan mỗi 6 tháng bằng cách sử dụng chụp siêu âm có hoặc không có xét nghiệm alpha-fetoprotein . Vì có dự đoán rằng tính đặc hiệu của alpha-fetoprotein trong việc phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan sẽ cao hơn sau đáp ứng virus kéo dài so với trước đáp ứng virus kéo dài, do việc loại trừ ảnh hưởng gây nhiễu của viêm hoại tử gan, chất chỉ điểm khối u này có thể có vai trò lớn hơn để đóng vai trò trong việc giám sát bệnh nhân sau đáp ứng virus kéo dài .

Những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển (F3/4) và có đáp ứng virus kéo dài có nguy cơ mất bù và ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn đáng kể nhưng vẫn còn nguy cơ, do đó việc theo dõi và giám sát là cần thiết.

Bảng 4. Nguy cơ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan sau liệu pháp DAA.

Gần đây, các nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu từ Tây Ban Nha  và Ý  đã báo cáo một tỷ lệ cao tái phát ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân xơ gan đã được điều trị bằng các liệu pháp nhằm ý định chữa khỏi (đốt bỏ và cắt bỏ) và giảm nhẹ (gây thuyên tắc động mạch bằng hóa chất qua catheter, tiêm cồn) và sau đó dùng liệu pháp DAA (Bảng 4). Tỷ lệ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan là 28% sau thời gian trung vị 3,5 tháng sau liệu pháp DAA ở đoàn hệ Tây Ban Nha  và 29% lúc 24 tuần sau đáp ứng virus kéo dài ở đoàn hệ Ý . Giảm sự giám sát miễn dịch liên quan đến việc đạt được đáp ứng virus là một cơ chế được đề xuất mà bằng cách đó tỷ lệ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan đã tăng lên trong bối cảnh này. Tuy nhiên, một nghiên cứu theo thời gian lớn hơn ở Pháp trên những bệnh nhân xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan đã tìm thấy không có tăng nguy cơ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan sau khi điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân dùng liệu pháp DAA so với những bệnh nhân không dùng liệu pháp này  (Bảng 4). Vì vậy, liệu nguy cơ tái phát ung thư biểu mô tế bào gan có tăng lên hay không với liệu pháp DAA vẫn đang còn tranh luận, nhưng bất kể điều đó, việc theo dõi sự tái phát ung thư biểu mô tế bào gan ở những bệnh nhân có đáp ứng virus kéo dài với ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị là điều quan trọng.

Hình 4. Sự cải thiện về điểm số Child-Pugh ở những bệnh nhân xơ gan mất bù lúc 24 tuần sau đáp ứng virus kéo dài. Theo kết quả kết hợp của các nghiên cứu SOLAR (được điều trị bằng ledipasvir/sofosbuvir cộng với ribavirin), 74% bệnh nhân đã có sự giảm theo phân loại Child-Pugh khi được đánh giá lúc 24 tuần sau khi đạt đáp ứng virus kéo dài. Ở những bệnh nhân có phân loại Child-Pugh được cải thiện, một tỷ lệ lớn hơn có CP-C được cải thiện so với CP-B (76% so với 40%).

11.Quản lý bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững và xơ gan mất bù 

Khi không có đáp ứng virus kéo dài, những bệnh nhân mất bù có nguy cơ tử vong cao với tỷ lệ sống còn 5 năm chỉ 50% . Mức độ nặng của sự mất bù như được phản ánh bởi điểm số Child-Pugh-Turcotte (CPT) và điểm số MELD (Mô hình bệnh gan giai đoạn cuối) tương quan với nguy cơ tử vong khi không có điều trị cấp cứu như ghép gan . Trong thời đại của DAA, những bệnh nhân xơ gan mất bù có thể được dùng các liệu pháp an toàn và hiệu quả. Ở những bệnh nhân xơ gan B theo phân loại CPT, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ~85% đạt được với những liệu pháp đã được phê duyệt hiện nay . Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài dường như thấp hơn (60-80%) ở những bệnh nhân xơ gan loại C theo phân loại CPT, mặc dù số bệnh nhân được điều trị với mức độ bệnh tiến triển này là khá khiêm tốn . Ở những bệnh nhân không có lựa chọn ghép gan như liệu pháp cuối cùng, liệu pháp DAA đem lại cơ hội ổn định và cải thiện về lâm sàng. Dữ liệu liên quan đến lợi ích sống còn của liệu pháp DAA ở những bệnh nhân loại B/C theo phân loại CPT nâng cao này còn hạn chế, nhưng có thể có một phân nhóm đạt được lợi ích sống còn. Việc xác định những người có khả năng để xem xét sự đảo ngược của mất bù là một trong những lĩnh vực năng động nhất của nghiên cứu lâm sàng hiện nay.

