Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

quản lý viêm gan C ở trẻ em

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) cấp tính hiếm khi được phát hiện ở trẻ em, và hiếm gặp nhiễm HCV tối cấp. Do đó, có ít dữ liệu về điều trị nhiễm HCV cấp tính ở nhóm tuổi trẻ em. Ngoài ra, trẻ em chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong nhóm dân số bị nhiễm HCV, nhưng có một số lượng trẻ em đáng kể bị nhiễm HCV mạn tính. Nhiễm virus mạn tính thường không triệu chứng trong thời thơ ấu, nhưng nhiễm virus dài hạn có thể dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong có ý nghĩa thống kê, như xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan, xảy ra muộn hơn trong cuộc đời. Chưa rõ tỷ lệ trẻ em bị nhiễm HCV có các hậu quả nghiêm trọng này, nhưng một số nghiên cứu về nhi khoa đã chứng minh rằng mức độ xơ gan thường liên quan với tuổi và thời gian nhiễm virus, mặc dù tiến triển bệnh dường như chậm hơn đã quan sát thấy ở những trẻ bị nhiễm virus muộn hơn trong cuộc đời. Việc hiểu rằng nhiễm HCV ở trẻ em có các cách mắc bệnh, biến chứng và lịch sử tự nhiên khác biệt sẽ ảnh hưởng đến việc quản lý và các quyết định điều trị.       

Các nhóm trẻ em có nguy cơ nhiễm HCV được liệt kê ở Bảng 1. Sau năm 1992 và xét nghiệm tổng quát các sản phẩm máu, sự lây truyền trực tiếp trở thành nguồn lây nhiễm hàng đầu đối với trẻ em. Tỷ lệ lây truyền trực tiếp trung bình khoảng 5% trong hầu hết nghiên cứu. Sàng lọc tổng thể ở phụ nữ mang thai không có hiệu quả chi phí hoặc có lợi ở thời điểm hiện tại. Ủy ban về bệnh nhiễm trùng của Hội Nhi khoa Mỹ (AAP) không khuyên xét nghiệm HCV ở phụ nữ mang thai trừ khi họ có yếu tố nguy cơ có thể nhận biết được. Lây truyền trực tiếp liên quan với tỷ lệ virus huyết cao và aminotransferase bất thường trong 12 tháng đầu. Trong số 70 trẻ nhỏ được theo dõi trong các nghiên cứu theo thời gian ở 5 trung tâm châu Âu từ 1990-1999, 93% có aminotransferase (ALT) bất thường trong 12 tháng đầu, và chỉ 19% sạch HCV RNA với ALT bình thường lúc 30 tháng tuổi .        
Thanh thải virus huyết không phụ thuộc giới và sự đồng nhiễm HIV ở người mẹ. Nồng độ đỉnh của ALT cao hơn gấp 5 lần bình thường trong thời gian 18 tháng đầu và genotype 3 thường gặp hơn ở những bệnh nhân có virus huyết tự khỏi. 

* Xét nghiệm đối với kháng thể kháng HCV nên thực hiện sau 15 tháng tuổi, vì những trẻ nhỏ hơn có thể có huyết thanh dương tính do sự truyền thụ động kháng thể từ người mẹ.

Lịch sử tự nhiên về nhi khoa lớn nhất cho đến nay mô tả một nghiên cứu đoàn hệ gồm 200 trẻ em bị nhiễm HCV ở châu Âu . Đa số có genotype 1b, 45% do lây truyền trực tiếp và 39% do truyền máu. Trong số những bệnh nhân này, 15% có ALT bình thường và không bệnh nhân nào bị vàng da hoặc có biểu hiện ngoài gan. Sau thời gian theo dõi 1-17,5 năm (trung bình 6,2 năm), chỉ 6% đạt được thanh thải virus kéo dài và bình thường hóa ALT. Sinh thiết gan đã được thực hiện ở 118 bệnh nhân trong số này vào các thời điểm khác nhau trong thời gian theo dõi; đa số (76%) có viêm gan nhẹ và thang điểm xơ hóa thấp. Một bệnh nhân (1%) bị xơ gan và một bệnh nhân (1%) bị viêm gan nặng. Đã ghi nhận các mức độ xơ hóa nhiều hơn ở trẻ em trên 15 tuổi, cho thấy tác dụng nhiễm HCV mạn tính kéo dài.   

