Nhiễm virus viêm gan C (HCV) và thừa sắt: sự tương tác và cách xử lý

 

Những đặc điểm chính

 

Kể từ khi Di Bisceglie và cộng sự mô tả lần đầu vào năm 1992, nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng nhiễm virus viêm gan C (HCV) có liên quan với tăng các thông số sắt huyết thanh (sắt, ferritin, độ bão hòa transferrin-sắt) so với những người ở nhóm đối chứng không bị nhiễm HCV. Di Bisceglie và cộng sự đã báo cáo là 36% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính có tăng các trị số sắt huyết thanh và tăng sắt nhuộm được ở tế bào Kupffer và tế bào gan . Mẫu nhuộm tương tự đã được ghi nhận trong các nghiên cứu tiếp theo và hỗ trợ thêm cho sự khẳng định rằng nhiễm HCV có liên quan với sự tích tụ sắt tại gan trong mô hình hỗn hợp về sự lắng đọng. Hơn nữa, bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính có tăng rõ rệt nồng độ sắt so với những người bị bệnh gan ứ mật hoặc tự miễn . Gần đây, Ferrara và cộng sự  đã đề nghị là ferritin huyết thanh – một thông số được đo dễ dàng, có thể dự đoán đáp ứng điều trị tại các thời điểm khác nhau trong thời gian điều trị kháng virus và có thể là một chỉ điểm về sự tiến triển của bệnh.
Mặc dù có các dữ liệu hỗ trợ giả thuyết là sự lắng đọng sắt ở gan có thể gây ra bởi HCV, nhưng cũng có thể sự tăng lắng đọng sắt ở những bệnh nhân này có thể là do các yếu tố đồng tồn tại như tuổi tác, chủng tộc, giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), HCV genotype, tải lượng virus, sự đề kháng insulin và sử dụng rượu . Đặc biệt, chủng tộc người Mỹ gốc Phi đã được tìm thấy là một yếu tố góp phần độc nhất làm tăng chỉ số sắt trong bối cảnh nhiễm HCV. Một phân tích được chuẩn hóa cho thấy những người Mỹ gốc Phi bị nhiễm HCV có tăng enzyme gan rất dễ bị tăng dự trữ sắt (tỷ số chênh 17,8) . Mặc dù một số ý kiến đề nghị là sự lắng đọng sắt ở gan có thể là do tế bào gan bị tổn thương nhưng cơ chế tích tụ sắt toàn bộ vẫn còn chưa rõ. Bất kể nguyên nhân của sự tăng sắt ở gan, một khi hiện diện, kim loại này có thể làm trầm trọng thêm tổn thương gan và xơ hóa gan qua phản ứng Fenton, dẫn đến hình thành gốc hydroxyl tác động trên cấu trúc đại phân tử và DNA . Trong một nghiên cứu, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine – một chỉ điểm về tổn thương DNA ở gan, cho thấy tăng song song với dự trữ sắt tại gan ở bệnh nhân bị nhiễm HCV, gợi ý là sắt có thể có liên quan đến stress oxy hóa và sự tiến triển của xơ hóa.

Có các dữ liệu mâu thuẫn liên quan đến mối quan hệ giữa đột biến HFE, sự tích tụ sắt ở gan và mức độ nặng của bệnh trong nhiễm HCV mạn tính. Một số nghiên cứu tìm thấy mối liên quan dương tính giữa đột biến HFE và tăng dự trữ sắt ở gan . Tuy nhiên, mối quan hệ giữa tăng sắt ở gan và xơ hóa tiến triển ít rõ ràng, với mối quan hệ trực tiếp ở một số nghiên cứu  nhưng không thấy ở các nghiên cứu khác. Một số nghiên cứu đã tìm thấy cả hai đột biến C282Y và H63D có liên quan với tăng viêm và xơ hóa, trong khi các nghiên cứu khác tìm thấy sự liên quan rất yếu với đột biến H63D so với đột biến C282Y  . Trước đây chúng tôi đã tìm thấy cả hai đột biến H63D và C282Y có liên quan với sự tiến triển nhiễm HCV mạn tính nhanh hơn sau sự điều chỉnh về thời gian bệnh . Cả hai đột biến H63D và C282Y liên quan mạnh với sự xơ hóa tiến triển, với tỷ số chênh là 22 đối với đột biến H63D và 30 đối với đột biến C282Y .