     Lợi ích đáng khích lệ ngắn hạn đã được chứng minh ở những bệnh nhân mất bù đạt được đáp ứng virus kéo dài. Những cải thiện về nồng độ albumin và biliburin toàn phần thể hiện rõ rệt trong 12-24 tuần đầu tiên sau đáp ứng virus kéo dài. Đa số các bệnh nhân được theo dõi cho đến 48 tuần sau đáp ứng virus kéo dài đạt được một sự giảm vừa phải về điểm số theo phân loại MELD hoặc CPT (Hình 4). Lúc 4 tuần và 24 tuần sau đáp ứng virus kéo dài, điểm số MELD đã giảm so với ban đầu ít nhất 1 điểm theo thứ tự là 51% và 61% bệnh nhân . Ở nghiên cứu ASTRAL-4, 250 bệnh nhân mất bù đã được điều trị bằng  sofosbuvir/velpatasvir cộng với ribavirin; sự cải thiện về điểm số CPT đã được quan sát thấy ở 47% bệnh nhân có SVR12. Điểm số MELD đã cải thiện ở 81% bệnh nhân có điểm số MELD ban đầu ≥ 15. Một số bệnh nhân đã không có thay đổi nào về điểm số MELD và vài bệnh nhân đã có điểm số MELD xấu đi .

   Khái niệm “điểm không thể quay trở lại (point-of-no-return)” đối với sự phục hồi chức năng gan được thừa nhận rõ ràng ở những bệnh nhân xơ gan tiến triển và mất bù. Trong nghiên cứu TOSCAR ở 92 bệnh nhân mất bù có điểm số MELD ≥ 15, sự cải thiện chức năng gan chỉ được báo cáo ở những bệnh nhân có điểm số MELD ban đầu < 20 . Do dữ liệu còn hạn chế trong việc dự đoán những người nào trong số những bệnh nhân được điều trị sẽ có thể tránh được việc ghép gan, những bệnh nhân mất bù đạt được đáp ứng virus kéo dài cần được theo dõi chặt chẽ để giám sát sự tiến triển của họ và tối ưu hóa việc chăm sóc cho họ . Những bệnh nhân mất bù đạt được đáp ứng virus kéo dài và đạt được sự đảo ngược các biến chứng do tăng áp lực tĩnh mạch cửa và sự cải thiện về điểm số MELD của họ dưới 15 có thể được xem xét để loại khỏi danh sách chờ ghép gan. Tuy nhiên, những bệnh nhân này vẫn còn nguy cơ phát triển ung thư biểu mô tế bào gan và tình trạng mất bù xấu đi trong bối cảnh tổn thương gan cấp tính trên nền tổn thương gan mạn tính và có thể cần phải ghép gan trong tương lai .

12.Kết luận

Việc đạt được đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân nhiễm HCV là mục tiêu chính của điều trị. Tác động lớn nhất của đáp ứng virus kéo dài đối với bệnh liên quan đến gan được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị xơ hóa ở giai đoạn đầu. Nhóm bệnh nhân này, với việc quản lý thích hợp các bệnh đi kèm của họ, sẽ không những đạt được sự chữa khỏi virus mà còn đạt được sự thoái lui xơ hóa gan ban đầu và tránh được bệnh tật và tử vong liên quan đến gan. Ngoài ra, đáp ứng virus kéo dài có thể cải thiện hầu hết biểu hiện ngoài gan và toàn thân liên quan đến HCV như các biểu hiện về thần kinh, nhận thức, thận, da và chuyển hóa.

     Việc đạt được đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân bị xơ hóa nặng và xơ gan còn bù dẫn đến tỷ lệ các biến chứng liên quan đến xơ gan, mất bù gan (xuất huyết do giãn tĩnh mạch, bệnh não gan, cổ trướng) và ung thư biểu mô tế bào gan thấp hơn. Tuy nhiên, đáp ứng virus kéo dài không loại trừ nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan hoặc tình trạng mất bù xấu đi. Lợi ích của đáp ứng virus kéo dài ít gặp hơn ở những bệnh nhân xơ gan mất bù tiến triển hơn, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét đồng thời việc ghép gan. Để phòng ngừa xơ gan liên quan đến HCV và các biến chứng của nó, những bệnh nhân nhiễm HCV nên được chẩn đoán và điều trị sớm trong quá trình bệnh của họ trước khi phát triển xơ hóa tiến triển.

     Với sự có sẵn các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) (thuốc có nhãn hiệu hoặc thuốc generic) trên khắp thế giới, những thách thức mới đã xuất hiện trong mục tiêu của chúng tôi trong việc đạt được sự tiệt trừ HCV. Những thách thức mới bao gồm việc xác định những người bị nhiễm trước khi phát triển xơ hóa tiến triển và biến chứng xơ gan, tiếp cận với chăm sóc đặc biệt và củng cố các lợi ích của việc chữa khỏi virus bằng cách chăm sóc thích hợp sau đáp ứng virus kéo dài. Những thách thức này có thể được giải quyết hơn nữa bằng việc giáo dục cộng đồng và huấn luyện các nhà cung cấp dịch vụ y tế, trong khi chúng tôi tiếp tục phát triển các liệu pháp có hiệu quả cao, giá cả phải chăng với thời gian điều trị ngắn hơn.