Chỉ có vài báo cáo về ung thư biểu mô tế bào gan liên quan với HCV trong thời thơ ấu . Ít gặp ghép gan để điều trị các biến chứng của nhiễm HCV mạn tính trong thời thơ ấu. Theo Cơ quan Nghiên cứu về ghép gan trên trẻ em (SPLIT) thu thập các dữ liệu từ 37 trung tâm ghép gan trên trẻ em ở Bắc Mỹ, nhiễm HCV mạn tính với xơ gan hoặc “viêm gan C bán cấp” là lý do để ghép gan ở 13 trong số 1378 trẻ em (1%) từ năm 1995 đến tháng 6, 2003. Vì những lý do này, chỉ định chủ yếu trong điều trị bệnh nhân trẻ em bị nhiễm HCV là phòng ngừa các biến chứng trong tương lai và lợi ích về mặt tâm lý xã hội của việc tiệt trừ bệnh ở nhóm bệnh nhân nhỏ tuổi và dễ bị tổn thương này.

Năm 2003 Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm (FDA) Mỹ đã chấp thuận cho sự phối hợp interferon và ribavirin để điều trị nhiễm HCV mạn tính ở trẻ em từ 3-17 tuổi. Cho đến gần đây, sự kết hợp này là điều trị duy nhất đã được cấp phép dùng cho trẻ em bị nhiễm HCV. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tỷ lệ đáp ứng phụ thuộc vào genotype và tải lượng virus, như ở người lớn. Điều này được minh họa trong một nghiên cứu ở 118 trẻ em  có một tỷ lệ chung về đáp ứng virus kéo dài (SVR) là 46%. Trong số trẻ em có genotype 1, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 48% ở trẻ em có nồng độ virus là 2 triệu bản sao (copies)/mL hoặc ít hơn so với 26% ở những trẻ em có nồng độ virus cao hơn 2 triệu copies/mL. Những trẻ em có HCV genoptype 2 hoặc 3 có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 84%, và trẻ nhỏ hơn có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn so với thiếu niên (57% so với 26%). Các phát hiện tương tự đã được mô tả trong một nghiên cứu nhỏ hơn trước đó . 

Các dữ liệu về việc sử dụng đơn trị liệu bằng peginterferon hoặc phối hợp với ribavirin ở trẻ em còn giới hạn.

Trong một nghiên cứu thí điểm biết rõ tên thuốc, không đối chứng, 62 trẻ em và thiếu niên từ 2-17 tuổi (trung bình 10,6 tuổi) được điều trị với peginterferon alfa-2b và ribavirin trong 48 tuần [3]. Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 59%. Vào năm 2008, Cục Quản lý Thuốc và Thực phẩm Mỹ đã chấp thuận liệu pháp phối hợp peginterferon alfa-2b và ribavirin để sử dụng ở trẻ em nhiễm bị HCV từ 3 tuổi trở lên với bệnh gan còn bù. Quyết định này được hỗ trợ bởi kết quả của một thử nghiệm . Trong nghiên cứu này, trẻ em có genotype 1 hoặc 4, hoặc genotype 3 cao hơn 600.000 IU/mL được điều trị trong 48 tuần, trong khi những trẻ em có genotype 2, hoặc genotype 3 dưới 600.000 IU/mL được điều trị trong 24 tuần. Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 55% ở nhóm đầu và 96% ở nhóm thứ hai.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên về peginterferon alfa-2a có hoặc không có ribavirin ở trẻ em từ 5-17 tuổi mới đây đã được báo cáo ở dạng tóm tắt . Nghiên cứu này đã chứng minh tính trội hơn của trị liệu phối hợp ở trẻ em, với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 53% ở trẻ em được dùng liệu pháp phối hợp so với 21% ở những người dùng đơn trị liệu. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đối với cả hai trường hợp nhiễm virus genotype 1 và không genotype 1. Phân tích các mẫu sinh thiết gan trước khi điều trị trong nghiên cứu đoàn hệ này đã tái xác nhận bệnh về mô học nói chung trong thời thơ ấu, nhưng đã quan sát thấy các trường hợp xơ hóa rõ rệt và ngay cả xơ gan .

Trong cả hai thử nghiệm này, peginterferon và ribavirin thường được dung nạp tốt ở những bệnh nhân nhỏ tuổi. Các tác dụng phụ thường là những tác dụng đã được quan sát ở người lớn, mặc dù sút cân và thay đổi tốc độ tăng trưởng tuyến tính có tầm quan trọng đặc biệt trong nhi khoa (Bảng 2). Trong thử nghiệm với peginterferon alfa-2b, thường gặp sút cân và ức chế tăng trưởng. Ngoài ra, 3% bệnh nhân đã được điều trị suy giáp trên lâm sàng. Trong thử nghiệm với peginterferon alfa-2a, cần thiết giảm liều và ngừng điều trị sớm ở 51% và 4% tương ứng ở những bệnh nhân đang dùng liệu pháp phối hợp, chủ yếu về giảm bạch cầu trung tính.

