 |
|
Tái phát muộn “thực sự” viêm gan C sau 48 tuần có đáp ứng virus bền vững sau khi điều trị bằng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp
Chúng tôi đã đọc và rất quan tâm đối với các khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) năm 2016 về điều trị viêm gan C. Các hướng dẫn này khuyến cáo rằng những bệnh nhân đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR: được định nghĩa là RNA của virus viêm gan C (HCV RNA) trong máu không thể phát hiện được lúc 12 tuần hoặc 24 tuần sau khi kết thúc điều trị) nên được xét nghiệm lại HCV RNA lúc 48 tuần sau khi kết thúc điều trị. Lúc đó khi HCV RNA âm tính, viêm gan C được xác định là đã được chữa khỏi hoàn toàn, do đó chấm dứt bất kỳ sự phân tích nào thêm về sự có mặt hoặc không có HCV RNA. Chỉ ở những nhóm có nguy cơ đặc biệt, như những người tiêm chích ma túy hoặc nam giới có quan hệ tình dục với nam giới, việc xét nghiệm HCV RNA thêm nên được thực hiện sau khi đạt đáp ứng virus bền vững lúc 48 tuần trên cơ sở hàng năm. Điều này cũng đã được nêu trong hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) năm 2015 về điều trị viêm gan C.
Trong thời đại trước khi thực hiện các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA), những trường hợp tái phát muộn, xảy ra sau SVR48, đã được mô tả là những sự kiện khá hiếm gặp, xảy ra dưới 1% bệnh nhân chỉ nhiễm một loại virus và bệnh nhân đồng nhiễm virus. Hơn nữa, về các liệu pháp trước đây, kiểm tra về SVR12 đã cho thấy có hiệu quả tương tự như kiểm tra về SVR24 trong việc dự đoán đáp ứng virus bền vững. Do liệu pháp DAA đã được thiết lập dưới dạng điều trị chuẩn, cho đến nay những trường hợp tái phát muộn như vậy đã không được báo cáo. Tuy nhiên, trường hợp của chúng tôi như được nêu dưới đây cho thấy rằng những sự kiện như vậy thực sự nên được xem xét ngay cả sau 48 tuần có đáp ứng virus bền vững.
Ở đây chúng tôi báo cáo trường hợp một nam giới 54 tuổi bị viêm gan C mạn tính genotype 1a và xơ gan do lạm dụng ma túy tiêm tĩnh mạch cũng như lạm dụng rượu. Điều trị bằng interferon alpha cộng với ribavirin đã được bắt đầu 2 lần từ năm 2000-2008, mỗi lần đều không có đáp ứng virus, bắt buộc ngừng điều trị sớm ở tuần thứ 12. Sau đó, bệnh nhân bị xơ gan tiến triển (Child-Pugh B, mô hình bệnh gan giai đoạn cuối [MELD] ), khiến cho bệnh nhân phải tuân thủ lâu dài việc kiêng rượu và ma túy. Trên cơ sở này, việc lên danh sách chờ ghép gan (LTx) đã được thực hiện. Ngoài ra, chúng tôi đã quyết định bắt đầu liệu pháp DAA với sofosbuvir (400 mg) và daclatasvir (60 mg) trong 24 tuần. Không may là bệnh nhân đã phát triển xấu đi đáng kể về chứng loạn vận ngôn và rối loạn trương lực vận động không rõ nguyên nhân là những tình trạng đã có trước khi bắt đầu liệu pháp DAA. Do đó, chúng tôi đã quyết định ngừng liệu pháp DAA chỉ 12 tuần sau khi bắt đầu. Thật bất ngờ, HCV RNA (Xét nghiệm Roche-CAP/CTM, Roche, Mannheim, Đức, độ nhạy <15 IU/ml) vẫn duy trì âm tính ở xét nghiệm sau đó cho đến khi SVR48 đã đạt được (Hình 1A). Vào tháng 5 năm 2016, 6 tháng sau khi đạt SVR48, gan của người hiến tặng đã được phân bổ cho bệnh nhân của chúng tôi. Theo các chuẩn lâm sàng của chúng tôi, HCV RNA đã được đánh giá vào cùng ngày và trước khi ghép gan. Thật ngạc nhiên, lúc đó HCV RNA đã được phát hiện với nồng độ 5960 IU/ml huyết tương (Hình 1A). Điều này rất đáng nghi ngờ về việc (i) tái nhiễm HCV, mặc dù không có yếu tố nguy cơ nào có thể xác định, hoặc (ii) tái phát rất muộn.
Sau đó chúng tôi đã thực hiện mang tính hồi cứu một xét nghiệm dựa trên PCR (phản ứng chuỗi polymerase) nhạy hơn (Xpert HCV Viral Load, Cepheid International, Sunnyvale, Mỹ, độ nhạy <10 IU/ml) và đã xét nghiệm lại tất cả các mẫu máu thu được từ lúc ngừng liệu pháp DAA sớm (lúc 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị) cho đến 12 tháng sau liệu pháp DAA (SVR48). Không có HCV RNA nào có thể phát hiện được. Do đó HCV RNA âm tính đã được xác định chắc chắn bởi 2 xét nghiệm dựa trên PCR có độ nhạy cao cho đến SVR48.
Tiếp theo, chúng tôi đã khảo sát khả năng tái phát muộn “thực sự”. Đối với mục đích này, chúng tôi đã lập trình tự và so sánh các genome của virus được khuếch đại từ “mẫu A” (được lấy lúc ban đầu, tức là trước khi bắt đầu liệu pháp DAA) và ‘‘mẫu B” (được lấy sau khi ghép gan). Khi sử dụng phương pháp này - đã được chấp nhận nhiều nhất để loại trừ sự tái nhiễm, các mẫu A và B đã cho thấy sự đồng nhất về trình tự ở mức độ cao trên 98% ở gen protease NS3 (Hình 1B), do đó xác nhận sự nhiễm genotype 1a ở cả thời điểm sớm và muộn. Ngược lại, khi genotype 1a được phân lập từ các bệnh nhân khác là những người được bao gồm trong phân tích của chúng tôi dưới dạng đối chứng (đại diện các loài giống HCV), sự đồng nhất về trình tự chỉ đạt được từ 88% đến 95% (Hình 1B).
Xét nghiệm bổ sung đối với các biến thể liên quan với sự đề kháng được thực hiện trên “mẫu B” đã cho thấy các đột biến ở NS5A được biết là có liên quan với giảm hiệu quả của daclatasvir (Q30R, L31M) và ombitasvir (M28V). Hơn nữa, một đột biến M414V đã được phát hiện ở gen polymerase NS5B, được biết là có liên quan với sự kháng dasabuvir. Ngược lại, “mẫu B” đã cho thấy không có đột biến nào ở gen protease NS3. Ở “mẫu A” (được lấy trước liệu pháp DAA) chỉ có đột biến M28V ở NS5A là rõ ràng, nhưng không có đột biến nào khác được đề cập ở trên.
Cho đến nay, không có giả thuyết rõ ràng nào tồn tại cả đối với sự dai dẳng của virus viêm gan C trong máu ở nồng độ rất thấp sau khi đạt được đáp ứng virus bền vững kéo dài (rất lâu sau SVR48) và cũng không phải đối với phân nhóm bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt về những trường hợp tái phát rất muộn. Như đã trình bày trong một phân tích tổng hợp gần đây, tỷ lệ tái phát HCV muộn cao nhất ở “nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp” (được định nghĩa là những bệnh nhân chỉ nhiễm HCV mà không có các yếu tố nguy cơ nào được nhận biết về tái nhiễm) trong khi ở “những nhóm có nguy cơ cao” (được định nghĩa là biểu hiện ít nhất một yếu tố nguy cơ “thông thường” về tái nhiễm hoặc đồng nhiễm HIV/HCV), các trường hợp tái nhiễm HCV thường gặp hơn. Có xu hướng suy đoán rằng những trường hợp “không chắc chắn” (ví dụ, thiếu phân tích genome của virus trước và sau khi tái phát HCV) đã bị phân loại sai, dẫn đến một sự đánh giá thấp các trường hợp tái nhiễm hoặc tái phát muộn theo thứ tự ở các nhóm nguy cơ “thấp” và “cao”.
Trong trường hợp này, một số yếu tố dự đoán âm tính đối với việc đạt được SVR đã hiện diện, ví dụ, giai đoạn xơ gan Child-Pugh B, việc không đáp ứng lặp lại đối với điều trị HCV trước đây (không phải DAA) đã được chứng minh và quan trọng nhất là việc ngừng sớm liệu pháp DAA sau 12 tuần điều trị. Theo đó, có thể đưa ra giả thuyết rằng những yếu tố này có tính quyết định đối với sự dai dẳng của HCV ở nồng độ thấp. Tuy nhiên, cho đến nay trường hợp đơn lẻ này không cho phép chúng tôi đưa ra bất kỳ khuyến cáo chung nào. Theo nghĩa này, việc trình bày trường hợp của chúng tôi nhằm mục đích làm cho cộng đồng nhạy cảm đối với các trường hợp xa hơn về tái phát muộn “thực sự” của HCV, có thể trong các trường hợp tích lũy các yếu tố dự đoán âm tính về SVR.
Hình 1. Tóm tắt trường hợp. (A) Lịch sử tải lượng HCV RNA huyết thanh theo thời gian. Sau 12 tuần điều trị bằng DAA, SVR có thể được ghi nhận trong khoảng thời gian ít nhất 48 tuần. Sự tái phát muộn đã được phát hiện lần đầu tiên vào tháng 5 năm 2016 (ở tuần thứ 72 sau khi kết thúc liệu pháp DAA) trước khi ghép gan (giới hạn dưới của sự phát hiện RNA ít nhất 15 IU/ml). (B) Phân tích sự phát sinh chủng loại của các thể phân lập HCV (trình tự protease NS3) lúc ban đầu (trước liệu pháp DAA, mẫu “A”) và tại thời điểm tái phát HCV muộn ở tuần thứ 76 sau khi kết thúc liệu pháp DAA (mẫu “B”). Những mẫu khác mô tả việc phân tích sự phát sinh chủng loại của một số bệnh nhân khác nhau. LTx: ghép gan (liver transplantation); DAA therapy: liệu pháp kháng virus tác dụng trực tiếp (direct acting antiviral therapy); SVR: đáp ứng virus bền vững (sustained virologic response); HCV: virus viêm gan C (hepatitis C virus).
Kết luận, trường hợp của chúng tôi cho thấy lần đầu tiên rằng các trường hợp tái phát muộn sau sau khi đạt đáp ứng virus bền vững lúc 48 tuần cũng có thể được tìm thấy sau khi điều trị bằng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) thành công ban đầu. Chúng ta rõ ràng có thể phân biệt được trường hợp tái phát muộn “thực sự” HCV này với bất kỳ trường hợp tái nhiễm HCV tiềm tàng nào. Dựa trên các kết quả phân tích của chúng tôi về sự kháng HCV hiện nay, chúng tôi đã quyết định bắt đầu một phương pháp điều trị HCV mới bằng simeprevir, sofosbuvir và ribavirin trong 12 tuần, phù hợp hoàn toàn với các khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan châu Âu năm 2016.