Thừa sắt đã được xác định rõ là liên quan với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) thấp hơn khi dùng đơn trị liệu bằng interferon . Sau phát hiện này, các nghiên cứu đã được tiến hành để kiểm tra hiệu quả của trích máu tĩnh mạch trước điều trị về đáp ứng virus kéo dài trên bệnh nhân chưa từng điều trị . Hầu hết đã cho thấy xu hướng tăng đáp ứng virus kéo dài  và cải thiện chỉ số sắt và nồng độ aminotransferase . Một phân tích tổng hợp gần đây về 6 nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng đã cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa nhóm trích máu tĩnh mạch và nhóm đối chứng, với đáp ứng virus kéo dài là 27% ở nhóm trích máu tĩnh mạch và 12% ở nhóm đối chứng (P < 0,0001) .

Các nghiên cứu trích máu tĩnh mạch tương tự đã được thực hiện ở các nhóm bệnh nhân trước đây không đáp ứng với đơn trị liệu bằng interferon . Thử nghiệm lớn nhất được thực hiện bởi Di Bisceglie và cộng sự  không cho thấy tăng đáp ứng virus kéo dài ở bệnh nhân bị giảm sắt nhưng cho thấy giảm mức độ tổn thương gan và cải thiện nồng độ aminotransferase. Nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy cải thiện nồng độ aminotransferase  nhưng chỉ 2 nghiên cứu cho thấy cải thiện có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài . Nhìn chung, việc giảm sắt trước khi dùng đơn trị liệu bằng interferon đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm nồng độ aminotransferase và chỉ số sắt nhưng không thể kết luận có liên quan đến thay đổi về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài. Hơn nữa, kết quả của những nghiên cứu này ít liên quan trong thực hành hiện nay vì đơn trị liệu đã được thay thế bằng liệu pháp phối hợp interferon/ribavirin, đã được chứng minh là có tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao hơn nhiều .
Trong khi nồng độ sắt ở gan trước khi điều trị có thể là một yếu tố dự đoán không đáp ứng trong đơn trị liệu, đáp ứng virus kéo dài thường được tìm thấy không phụ thuộc vào thông số sắt khi điều trị phối hợp interferon và ribavirin . Trường hợp ngoại lệ là nghiên cứu của Fujita và cộng sự . Những tác giả này đã đánh giá điểm số về sắt toàn phần tại gan ở 103 bệnh nhân bị nhiễm HCV trước và sau 24 tuần điều trị phối hợp và tìm thấy sự thay đổi này là yếu tố duy nhất liên quan độc lập đến sự không đáp ứng với liệu pháp phối hợp (P = 0,0277). Hầu hết các nghiên cứu khác cho thấy không có mối liên quan giữa nồng độ sắt ở gan và sự đáp ứng với liệu pháp phối hợp ; hai nghiên cứu đã gợi ý rằng nồng độ ferritin huyết thanh cao có liên quan với sự không đáp ứng . Tóm lại, phần lớn các bằng chứng cho thấy nghiên cứu về sắt và nồng độ sắt ở gan không có khả năng để dự đoán đáp ứng với liệu pháp phối hợp; vai trò của ferritin huyết thanh như là một yếu tố dự đoán vẫn còn chưa rõ.

Nghiên cứu gần đây cũng đã xem xét mối quan hệ giữa đột biến HFE và đáp ứng với liệu pháp phối hợp. Nghiên cứu mới đây của Bonkovsky và cộng sự  ở 363 bệnh nhân đã tìm thấy rằng đột biến H63D thực sự dự đoán được một tỷ lệ cao hơn về đáp ứng virus kéo dài (P = 0,009). Có một mối quan hệ nghịch đảo giữa đáp ứng virus kéo dài và sắt nhuộm được ở bộ ba cửa (portal triad) và tế bào nội mô, gợi ý là vị trí của sắt ở gan có thể quan trọng hơn là nồng độ . Ngược lại, một nghiên cứu nhỏ hơn ở 34 bệnh nhân cho thấy những bệnh nhân có bất kỳ đột biến HFE ít có khả năng đạt được đáp ứng virus kéo dài . Dựa trên dữ liệu đã bàn luận trước đây về đột biến HFE, rõ ràng là liệu pháp phối hợp vẫn là lựa chọn tốt nhất đối với điều trị kháng virus vì hiệu quả của nó được xem xét rộng rãi là không phụ thuộc vào tình trạng của sắt.