Với những xem xét này và những kết quả trội hơn ở người lớn dùng peginterferon so với interferon chuẩn, hợp lý để suy ra rằng peginterferon, phối hợp với ribavirin là điều trị lựa chọn cho trẻ em bị nhiễm HCV mạn tính, là những trẻ được xem là đối tượng thích hợp cho việc điều trị. Không có các tuyên bố đồng thuận nào được công bố, hoặc những hướng dẫn cho việc điều trị trẻ em bị nhiễm HCV, quyết định điều trị có thể thay đổi theo tuổi của trẻ em và đặc điểm bệnh lý của từng trẻ. Kiểm tra sinh thiết gan có thể không phải là điều kiện tiên quyết để điều trị; hiếm khi tìm thấy sự tiến triển về mô học ở trẻ nhỏ, và tỷ lệ đáp ứng ở trẻ em có HCV genotype 2 hoặc 3 quá cao nên các sinh thiết cơ bản chỉ cung cấp ít thông tin liên quan với khả năng đáp ứng hoặc tiên lượng dài hạn. Những trường hợp ngoại lệ là các trẻ em mà cha mẹ muốn biết giai đoạn bệnh trong việc xem xét điều trị, và những trẻ có bệnh đi kèm mà ở những trẻ này kết quả  sinh thiết có thể ảnh hưởng đến quyết định điều trị. Trong nhiễm virus genoptype 1, đặc biệt ở những trẻ lớn hơn, thông tin về sinh thiết có thể hữu ích, vì tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) không cao, và những trẻ có thay đổi nhẹ về mô học có thể chọn cách chờ đến khi có sẵn các phương pháp trị liệu mới có hiệu quả hơn (Hình 1).        

HÌNH 1  Lựa chọn bệnh nhân trẻ em bị nhiễm HCV mạn tính để điều trị.
PCR: Phản ứng chuỗi polymerase

Trẻ em 3 tuổi có thể được xem là đối tượng cho trị liệu phối hợp. Các quyết định liên quan đến thời gian điều trị bị ảnh hưởng bởi các yếu tố của bệnh như mức độ viêm gan và xơ gan, sự hiện diện của bệnh đi kèm, các yếu tố tâm lý xã hội như trường học và các hoạt động thể thao, sự ổn định của gia đình và sẵn sàng hỗ trợ, và sự góp phần của các hành vi nguy cơ cao như sử dụng thuốc đường tĩnh mạch. Việc điều trị có thể được ủng hộ mạnh mẽ hơn đối với trẻ em trên 10 tuổi bị nhiễm HCV chu sinh, những trẻ ít nhất có xơ gan trung bình, và những trẻ có bệnh đi kèm hoặc những đặc điểm khác làm tăng sự quan tâm về tiến triển nhanh. Cũng như ở người lớn, béo phì và đề kháng insulin có thể cần được nhắm đến trước khi điều trị HCV ở trẻ em, vì những yếu tố này có thể làm giảm khả năng có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở trẻ em.

Peginterferon alfa-2b (60 mg/m2, 1 lần/tuần) đã được FDA chấp thuận để sử dụng ở trẻ em từ 3 tuổi trở lên phối hợp với ribavirin (15 mg/kg/ngày chia làm 2 lần). Mặc dù peginterferon alfa-2b thường có sẵn nhất ở các liều được chuẩn hóa trong một dụng cụ tiêm đa liều (PegIntron Redipen, Schering Plough), tiếp cận này có thể không khả thi ở trẻ em nhỏ nhất; liều dùng có thể được cá nhân hóa, sử dụng các thuốc điển hình hơn. Ribavirin hiện có dưới dạng hỗn dịch uống ở nồng độ 40 mg/mL (Rebetol, Schering Plough) để cho liều chính xác và điều chỉnh liều. Peginterferon alfa-2a (180 mg/1,73 m2/tuần) cũng có thể được dùng phối hợp với ribavirin, mặc dù loại interferon này chưa được chấp thuận để sử dụng ở nhóm tuổi này, và chỉ có các dữ liệu dược động học đối với trẻ em từ 5 tuổi trở lên. Nên dùng peginterferon và ribavirin trong 24 tuần đối với nhiễm virus genotype 2 và 3, và trong 48 tuần đối với  nhiễm virus genotype 1. Chưa đủ dữ liệu về các genotype khác, mặc dù có thể xem xét liệu trình điều trị dài hơn đối với nhiễm virus genoptype 4, ngoại suy từ các dữ liệu ở người lớn. Chưa có dữ liệu sử dụng đáp ứng virus giai đoạn sớm (giảm ít nhất 2 log IU/mL) so với mức cơ bản nhưng không đến mức không thể phát hiện ở tuần thứ 12) để chứng minh cho việc điều trị trong 72 tuần ở trẻ em HCV genoptype 1, nhưng một lần nữa, có thể tiến hành một trường hợp để cho phép ngoại suy từ những khuyến cáo trên người lớn.

