Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

CÁC RỐI LOẠN CẢM XÚC VÀ NHẬN THỨC TRONG NHIỄM VIRUS VIÊM GAN C: ĐIỀU NÀY CÓ THẬT HAY KHÔNG VÀ CƠ CHẾ NHƯ THẾ NÀO?

CÁC ĐIỂM CHÚ Ý
- Nhiễm HCV mạn tính đi kèm với chất lượng sống suy giảm rõ rệt.
- Các rối loạn nhận thức và thay đổi khác thường về hình ảnh thần kinh có được nhờ sử dụng nhiều kỹ thuật khác nhau đã khẳng định rằng các bệnh nhân với nhiễm HCV mạn tính có thay đổi chức năng cấp cao vỏ não.
- Cơ chế của các tổn thương này vẫn còn chưa được biết rõ, mặc dù nhiễm trùng trong não và/hoặc virus kích ứng sản xuất cytokine vẫn là các phương thức thích hợp nhất.

I.GIỚI THIỆU

Phần lớn các sách y văn đều nói rằng nhiễm HCV mạn là một bệnh lý không có triệu chứng. Tuy nhiên, các triệu chứng cơ năng chung như là mệt mỏi, đau nhức xương khớp và vùng gan, và các triệu chứng cơ năng về tâm thần kinh như là trầm cảm, tri thức u ám và một cảm nhận về mất khả năng hoạt động có hiệu quả là thường gặp và đã dẫn đến một số các báo cáo đã được công bố về sự có mặt của các triệu chứng trên cũng như tác động của nó trên chất lượng cuộc sống ở 1 tập hợp bệnh nhân nhiễm HCV. Bệnh não gan là hậu quả thần kinh rõ ràng nhất của nhiễm HCV mạn trong bối cảnh bệnh gan tiến triển. các biến chứng viêm mạch thần kinh của bệnh lý kháng thể lạnh trong máu phối hợp với nhiễm HCV là không thường gặp và biểu hiện với bệnh lý thần kinh vận động hay cảm giác ngoại biên, mặc dù có một số thể khảm đã được báo cáo về biến chứng viêm mạch thần kinh liên quan đến kháng thể lạnh. Khả năng tự thân nhiễm HCV dẫn đến mất chức năng não mà không có quá trình viêm mạch hay bệnh gan tiến triển là vấn đề được thảo luận nhiều gần đây.
Sự xuất hiện các triệu chứng tâm thần kinh trong bối cảnh nhiễm HCV không bao hàm tính nhân quả, bởi vì có nhiều yếu tố kết hợp có thể ảnh hưởng độc lập đến sự nhận thức của bệnh nhân về một thể trạng khỏe, như là lo lắng về chẩn đoán, tiên lượng và điều trị, việc lạm dụng thuốc trước đây hay hiện tại và các vấn đề cảm xúc đi kèm hay tính cách cá nhân. Đi kèm với các bằng chứng dịch tễ học kết nối nhiễm HCV với tổn thương tâm thần kinh, các bằng chứng về hình ảnh, sinh lý thần kinh, tâm thần kinh và virus học cũng xuất hiện nổi trội và chỉ ra tác dụng sinh học của HCV trên chức năng não bộ.

