Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Tình trạng người  mang virus không hoạt động

Xử trí bệnh nhân viêm gan B mạn tính có HbeAg âm tính với khả năng nhân đôi virus thấp và men gan bình thường.

Các vấn đề cần biết:
- Tình trạng người  mang virus không hoạt động ('người lành mang trùng')  đặc trưng bởi sự hiện diện dai dẳng của HBsAg, không có HBeAg, mất hoặc nồng độ thấp HBV DNA và men gan bình thường.
- Nồng độ ALT biến thiên nhiều trong quá trình nhiễm HBV mạn tính, do đó đo ALT nhiều lần là cần thiết để đánh giá chính xác chẩn đoán tình trạng người  mang virus không hoạt động.
- Tuy vậy vẫn  tồn tại nguy cơ thấp nhưng đáng kế một khả năng bệnh gan tiến triển, xơ gan hoặc ung thư gan thậm chí là với nồng độ HBV trong máu thấp nhất.
- Các đối tượng với nồng độ virus thấp (<2000 IU/mL) nên được xếp như là viêm gan B mạn tính có HbeAg âm tính với khả năng nhân đôi thấp.

1.Mở đầu:

Với gần 400 triệu người nhiễm, virus viêm gan B là nguyên nhân hàng đầu của bệnh gan mạn tính trên toàn thế giới. Phổ lâm sàng của bệnh viêm gan B mạn tính mở rộng từ bệnh lý cận lâm sàng đến viêm gan hoạt động, ung thư gan và xơ gan mất bù. Rất nhiều đối tượng nhiễm virus đã được chẩn đoán tình trạng người  mang virus không hoạt động, đặc trưng bởi sự hiện diện dai dẳng của HBsAg (kháng nguyên bề mặt của viêm gan B), nồng độ  HBV DNA thấp hoặc không xác định, men gan ALT bình thường và tổn thương mô học tối thiểu.
Trước đây, những đối tượng này được xem như là “khỏe mạnh” hoặc “mang trùng không triệu chứng”, một mặc định sai lầm rằng sự nhân lên của virus HBV là không có về lâu dài cũng như không có khả năng tiềm tàng của một bệnh gan đáng kể trên lâm sàng. Hậu quả là, sự chú ý về mặt lâm sàng cũng như nghiên cứu trên nhóm đối tượng này đã bị hạn chế. Với sự phát triển của chẩn đoán phân tử, rõ ràng rằng khái niệm người lành mang trùng đã bao hàm 2 nhóm đối tượng khác biệt, một bên là nhóm những người thực sự mang trùng bất hoạt, còn bên kia là nhóm có nồng độ virus tái tạo thấp. Hơn nữa, khái niệm người lành mang trùng đã che khuất đi một sự thật là trong suốt chiều dài nghiên cứu đã chỉ ra một nguy cơ nhỏ nhưng đáng kể về bệnh gan tiến triển ở bệnh nhân có nồng độ virus máu thấp, gợi ý rằng những bệnh nhân này nên được xếp như là bệnh viêm gan B mạn tính có HBeAg âm tính và nồng độ virus nhân lên thấp. Trong chương này, chúng ta xem lại tiến trình tự nhiên của người lành mang trùng và xem đó như là bộ khung để đánh giá phác đồ xử trí hiện nay.