Ở người lớn, đã có chứng minh rõ là giảm liều và ngừng thuốc dẫn đến dưới 80% liều được khuyến cáo có liên quan rõ rệt với đáp ứng dưới mức tối ưu. Thành công của việc điều trị đối với nhiễm HCV mạn tính ở trẻ em và thiếu niên không chỉ phụ thuộc vào các yếu tố về virus như genotype và nồng độ virus, các yếu tố của vật chủ như tuổi và giai đoạn về mô học, mà còn phụ thuộc vào sự theo dõi cẩn thận về y tế và tâm lý xã hội bởi chuyên gia y tế và nhân viên hỗ trợ y tế, và có gia đình tham gia hỗ trợ. Việc đoán trước và can thiệp sớm đối với các tác dụng phụ như sút cân, mệt mỏi và thay đổi hành vi có thể giúp tăng hoàn tất các liều được khuyến cáo của những thuốc này và bảo đảm khả năng đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) cao nhất. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng các yếu tố phát triển tế bào tạo máu ở những trẻ em đang điều trị HCV, nhưng hầu hết trẻ dung nạp khá tốt đối với một mức độ thiếu máu nào đó; mặc dù thường gặp giảm bạch cầu trung tính trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng không quan sát thấy các nhiễm virus đáng kể. Rối loạn chức năng tuyến giáp liên quan với việc dùng interferon đã được xác định ở trẻ em, giống như ở người lớn. Trong một xem xét hồi cứu mới đây, rối loạn chức năng tuyến giáp đã được phát hiện ở 17% trẻ em được điều trị HCV bằng interferon chuẩn hoặc pegylated interferon . Điều thận trọng là theo dõi hormone kích thích tuyến giáp và kịp thời theo dõi những trẻ em xuất hiện các bất thường để xem xét việc điều trị, mặc dù rối loạn này chỉ thoáng qua trong hầu hết trường hợp.   

Việc quản lý chung trẻ em và thiếu niên bị nhiễm HCV bao gồm nhiều vấn đề hơn là chỉ điều trị kháng virus. Việc giáo dục về sự nhiễm virus, lịch sử tự nhiên và cách lây truyền virus, các yếu tố nguy cơ đối với sự tiến triển bệnh như uống rượu, béo phì và nhiễm virus khác là những điều có tính quyết định để bảo đảm kết quả tối ưu. Ngoài ra, bác sĩ lâm sàng có thể có tầm quan trọng trong việc xua tan lỗi lầm của cha mẹ về việc lây truyền trực tiếp, chống kỳ thị trong trường học và môi trường xã hội khác cũng như cung cấp các biện pháp y tế khác như gây miễn dịch đối với viêm gan A và viêm gan B, tư vấn và các biện pháp phòng ngừa mang thai. Điều quan trọng cũng cần nhấn mạnh là trẻ em và thiếu niên bị nhiễm HCV có thể tham gia đầy đủ các hoạt động ở trường và ngoại khóa kể cả thể thao mà không cần thêm bất kỳ biện pháp phòng ngừa nào hơn là các biện pháp phòng ngừa chuẩn đã được tán thành đối với những trường hợp này.

Tóm lại, thiểu số người bị nhiễm HCV mạn tính là trẻ em, và hầu hết trẻ em và thiếu niên bị nhiễm virus này có bệnh gan nhẹ về mặt mô học và không rõ về lâm sàng. Tuy nhiên, một số trẻ em có thêm xơ gan tiến triển, và người ta đã chứng minh rằng đây là một bệnh tiến triển tuy chậm. Trẻ em 3 tuổi bị nhiễm HCV mạn tính là đối tượng cho việc điều trị. Trị liệu được khuyến cáo là phối hợp peginterferon alfa và ribavirin trong 24-48 tuần, tùy thuộc vào genotype. Nói chung, trẻ em dung nạp tốt với trị liệu này. Việc xem xét các yếu tố về tuổi, gia đình và xã hội, và việc quản lý dự báo các tác dụng phụ là điều quan trọng trong việc đạt được đáp ứng điều trị tối ưu.