II.CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG LIÊN QUAN ĐẾN SỨC KHỎE, MỆT MỎI VÀ TRẦM CẢM

Kết quả thu được từ một số nghiên cứu lớn thử thách nhận thức về bệnh viêm gan C như là một bệnh lý không triệu chứng, với sự đồng thuận chung rằng chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe thể chất và tinh thần (HRQL) giảm đi rõ rệt ở các bện nhân nhiễm HCV khi so sánh với các dữ liệu quy chuẩn. Sự suy giảm HRQL này có vẻ như không phụ thuộc vào độ trầm trọng của bệnh gan và được tìm thấy ở tất cả các vùng của HRQL, bao gồm sức khỏe tâm thần.
Trong một nghiên cứu, chỉ số SF – 36 thấp hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV so với cả nhóm chứng khỏe mạnh lẫn những người nhiễm HBV mạn tính. Những phát hiện này, cùng với các nghiên cứu lớn, đã cho thấy những sự cải thiện đáng kể ở chỉ số HRQL (chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe) ở những cohort tổng hợp với hàng ngàn các bệnh nhân sau liệu trình điều trị kháng virus thành công, điều này cho thấy tình trạng nhiễm virus bản thân nó là một yếu tố quyết định quan trọng làm giảm HRQL. Tuy nhiên, cơ chế sinh học bên dưới đóng vai trò như thế nào thì vẫn còn đang tranh cãi.  Các yếu tố ảnh hưởng đếnHRQL có khả năng khác, như được mô tả trong y văn, bao gồm bệnh lý đi kèm bên dưới, ảnh hưởng của việc chẩn đoán, tình trạng trầm cảm. Tuy nhiên, có nhiều nghiên cứu không làm mù đối tượng nghiên cứu về kết quả của xét nghiệm PCR HCV và ảnh hưởng của việc chẩn đoán hoặc việc biết về đáp ứng điều trị kháng virus của mình, do đó ít nhiều cũng ảnh hưởng lên kếtquả HRQL được báo cáo.
Mệt mỏi được báo cáo là triệu chứng thường gặp nhất ở các bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính, gặp lên tới 80% các bệnh nhân được đưa đến điều trị.  Nó cũng là một yếu tố quan trọng làm giảm HRQL. Mặc dù sự cải thiện tình trạng mệt mỏi đã được báo cáo sau điều trị, nhưng nó có vẻ vẫn còn tiếp diễn ở một số bệnh nhân mặc dù đã có một sự đáp ứng về mặt virus học. Mệt mỏi trong nhiễm trùng HCV mạn tính là một triệu chứng đa chiều và bị ảnh hưởng bởi nhiều các yếu tố xã hội liên quan, hành vi, các yếu tố về tâm lý và nhân cách.  Trên thực tế, trước đây đã có nhiều tranh cãi liên quan đến triệu chứng mệt mỏi do hầu hết các nghiên cứu đều có phương pháp nghiên cứu không giống nhau và không đánh giá đầy đủ các yếu tố nhiễu, và cũng không phát hiện thấy có mối liên hệ nhân quả giữa tình trạng nhiễm HCV và tình trạng mệt mỏi. Có thể rằng tình trạng mệt mỏi được báo cáo ở những bệnh nhân nhiễm HCV là do nhiều nguyên nhân khác nhau cùng tồn tại, vai trò yếu tố về cơ chế sinh học bên dưới thì vẫn chưa rõ ràng.
Trầm cảm cũng là một triệu chứng có ý nghĩa trên lâm sàng và phổ biến ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Liệu trình điều trị kháng virus với interferon alpha có thể làm khởi phát hoặc nặng lên tình trạng trầm cảm và do đó triệu chứng này có thể làm hạn chế khả năng dung nạp với điều trị và sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Để đánh giá được mối liên hệ giữa HCV và trầm cảm rõ ràng rất phức tạp. Nguồn nhiễm lớn nhất của HCV trong cộng đồng là những người chích ma túy qua đường tĩnh mạch, là đối tượng trên thực tế cũng đã có tình trạng trầm cảm lâm sàng trước đó. Ngược lại, trầm cảm có thể tồn tại như là một hiện tượng thứ phát sau nhiễm HCV. Dạng trầm cảm như thế này gọi là trầm cảm phản ứng, liên quan đến việc mình được chẩn đoán và sự lo lắng về sức khỏe dài hạn của mình hoặc có thể đi kèm với các triệu chứng như mệt mỏi và suy giảm nhận thức.
Một điều đã trở nên rõ ràng là cần có các phương tiện đo lường chức năng não bộ để có thể đánh giá được chính xác hơn bản chất và mức độ của các rối loạn thần kinh trung ương ở những người nhiễm HCV. Trong những năm gần đây, đã có rất nhiều tiến bộ về khoa học kỹ thuật, và các bài báo xuất bản đã tập trung nhiều hơn vào chức năng nhận thức, chuyển hóa của não bộ và các thông số về sinh lý học thần kinh ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Càng ngày càng có nhiều bằng chứng liên quan đến những rối loạn sinh học có thể đo lường, được tóm tắt dưới đây.

III.BẰNG CHỨNG VỀ SỰ SUY GIẢM NHẬN THỨC Ở NHỮNG BỆNH NHÂN NHIỄM HCV

Những sự suy giảm liên quan đến tốc độ tâm thần vận động (psychomotor speed), sự chú ý và nhận thức thị giác là rất phổ biến ở những bệnh nhân bị xơ gan không triệu chứng, tạo nên bối cảnh một hội chứng bệnh lý não gan tối thiểu. Do đó, các nghiên cứu lâm sàng về chức năng nhận thức ở những bệnh nhân nhiễm HCV cần loại trừ hoặc kiểm soát ảnh hưởng của tình trạng xơ gan. Forton và cộng sự đã sử dụng một test về nhận thức được số hóa và đã báo cáo về sự suy giảm có chọn lọc liên quan đến sự chú ý, tập trung và trí nhớ làm việc ở một cohort các bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan do HCV mức độ tối thiểu được khẳng định trên sinh thiết tại một trung tâm điều trị. Những sự suy giảm này thấp hơn một cách có ý nghĩa ở nhóm chứng đã được điều trị khỏi tình trạng nhiễm HCV. Những dấu hiệu này độc lập với các chỉ số về tình trạng trầm cảm và mệt mỏi và không liên quan đến tiền sử sử dụng ma túy trước đó. Trong một cohort mở rộng những bệnh nhân HCV với bệnh lý gan mức độ nhẹ, cùng các tác giả đó đã chứng minh được sự giảm 38% về  điểm số của test đánh giá nhận thức (cognitive testing scores) ở những người bị nhiễm HCV.
Hilsabeck và cộng sự đã tìm thấy bằng chứng về sự giảm chức năng nhận thức mức độ nhẹ lên tới 49% ở những bệnh nhân nhiễm HCV ở những giai đoạn khác nhau trên sinh thiết gan. Cùng nhóm nghiên cứu này đã sử dụng một công cụ đánh giá tương tự trong một cohort độc lập những người nhiễm HCV để đánh giá mối liên hệ giữa các triệu chứng tâm thần kinh (ví dụ như suy chức năng nhận thức) và kết quả test đánh giá về tâm thần kinh (neuropsychological test). Có những tỷ lệ tương tự về sự giảm ở khả năng chú ý phức tạp, khả năng tập trung và trí nhớ làm việc đã được báo cáo, nhưng không có những sự khác biệt có ý nghĩa nào được báo cáo liên quan đến các thông số về nhận thức ở những người có triệu chứng mệt mỏi mức độ thấp hoặc cao, trầm cảm hoặc chức năng nhận thức, đặt ra câu hỏi về ý nghĩa lâm sàng của những sự suy giảm này. Weissenborn và cộng sự đã nêu ra vấn đề này trong một nghiên cứu được thiết kế để đánh giá liệu tình trạng mệt mỏi của một bệnh nhân có liên quan đến các bằng chứng của suy chức năng não bộ hay không; 30 bệnh nhân bị nhiễm HCV với chức năng gan bình thường, 15 người bị mệt mỏi mức độ nhẹ; 15 người mức độ trung bình đến nặng trên thang điểm về ảnh hưởng của mệt mỏi (fatique impact scale), được đánh giá bằng một bộ các test về tâm thần kinh đã được thẩm định kỹ, một lần nữa cho thấy những sự giảm về khả năng chú ý và các chức năng nhận thức cao hơn. Những sự suy giảm như thế này biểu hiện rõ nét hơn ở những bệnh nhân mệt mỏi mức độ nặng.
Ý nghĩa về mặt lâm sàng của sự suy giảm nhận thức trên các bệnh nhân nhiễm HCV cũng được đặt ra trong nghiên cứu của McAndrews và cộng sự, nghiên cứu một cohort được chọn lọc kỹ càng những bệnh nhân nhiễm HCV với bệnh lý gan tối thiểu bên dưới; các bệnh nhân bị xơ gan, trầm cảm và sử dụng ma tuý đều bị loại khỏi nghiên cứu này. Họ đã báo cáo về một sự giảm chức năng nhận thức thấp hơn so với những nghiên cứu được tiến hành trước đó, trong đó sự giảm về hiệu quả của khả năng học hành chỉ là 13% trong số 37 bệnh nhân. Trong khi đó, Cordoba và cộng sự thì nghiên cứu thấy không có sự giảm về chức năng nhận thức ở những bệnh nhân nhiễm HCV bị xơ gan và ở những bệnh nhân bị xơ gan còn bù. Sự giảm về chức năngnhận thức chỉ phát hiện ở những bệnh nhân có những đợt suygan mất bù trước đó (hầu hết được giải thích là do bệnh lý não gan). Các bệnh nhân trong nghiên cứu này được tuyển chọn sau khi được chẩn đoán nhiễm HCV khi hiến máu, điều này có nghĩa là cohort này chủ yếu là những người có sức khỏe tương đối tốt và do đó không phù hợp với nhóm chứng là những bệnh nhân được lựa chọn tại các trung tâm điều trị.

IV.HÌNH ẢNH HỌC THẦN KINH TRONG NHIỄM HCV MẠN TÍNH

Hình ảnh học về thần kinh đã được ứng dụng nhằm giúp đánh giá một cách tốt hơn chức năng não bộ ở những bệnh nhân nhiễm HCV. H – MRS (proton magnetic resonance spectroscopy) là một phương pháp đã được sử dụng trong nghiên cứu bệnh lý não gan và những tình trạng nhiễm trùng não bộ khác như HIV. Phương pháp này cung cấp cho chúng ta những thông tin liên quan đến chuyển hóa não bộ. Forton và cộng sự đã chứng minh được rằng những bệnh nhân nhiễm HCV với bệnh lý gan ở mức độ nhẹ thì có sự tăng tỷ số choline:creatinine một cách có ý nghĩa tại vị tríhạch nền và chất trắng ở thùy trán so với những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính cũng như nhóm chứng khỏe mạnh. Những phát hiện này không liên quan đến việc sử dụng thuốc (ma túy) trước đó. Trong một nghiên cứu được tiến hành sau đó trên một cohort các bệnh nhân tương tự, cùng nhóm các nhà nghiên cứu này đã chứng minh được một sự tăng tỷ lệ myoinosito/creatinine tại chất trắng thùy trán, có liên quan đến sự suy giảm trí nhớ làm việc.
Tương tự như thế, Weissenborn và cộng sự sử dụng H – MRS để nghiên cứu 30 bệnh nhân nhiễm HCV với chúc năng gan bệnh thường, cũng được đánh giá bằng test nhận thức (cognitive testing). Họ phát hiện thấy một sự giảm tỷ lệ N – acetylaspartate (NAA)/creatinine tại vùng chất xám thùy chẩm so với nhóm chứng khỏe mạnh, nhưng không thấy các bất thường ở bất cứ khu vực nào khác cũng như sự khác biệt liên quan đến các hợp chất chứa choline. Không có mối liên hệ có ý nghĩa nào giữa các số liệu về MRS và các chỉ số về tâm thần kinh hoặc mệt mỏi. McAndrews và cộng sự đã nghiên cứu 37 bệnh nhân HCV dương tính với viêm gan tối thiểu và phát hiện thấy có một sự tăng nồng độ choline trong não bộ và sự giảm nồng độ NAA ở vùng chất trắng trung tâm, phù hợp với các nghiên cứu trước đó được tiến hành bởi Forton và Weissenborn. Cũng không có mối liên hệ có ý nghĩa thống kê nào về tỷ số giữa sự suy giảm chức năng nhận thức và các chất chuyển hóa của não bộ trong nghiên cứu này.
Sự tăng tỷ lệ myoinositol/creatinine và choline/creatine cũng đã được chứng minh trong các rối loạn về nhận thức – vận động mức độ nhẹ liên quan đến HIV và được cho là do sự hoạt hóa của hệ miễn dịch ở hệ thần kinh trung ương. Trong bệnh lý HIV giai đoạn sớm, sự tăng tỷ lệ myoinositol/creatinin ở vùng chất trắng là rối loạn trên MRS được phát hiện nhiều nhất liên quan đến quá trình nhận thức bất thường. Các số liệu MRS từ các nghiên cứu trên tình trạng nhiễm HCV cho thấy tình trạng hoạt hóa miễn dịch của não bộ cũng có thể xuất hiện trong ngữ cảnh này và có thể liên quan đến sự suy giảm chức năng nhận thức mức độ nhẹ được quan sát thấy ở một tỷ lệ các bệnh nhân nhiễm HCV.
Điều này cũng đã được nghiên cứu sâu hơn trong một nghiên cứu kết hợp kỹ PET não bộ, sử dụng một ligand chọn lọc để hoạt hóa đại thực bào não bộ/vi tế bào thần kinh đệm, [11C](R) – PK11195, và MRS. Khả năng gắn PK11195 trung bình tăng lên có ý nghĩa ở vùng nhân đuôi ở 11 bệnh nhân nhiễm HCV mức độ nhẹ trên mô học so với nhóm chứng. Điều này biểu hiện mạnh hơn ở một dưới nhóm các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 và có mối tương quan với tải lượng virus. Một lần nữa, nghiên cứu này cũng quan sát thấy sự tăng ở tỷ lệ myoinositol/creatinine trên não bộ. Các số liệu này ủng hộ thêm cho sự hoạt hóa miễn dịch ở hệ thần kinh trung ương là hậu quả của tình trạng nhiễm HCV.