2.Tiến trình tự nhiên của nhiễm virus viêm gan B mạn tính

Từ các nghiên cứu trước đây, 4 pha riêng biệt của nhiễm Virus viêm gan B đã được xác định. Trong pha dung nạp miễn dịch, bệnh nhân không có triệu chứng, phát hiện được HBeAg, nồng độ virus HBV bình thường hoặc tăng nhẹ, hoạt động mô học là tối thiểu. Chuyển tiếp qua pha xóa bỏ miễn dịch (viêm gan B mạn tính có HBeAG(+)), đặc trưng bởi sự thay đổi của ALT và nồng độ HBV DNA với tổn thương viêm hoại tử trên sinh thiết gan. Pha này biến thiên nhiều về mặt thời gian, với các tổn thương dai dẳng dẫn đến viêm hoại tử tiến triển và xơ hóa.
Sự kết thúc của pha này đặc trưng bởi sự chuyển đổi HBeAg huyết thanh (HBeAg biến mất với sự xuất hiện của anti-HBe) và chuyển vào giai đoạn người lành mang trùng- pha nhiễm virus mạn với sự nhân lên thấp, đặc trưng bởi sự hiện diện của HBsAg và Anti-HBe trong huyết thanh, biến mất HBeAg, ALT bình thường kéo dài, và sự giảm đáng kể hoặc không phát hiện được của HBV DNA. Pha người lành mang trùng là một pha động tiềm tàng trong quá trình nhiễm virus B mạn, với khả năng chuyển đổi huyết thanh qua viêm gan HBeAg (+), biến mất đột ngột HBsAg hoặc tái hoạt hóa thành viêm gan B mạn HBeAg(-), nói lên sự trội hơn của một quần thể với đột biến ở vùng xúc tiến trước hay tại nhân.

3.Các thử nghiệm huyết thanh và hóa sinh

Về mặt huyết thanh học, tình trạng người lành mang trùng là không phân biệt được với nhiễm viêm gan B mạn tính với HBeAg (-), cả hai đều đặc trưng bởi sự hiện diện HBsAg trong huyết thanh ít nhất 6 tháng, HBeAg (-) và sự có mặt của Anti-HBe. 2 pha này có thể phân biệt nhờ vào lượng virus nhân lên và nồng độ hoạt động hóa sinh. Gần đây, phác đồ của Hiệp hội nghiên cứu về bệnh lý Gan của Mỹ về điều trị bệnh lý gan mạn đã update các tiêu chuẩn để xác định rõ hơn tình trạng người lành mang trùng. Cả 2 nhóm đều cần nồng độ HBV DNA nền dưới 2000UI/mL, đi kèm với nồng độ ALT bình thường kéo dài với tiêu chuẩn nam nữ khỏe mạnh lần lượt là 30UI/mL và <19UI/mL. Do nồng độ ALT biến thiên nhiều trong giai đoạn viêm gan B mạn HBeAg(-) với sự bất hoạt sinh hóa kéo dài, cho nên cần thiết phải đo nồng độ ALT nhiều lần mỗi 3 tháng trong năm đầu tiên để đảm bảo sự xác định chính xác bệnh lý không hoạt động và mỗi 6 tháng sau đó để xác định tái hoạt.

4.Đo nồng độ virus

Nhiều nghiên cứu ở châu Á và châu Âu đã không thành công trong việc cố gắng chỉ ra nồng độ DNA nền để có thể phân biệt tình trạng người lành mang trùng và viêm gan B mạn HBeAg(-). Vào năm 2001, nồng độ HBV DNA thấp hơn 20000UI/mL đã được đưa ra tại hội thảo về sức khỏe của viện quốc gia để chẩn đoán phân biệt 2 pha nhiễm HBV mạn. Giá trị này phản ánh giới hạn phát hiện thấp hơn của các test sớm không dựa vào PCR hơn là dữ liệu dịch tễ của bệnh nhân và đã được thay thế bởi 1 giá trị chặt chẽ hơn (<2000 IU/mL). Đo nồng độ HBV DNA liên tiếp đã chỉ ra sự cải thiện về mặt phân loại của bệnh lý không hoạt động và theo đó, một số guideline khuyên thử HBV DNA nhiều lần để đảm bảo duy trì trạng thái không hoạt động, và khi nồng độ ALT tăng hoặc lâm sàng nghi ngờ về 1 bệnh lý hoạt động.

5.Tiên lượng

Các nghiên cứu dọc về tình trạng người lành mang trùng bị nhiễu bởi tính hỗn tạp, cả trong tiêu chuẩn chẩn đoán và các đặc điểm địa lý của quần thể nghiên cứu. Theo đó, tỷ lệ tiến triển đến viêm gan B mạn HBeAg (-) hoặc bệnh lý gan mất bù được báo cáo biến thiên rất nhiều.  Mặc dù về lý thuyết thì phần lớn cá thể đều có tiên lượng xa tốt, gần 1/3 số đối tượng sẽ tiến triển đến bệnh gan mạn hoạt động. Hơn nữa, hầu hết các nghiên cứu chỉ ra 1 số ít nhưng đáng kể nguy cơ phát triển xơ gan hoặc ung thư gan, chứng thực cho sự cần thiết phải theo dõi định kỳ.
Kết quả nghiên cứu thuần tập 283 người Đài Loan với sự biến đổi huyết thanh HBeAg tự phát đã được ghi nhận. Sau khi theo dõi trung bình 8,6 năm, 189 duy trì tình trạng người lành mang trùng, 94 tái phát bệnh viêm gan hoạt động, 12 người chuyển thành viêm gan B mạn HBeAg(+), 68 thành HBeAg(-) và 14 người là không xác định. Bệnh nhân với bệnh xơ gan kèm theo trước đó, tại thời điểm biến đổi huyết thanh tăng nguy cơ biến đổi thành HbeAg (+) cao gấp 12 lần so với những người không có xơ gan trên sinh thiết. Trên 269 bệnh nhân không có bệnh xơ gan trước đó, 21 trở nên xơ gan sau chuyển đổi huyết thanh: 5 trên 9 biến đổi thành viêm gan B mạn HBeAg(+), 14 trên 62 với HBeAg (-),1 trên 14 với viêm gan hoat động không rõ nguyên nhân. 6 bệnh nhân trở thành ung thư gan 5,3-14,3 năm sau biến đổi huyết thanh, với tỉ lệ mới mắc hàng năm là 0,2%: 3 ca từng là người lành mang trùng lâu dài và 3 ca từng đã chuyển dổi huyết thanh sang viêm gan B mạn HBeAg (-).
Cũng trong nhóm đó, gần đây đã miêu tả nguy cơ tái phát viêm gan cấp và phát triển xơ gan hoặc ung thư gan trong một nghiên cứu lớn với 1965 người cho máu có HBsAg(+) ở Đài loan. Tái phát HBeAg (-) diễn ra ở 314 bệnh nhân. Tỷ lệ tích lũy tái phát gần 22% sau theo dõi 25 năm, với hơn 85% tái phát diễn ra 10 năm đầu sau khi vào nghiên cứu và tỉ lệ tái phát hàng năm là 1,55%. Đàn ông có tỷ lệ tái phát gấp 2,5 lần phụ nữ. Tổng cộng có 57 bệnh nhân phát triển xơ gan trên siêu âm hoặc trên lâm sàng: 10 trên 1651 người lành mang trùng, 47 trên 314 tái phát.tỷ lệ xơ gan cao hơn với những người lớn tuổi khi vào nghiên cứu, nam giới, và tái phát viêm gan mạn HbeAg(-).
Gần đây, nghiên cứu thuần tập 61 bệnh nhân được điều trị HBeAg(+) lần đầu được theo dõi tiếp tục trong 20 năm sau khi có sự chuyển đổi huyết thanh sang HBeAg(-). Phần lớn các cá thể chuyển dạng sang tình trạng người lành mang trùng với bình thường hóa nồng độ ALT kéo dài và nồng độ HBV DNA không phát hiện được bằng các phương pháp không dựa vào PCR; 21 cá thể tiến triển thành viêm gan hoạt động HBeAg(-). 11 bệnh nhân trong nghiên cứu có xơ gan trước đó tại thời điểm chuyển đổi huyết thanh. Trong số những cá thể xơ gan, có 1 tỷ lệ cao chuyển thành viêm gan mạn HBeAg (-) hơn là chuyển qua trạng thái người lành mang trùng. Sau trung bình 13,8 năm, 18 cá thể người lành mang trùng mất HBsAg, với tỷ lệ biến mất HBsAg là 2,1/100 người/năm. Tỷ lệ tích lũy sống sót 25 năm thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân tiến triển đến viêm gan mạn khi so với những người còn ở trạng thái người lành mang trùng. Và nguy cơ phải ghép gan trực tiếp hoặc tỷ lệ tử vong liên quan đến bệnh gan cao hơn 38 lần ở những người chuyển qua viêm gan B mạn so với những người thoái lui lâu dài. Mặc cho tiên lượng tốt này, 2 cá thể (với bệnh gan trước đó) trong tình trạng người lành mang trùng phát triển ung thư gan 7,7 và 9,4 năm sau chuyển đổi huyết thanh. Ngược lại, không co ca ung thư gan hay tử vong do bệnh lý gan nào trong 33 bệnh nhân không có bệnh lý gan và ở trạng thái bất hoạt. Như trong nghiên cứu ở Châu Á, nam giới, lớn tuổi, xơ gan và không có thoái lui ổn định đều là dự báo của tử vong liên quan đến bệnh gan.

6.Sinh thiết gan

Tình trạng người lành mang trùng HBeAg (-) định nghĩa bởi nồng độ ALT và lượng virus. Theo guideline hiện hành, sinh thiết gan là 1 đánh giá tùy ý để dành cho những cá thể có nguy cơ bệnh gan tiến triển hoặc trong trường hợp bệnh lý hoạt động không xác định. Tuy nhiên, ALT và HBV DNA đã được xác định rõ rằng đây không phải là những chỉ điểm chính xác đối với bệnh gan hoạt động và xơ gan. Đánh giá mô học, do đó, trở nên có ích trên những bệnh nhân được chọn lựa.
Nguyen và cộng sự chỉ ra rằng có đến 1/3 số bệnh nhân với nồng độ ALT bình thường kéo dài, đặc biệt với những người trên 35 tuổi, có hoạt động gan đáng kể trên sinh thiết. Kumar và cộng sự đánh giá 116 bệnh nhân HBeAg (-) với ALT bình thường kéo dài. Trên 58 bệnh nhân trải qua sinh thiết gan, chỉ số hoạt động mô học trung bình và xơ lần lượt là 3.0 và 1.0. nhìn chung, 13.8% có bằng chứng mô học về xơ gan rõ rệt (độ 2 trở lên). Với bệnh nhân có lượng virus thấp hơn 20000UI/mL, 21% có độ hoạt động mô học với điểm 3 hoặc hơn và/hoặc độ xơ gan từ 2 trở lên. Chỉ có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân với ALT bình thường kéo dài và lượng virus thấp trải qua sinh thiết gan. Tuy nhiên 2 trên số bệnh nhân bất hoạt này đã phát triển xơ gan trên sinh thiết. Ngay cả khi dữ liệu đã được phân tích lại với mức ALT bình thường là 30UI/mL ở nam và 19 ở nữ, ALT và HBV DNA đều không chính xác trong việc phân biệt mô học bệnh lý hoạt động và không hoạt động, mặc cho báo cáo này, vẫn không đủ bằng chứng tại thời điểm này để khuyến cáo sinh thiết gan định kỳ đối với nhiễm viêm gan B mạn với mức nhân đôi thấp, và do đó chỉ được xem xét trên từng cá thể dựa vào ALT hoặc các thông số xét nghiệm hoặc hình ảnh gợi ý bệnh lý tiến triển, HBV DNA ở mức 2000UI/mL, tuổi, các nghiên cứu mô học là cần thiết để xác định rõ hơn nguy cơ bệnh lý tiến triển ở viêm gan B mạn có mức nhân đôi thấp.

7.Tầm soát ung thư gan

Nguy cơ HCC ở người lành mang trùng là thấp. Phần lớn, nhưng không phải là tất cả, trường hợp HCC phát xuất từ bệnh nhân có bệnh lý gan trước đó tại thời điểm chẩn đoán bệnh lý không hoạt động.  Phần lớn các guideline đều không trực tiếp nêu lên vấn đề tầm soát HCC ở người lành mang trùng. Đối với chúng tôi, tầm soát tất cả những người trưởng thành mang trùng với xét nghiệm hình ảnh định kỳ và AFP được tiến hành mặc cho không có giá trị ở người lành mang trùng. Cách tiếp cận này được ủng hộ bởi báo cáo gần đây của REVEAL trên cá thể có HBsAg (+) với nồng độ virus máu ở mức không xác định có tỷ lệ nguy cơ phát triển HCC lần lượt là 3,0 và 3,3, khi so với nhóm chứng HBsAg (-).

8.Điều trị và theo dõi

Gần đây, bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn người lành mang trùng không được xem như là đối tượng của liệu pháp kháng virus. Tuy nhiên, họ nên được theo dõi suốt đời nguy cơ tiến triển thành viêm gan mạn HBeAg (+) và bệnh lý gan tiến triển.
Xác định kiểu gen của HBV và đánh giá sự hiện diện đột biến ở vùng xúc tiến trước hoặc trong nhân có thể có ích về theo dõi lâu dài. Người ta chỉ ra rằng kiểu gen C đi kèm với tăng nguy cơ tái hoạt bệnh lý gan mạn HBeAg (-) và tiến triển đến xơ gan. Tương tự, khuyến cáo gần đây cho thấy sự hiện diện đột biến vùng xúc tiến trước nhân và tại nhân trong phác đồ điều trị có thể hỗ trợ sự xác định nguy cơ bệnh nhân phát triển HCC. Nghiên cứu chỉ ra rằng  đột biến trước nhân có thể được phát hiện trong 38-99% số bệnh nhân ở trạng thái người lành mang trùng với virus trong máu, và các nghiên cứu xa hơn là cần thiết để đánh giá nếu sự gia tăng nguy cơ HCC ở quần thể này là phổ biến.
Bệnh nhân cần được giáo dục về thay đổi lối sống, bao gồm cai rượu, giảm cân và kiểm soát đường huyết. Cá thể có huyết thanh âm tính cần tiêm vaccine phòng viêm gan A. Nguy cơ lây nhiễm phải được thảo luận định kỳ, và người thân trong gia đình  phải được tiêm vaccine viêm gan B nếu chưa được miễn dịch, ngay cả khi người bệnh tiếp xúc có HBV (-). Bệnh nhân ở trạng thái người lành mang trùng cần được tư vấn về nguy cơ tái phát do ức chế miễn dịch và liệu pháp kháng virus dự phòng hợp lý cần được sử dụng.

TỔNG KẾT

Chẩn đoán tình trạng người lành mang trùng cần lâp lại đánh giá ALT và HBV DNA trong chu kỳ ít nhất là 1 năm với mức ALT chặt chẽ (30-19, nam-nữ) để thực sự chẩn đoán gián biệt với viêm gan B mạn HBeAg(-).
ALT và HBV DNA không phải là chỉ điểm chính xác để dánh giá bệnh lý gan, tuy nhiên, sinh thiết không phải là 1 phần trong xét nghiệm thường quy ở người lành mang trùng. Đánh giá mô học cần xem xét ở các bệnh nhân được chọn lựa với nguy cơ tiến triển, như là nam giới, gốc á, trên 35 tuổi, genotype C, và khả năng có sự hiện diện đột biến trước hoặc tại nhân của vùng xúc tiến.
Theo dõi liên tiếp suốt đời để chẩn đoán kịp thời đợt virus tái phát và bắt đầu liệu pháp kháng virus với những người tiến triển thành viêm gan B mạn HBeAg (-) (HBV DNA > 2000, tăng ALT +/- viêm hoại tử hoạt động trên sinh thiết mô học).
Do có nguy cơ nhỏ nhưng đáng kể của bệnh gan tiến triển, xơ gan và HCC, định nghĩa “người lành mang trùng” cần xem xét lại và thay thế bởi “viêm gan B mạn HBeAg (- ) có mức nhân đôi thấp” đối với bệnh nhân có mức HBV DNA thấp hơn là không phát hiện được.