Liệu pháp phối hợp đã được chứng minh rõ ràng là phương pháp trị liệu có hiệu quả nhất ở hầu hết bệnh nhân bị nhiễm HCV; tuy nhiên có những trường hợp mà điều trị thay thế có thể được khuyến cáo như đối với bệnh nhân không đáp ứng và bệnh nhân không thể dung nạp liệu pháp kháng virus. Trong những trường hợp này, điều hợp lý là khuyến cáo giảm sắt bằng trích máu tĩnh mạch vì đã được chứng minh là làm giảm đáng kể nồng độ alanine aminotransferase (ALT) ở bệnh nhân chưa từng điều trị và bệnh nhân không đáp ứng . Sự cải thiện đáng kể này về đáp ứng sinh hóa nêu bật khả năng là nếu sự giảm sắt vẫn duy trì thì có thể giúp làm giảm viêm hoại tử và xơ hóa gan ở bệnh nhân bị nhiễm HIV. Điều này cũng có thể đáng giá đối với bệnh nhân để xem xét một chế độ ăn hạn chế sắt như Tandon và cộng sự  đã chỉ ra rằng việc điều trị với một chế độ ăn dựa trên gạo/casein giảm 50% sắt có liên quan với sự cải thiện đáng kể nồng độ sắt huyết thanh, độ bão hòa transferrin-sắt và ALT huyết thanh.

Có khả năng là sự giảm sắt qua trích máu tĩnh mạch có thể ngăn chặn tổn thương DNA và phát triển ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng nồng độ sắt ở gan là một yếu tố liên quan trong sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan . Xơ gan kết hợp với nhiễm HCV đi kèm với sự tăng nồng độ sắt ở gan . Các chỉ điểm của tổn thương liên quan với sắt như 8-hydroxy-2'-deoxvguanosine thường được tìm thấy tăng lên ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan, đặc biệt là ở những người có tăng lượng sắt ở gan, và được cho là chỉ ra một vi môi trường ở gan dễ bị đột biến gây ung thư .

Chapoutot và cộng sự đã so sánh bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan với bệnh nhân không ung thư và tìm thấy sự lắng đọng sắt thường gặp nhiều hơn ở nhóm ung thư biểu mô tế bào gan so với nhóm đối chứng (P = 0,0056). Đột biến HFE đã được kiểm tra ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính và có ung thư biểu mô tế bào gan, một số nghiên cứu cho thấy mối tương quan dương tính  và tương quan âm tính ở các nghiên cứu khác . Có thể sắt là yếu tố nguy cơ thích hợp đối với ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính hơn là đột biến HFE.

BẢNG 1 .Tóm tắt các nghiên cứu kiểm tra việc điều trị giảm sắt đối với bệnh nhân chưa từng điều trị và những người không đáp ứng trước đó.

Tài liệu tham khảo

Số bệnh nhân

Điều trị bằng
IFN

Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài

 

Đáp ứng sinh hóa cuối cùng/đáp ứng sinh hóa kéo dài

 

IFN

Giảm sắt
+ IFN

 

IFN

Giảm sắt
+ IFN

IFN

Giảm sắt
+ IFN

Bệnh nhân chưa từng điều trị       
Carlo         40   
và cộng sự

 

43

 

6 MU IFN alfa-2b hoặc alfa-2α dùng cách nhật trong 6 tháng; sau đó 3 MU dùng cách nhật trong 6 tháng

 

6(15%)

 

12 (28%)

 

18 (45%)/ 8 (20%)

 

24 (56%)/ 16 (37%)

Fargion
và cộng sự

57

57

6 MU IFN alfa-2b
3 lần/tuần trong 4 tháng; sau đó 3 MU
3 lần/tuần trong 8 tháng

9(15,8%)

16 (28,1%)

18 (32%)/
15 (26%)

24 (42%)/
19 (33%)

Fong
và cộng sự 

21

17

3 MU IFN alfa-2b
3 lần/tuần trong 6 tháng

1 (4,8%)

5 (29,4%)

6 (29%)/ 1 (4,8%)

9 (53%)/
6 (35%)

Fontana  và cộng sự

42

40

3 MU IFN alfa-2b
3 lần/tuần trong 6 tháng

3 (7%)