V.CÁC CƠ CHẾ CÓ THỂ XẢY RA

Sự suy giảm nhận thức ở những bệnh nhân HCV có mối liên quan đến hệ thống não bộ dưới vỏ. Những sự suy giảm tương tự cũng đã được báo cáo ở các giai đoạn không triệu chứng của tình trạng nhiễm HIV. Các phát hiện trên 1H – MRS ở những đối tượng nhiễm HCV cũng tương tự như các phát hiện đã được ghi nhận rất rõ từ các bệnh nhân nhiễm HIV, bệnh lý mà tình trạng nhiễm virus trong các vi tế bào thần kinh đệm đã được biết rất rõ. Do đó khi người ta chứng minh được sự hoạt hóa của vi tế bào thần kinh đệm in vivo ở những bệnh nhân nhiễm HCV đã đặt ra thêm một câu hỏi, liệu virus này, cũng như như virus HIV, có nhiễm vào hệ thần kinh trung ương hay không?.
Mặc dù các tế bào gan là nơi chính xảy ra quá trình nhân lên của HCV, có bằng chứng cho thấy có một mức độ thấp sự nhân lên ở các vị trí ngoài gan. Các chủng khác tương đương HCV đã được phát hiện trong gan và đơn bào máu ngoại vi, hỗ trợ quan niệm về sự nhân lên của virus ở các khoang khác nhau. Phương pháp học này đã được áp dụng ở hệ thần kinh và các virus tương đương riêng biệt đã được xác định ở các tiêu bản não người chết, gợi ý rằng có các biến thể của HCV đặc hiệu ở não có thể nhân lên trong não. Hơn nữa, Radkowski và đồng sự đã phát hiên chuỗi âm tính của HCV RNA – trung gian nhân lên của virus, ở nhu mô não sau khi chết. Gần đây nhất, chuỗi HCV RNA âm tính đã được phát hiện ở các tiểu thần kinh đệm/ đại thực bào xuất xứ từ nhu mô não sau chết của bệnh nhân nhiễm HCV. Do đó, có thể thấy rằng, ở một số đối tượng, đáp ứng miễn dịch đối với protein virus bên trong hệ thần kinh trung ương có thể đóng góp vào cơ chế nền dẫn đến rối loạn nhận thức.
Một giả thuyết tương tự cho rằng các cytokine bắt nguồn từ ngoại vi có thể dẫn đến hoạt hóa hệ thống miễn dịch của hệ thần kinh trung ương và/hoặc thay dôi dẫn truyền thần kinh. Tác dụng điều trị của các cytokine như interferon alpha đi kèm với sự kích ứng các triệu chứng trầm cảm ở bệnh nhân viêm gan virus. Interferon alpha tăng nồng độ kynurenine huyết thanh và giảm nồng độ serotonin và tryptophan huyết thanh, những thay đổi này đã được chỉ ra là có liên quan với tỷ lệ trầm cảm. Sự tương tác giữa hệ thống miễn dịch và dẫn truyền thần kinh qua serotonin đã được chỉ ra qua một số mức độ, cả ở ngoại vi lẫn bên trong hệ thần kinh trung ương. Tuy nhiên, có ít dữ liệu về vai trò của cytokine nối sinh và tác dụng lên hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn.
Sự thay đổi đơn amin trong dẫn truyền thần kinh ở các bệnh nhân nhiễm HCV đã được ghi nhận nhờ phương pháp chụp cắt lớp vi tính đơn photon: giảm khả năng bám của receptor serotonin và dopamine đi kèm với sự giảm khả năng thực hiện các bài test về nhận thức. Những phát hiện mới này được diễn giải là đóng một vai trò trong rối loạn dẫn truyền thần kinh đơn amin trong sinh lý bệnh của mất chức năng não liên quan đến HCV. Do đó có thể hiểu được rằng ở một số đối tượng, có thể dự báo trước như là một hậu quả của xâm nhiễm HCV thần kinh, có sự xuất hiện các triệu chứng tâm thần kinh và tổn thương nhận thức như là một hậu quả của sự hoạt hóa hệ thống miễn dịch trung ương và ngoại vi, điều hòa bởi các rối loạn trong dẫn truyền serotonin thần kinh.
Nói tóm lại, có một sự gia tăng bằng chứng về mất chức năng não bộ ở bệnh nhân nhiễm HCV, đi kèm với bất thường chuyển hóa bên trong cấu trúc não. Có thể giả thuyết rằng, cũng như trong bệnh HIV, xâm nhiễm thần kinh của HCV có thể dẫn đến các bất thường ở hệ thống thần kinh trung ương như đã được quan sát, mặc dù các bệnh lý tiến triển như bệnh đãng trí do HIV, là không được tìm thấy.Cơ chế điều hòa các bất thường ở hệ thống thần kinh trung ương như trên vẫn chưa rõ ràng và cần được nghiên cứu thêm.