7 (17%)

20 (48%)/
6 (14%)

25 (63%)/ 11 (28%)

Piperno
và cộng sự 

61

20

3 MU IFN alfa-2b
3 lần/tuần trong 12 tháng

Không báo
cáo (NR)

0 (0%)

21 (34%)/ 13 (21%)

1 (5%)/
1 (5%)

Bệnh nhân không
 đáp ứng
Alexander 18
và cộng sự 

 

Không áp dụng (N/A)

 

Không báo cáo (NR)

 

Không báo
cáo (NR)

 

Không áp dụng (N/A)

 

4 (22%)

 

Không áp dụng (N/A)

Di Bisceglie  và cộng sự

32*

32

Không rõ

0(0%)

0 (0%)

ALT (xULN) 2,9-1,9†

ALT (xULN)
3,2-1,6†

Guyader  và cộng sự

Không kiểm soát

Nghiên cứu thí điểm
N= 15

Tối thiểu 3 MU IFN
3 lần/tuần trong 3
tháng

Không áp dụng (N/A)

0 (0%)

Không áp dụng (N/A)

2 (13% )/0

Tsai  và cộng sự

Không kiểm soát

20

3 MU IFN alfa-2b
3 lần/tuần trong 6
tháng

Không áp dụng (N/A)

3/20(15%)

Không áp dụng (N/A)

11 (55%)/ 10 (50%)

Van Thiel

15 '

15

5 MU IFN mỗi ngày trong 5 tháng

2(13%)

9 (60%)

2 (13%)

7 (47%)

* chỉ giảm sắt (không phải IFN đơn độc).
† 24 tuần sau điều trị.
ALT: alanine aminotransferase; IFN: interferon; NR: không báo cáo; t.i.w: 3 lần/tuần; ULN: giới hạn trên của mức bình thường.

Các nghiên cứu khảo sát liệu pháp giảm sắt để phòng ngừa ung thư biểu mô tế bào gan đã cho thấy một số kết quả đầy triển vọng. Kato và cộng sự  đã thực hiện liệu pháp giảm sắt ở  35 bệnh nhân bị xơ hóa gan từ trung bình đến nặng có khả năng tiến triển đến ung thư biểu mô tế bào gan và những bệnh nhân không thể dung nạp hoặc trước đây không đáp ứng với trị liệu kháng virus. Việc điều trị liên quan với sự giảm đáng kể nồng độ ALT và liên quan độc lập với giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (P = 0,0337) so với nhóm đối chứng. Cần có các nghiên cứu thêm để thăm dò hơn nữa về hiệu quả của việc giảm sắt đối với chỉ định này.

Tóm lại, tăng nồng độ sắt huyết thanh và sắt tại gan tương đối thường gặp ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính. Chúng tôi cho rằng tác dụng kết hợp của HCV và sự hình thành các gốc tự do do sắt có thể làm tăng tốc độ mà ở mức đó tổn thương tế bào gan xảy ra, đặc biệt là ở bệnh nhân xơ gan khi sự tích tụ sắt có thể xảy ra với tốc độ nhanh hơn. Đột biến HFE có liên quan với sự tăng nồng độ sắt ở gan. Mặc dù hàm lượng sắt ở gan dự đoán một đáp ứng tiêu cực với đơn trị liệu bằng interferon, đáp ứng virus kéo dài với liệu pháp phối hợp interferon/ribavirin không phụ thuộc vào các chỉ điểm sắt. Việc điều trị làm giảm sắt liên quan với sự phòng ngừa các biến chứng tại gan ở bệnh nhân bị bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền nhưng chưa được chứng minh là cải thiện rõ rệt tiên lượng ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính trong các nghiên cứu thí điểm (Bảng 1). Trích máu tĩnh mạch có thể được xem xét đối với bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển và tăng dự trữ sắt (> 2+ sắt nhuộm được khi sinh thiết có hoặc không có ferritin huyết thanh > 500 ng/ml) là những người không phải là đối tượng cho liệu pháp phối hợp hoặc trước đây đã từng được điều trị không thành công; ở những bệnh nhân này, sự giảm sắt liên quan với cải thiện các xét nghiệm sinh hóa huyết thanh về gan và có thể làm chậm tiến triển của bệnh gan và giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan.



Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh