Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Nhiễm virus viêm gan C (HCV) có và không có kèm các đặc điểm của bệnh tự miễn: phân loại và xử trí như thế nào?

Những đặc điểm chính

• Trị liệu kháng virus đối với nhiễm virus viêm gan C (HCV) bao gồm peginterferon alfa và ribavirin là những thuốc được cho là có hoạt tính kích thích miễn dịch.
• Điều trị nội khoa viêm gan tự miễn sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch.
•  Tự kháng thể dương tính (kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng cơ trơn (SMA), kháng thể kháng microsome gan-thận type 1 (anti-LKM1)) là trọng tâm cho việc chẩn đoán viêm gan tự miễn, cũng thường gặp trong trường hợp nhiễm HCV mạn tính.
• Nói chung, ANA hoặc SMA dương tính trong trường hợp nhiễm HCV không ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh hoặc sự đáp ứng với trị liệu kháng virus.
• Thỉnh thoảng, có thể có nhiễm HCV mạn tính có các đặc điểm của bệnh tự miễn. Vì trị liệu kháng virus bằng các thuốc kích thích miễn dịch có thể làm nặng thêm quá trình miễn dịch tiềm ẩn, điều quan trọng là xác định những bệnh nhân này. Nếu ANA hoặc SMA dương tính hiệu giá cao, enzyme gan tăng cao bất thường và sinh thiết gan gợi ý viêm gan tự miễn thì nên nghi ngờ nhiều đến nhiễm HCV mạn tính có các đặc điểm của bệnh tự miễn.

Nói chung, nên tiến hành trị liệu kháng virus theo cách thông thường trong trường hợp ANA, SMA dương tính. Tuy nhiên , nếu HCV có kèm đặc điểm của bệnh tự miễn nghi ngờ, vấn đề trị liệu bằng interferon cơ bản nên trì hoãn

I.Mở đầu

Virus viêm gan C (HCV) là một virus RNA chuỗi đơn tuyến tính thuộc họ Flaviviridae được xác định lần đầu tiên vào năm 1980 như là tác nhân chính gây viêm gan không A không B. Theo ước tính, có 170 triệu người bị nhiễm HCV trên toàn thế giới, với tỷ lệ hiện mắc toàn cầu là 3% . Khoảng 30% bệnh nhân bị bệnh mạn tính sẽ phát triển đến xơ gan trong thời gian ước tính là 20 năm. Hầu như tất cả bệnh nhân bị ảnh hưởng đều có viêm gan về mặt mô học, mặc dù không có những đặc điểm của bệnh đối với nhiễm HCV. Các phát hiện bao gồm các vùng hoại tử khu trú, hoại tử quanh khoảng cửa, viêm mạn tính và xơ hóa. Gan nhiễm mỡ cũng thường gặp. Peginterferon alfa-2a hoặc alfa-2b phối hợp với ribavirin bao gồm chế độ điều trị chuẩn đối với nhiễm HCV. Mặc dù chưa rõ cơ chế chính xác của tác dụng này, peginterferon được cho là có hoạt tính kích thích miễn dịch.
Ngược lại viêm gan tự miễn (AIH) là bệnh viêm gan mạn tính tiến triển không rõ nguyên nhân. Bệnh này đã được xác định trên khắp thế giới. Biểu hiện lâm sàng đa dạng, trong mức từ bệnh không triệu chứng đến các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi. Bệnh nhân có thể bị biến chứng xơ gan. Ngoài ra, viêm gan nặng cấp cũng có thể được quan sát thấy. Không có xét nghiệm chẩn đoán xác định duy nhất khẳng định chẩn đoán, tuy nhiên xét nghiệm huyết thanh là quan trọng bao gồm kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng cơ trơn (SMA) và kháng thể kháng microsome gan-thận type 1 (anti-LKM1). Sinh thiết gan rất quan trọng cho việc chẩn đoán. Các phát hiện có thể bao gồm xơ hóa quanh khoảng cửa, thâm nhập tế bào huyết tương quanh khoảng cửa và xơ hóa. Điều quan trọng là chẩn đoán chính xác tình trạng này vì nó đáp ứng với trị liệu ức chế miễn dịch.
Nhiễm HCV mạn tính có liên quan với một số bất thường về miễn dịch như sự sản xuất tự kháng thể và cryoglobulin . Mặc dù một số rối loạn miễn dịch như  cryoglobulin huyết hỗn hợp hoặc viêm cầu thận tăng sinh màng có thể ảnh hưởng đến kết quả lâm sàng, sự hiện diện của kháng thể không đặc hiệu cơ quan (tức là ANA, SMA) không chắc có ý nghĩa lâm sàng . Khi phát hiện kháng thể kháng HCV và HCV RNA, tự kháng thể đầu tiên liên quan với HCV là những tự kháng thể được công nhận là chỉ điểm của bệnh gan tự miễn (AIH) bao gồm SMA, ANA và anti-LKMl . Từ đó, các tự kháng thể khác bao gồm kháng thể bào tương kháng bạch cầu trung tính (ANCA), kháng thể kháng tế bào thành, kháng thể kháng tuyến giáp và yếu tố dạng thấp có liên quan với nhiễm HCV mạn tính, mặc dù ý nghĩa lâm sàng vẫn còn chưa rõ .
Trong chương này, vai trò của ANA, SMA và anti-LKM1 được bàn luận đối với nhiễm HCV mạn tính và sự liên kết của nó với hiện tượng tự miễn. Hơn nữa, việc đánh giá và xử trí bệnh nhân bị nhiễm HCV và có các đặc điểm của bệnh tự miễn cũng được bàn luận.

II.Tỷ lệ lưu hành

Có sự biến thiên cao về tỷ lệ lưu hành của tự kháng thể đã được báo cáo ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính (Bảng 1). Điều này có thể liên quan đến các kỹ thuật xét nghiệm khác nhau được dùng để phát hiện tự kháng thể, các hiệu giá mà kết quả dương tính đã được báo cáo, những thay đổi về vùng địa lý và chủng tộc ở các nhóm đối tượng được kiểm tra . Các nghiên cứu cho thấy rằng kháng thể kháng cơ trơn (SMA) là tự kháng thể thường được phát hiện nhất, được xác định trong 10-66% trường hợp. ANA xảy ra ở 7-63% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính so với 5% người khỏe mạnh ở nhóm đối chứng . Việc điều trị nhiễm HCV có các đặc điểm của bệnh tự miễn có thể làm nặng thêm bệnh gan tự miễn tiềm ẩn, do đó việc giải quyết vấn đề có phải tự kháng thể dương tính có ý nghĩa lâm sàng hay không là điều quan trọng .
1.Tỷ lệ lưu hành của kháng thể kháng nhân (ANA)
Kháng thể kháng nhân (ANA) là một tự kháng thể trực tiếp chống lại nhiều kháng nguyên nhân khác nhau bao gồm cả DNA, RNA, histone, protein nhân có tính acid hoặc phức hợp của các yếu tố phân tử này. Trong một nghiên cứu cắt ngang trên những bệnh nhân người lớn ở Nam Mỹ bị nhiễm HCV mạn tính đã được chứng minh bằng sinh thiết chưa từng điều trị, tỷ lệ ANA dương tính là 9,4% khi hiệu giá ANA 1:80 được xem là dương tính . Một nghiên cứu tương tự ở Anh đã ghi nhận một tỷ lệ 5,6% khi hiệu giá ANA là 1:32 hoặc 1:40 được xem là dương tính . Hơn nữa, sự hiện diện của ANA có liên quan với tuổi tác tăng (45 tuổi so với 39 tuổi; P < 0,001). Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở Ý, tỷ lệ ANA dương tính là 7,7% khi hiệu giá 1:40 được xem là dương tính . Một lần nữa, sự liên quan giữa tuổi tác tăng lên và sự hiện diện của ANA dương tính đã được ghi nhận. Có khả năng là mối quan hệ giữa tuổi tác và sự hiện diện của ANA có thể đại diện cho một hệ miễn dịch lão hóa khiến cho dễ phát triển tự kháng thể.

2.Tỷ lệ lưu hành của kháng thể kháng cơ trơn (SMA)
Giống như kháng thể kháng nhân, sự thay đổi về kháng thể kháng cơ trơn (SMA) dương tính có thể là đa yếu tố. SMA có xu hướng là tự kháng thể thường gặp nhất trong nhiễm HCV mạn tính. Trong một nghiên cứu đoàn hệ ở Anh, tỷ lệ SMA đã được ghi nhận là 10,8% trong khi tỷ lệ SMA là 12,7-20% trong 2 nghiên cứu đoàn hệ ở Ý .
3.Tỷ lệ lưu hành của kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng cơ trơn (SMA)
Trong khi tỷ lệ lưu hành của tự kháng thể dương tính trong trường hợp nhiễm HCV mạn tính là 23,5% trong các nghiên cứu đoàn hệ ở Ý và 17,9% trong các nghiên cứu đoàn hệ ở Anh, sự hiện diện của tự kháng thể dương tính đồng thời là 2,1% trong nghiên cứu ở Ý và 1,5% trong nghiên cứu ở Anh .

BẢNG 1. Tỷ lệ lưu hành của tự kháng thể ở bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính

4.Tỷ lệ lưu hành của kháng thể kháng microsome gan-thận type 1 (Anti-LKM1)

Đích của kháng thể kháng microsome gan-thận type 1 (Anti-LKM1) là isoform 2D6 của họ cytochrome P450, nằm trong phần microsome của tế bào gan. Tuy nhiên nó cũng có thể được tiếp xúc trên màng bào tương, do đó cho phép tiếp cận bộ phận tác động của hệ miễn dịch . Ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính, tỷ lệ chung của anti-LKM1 ở nhóm bệnh nhân người lớn có xu hướng thấp, trong khoảng từ 0-10% .

III.Sinh lý bệnh

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy sự sản xuất tự kháng thể dường như là do sự hoạt hóa không đặc hiệu hệ miễn dịch trong quá trình nhiễm HCV mạn tính. HCV có khả năng lây nhiễm các hạch bạch huyết mà lúc đó có thể có vai trò như một kho chứa tế bào tạo máu . Những kho chứa này có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự tồn tại dai dẳng của virus thông qua cơ chế như thoát miễn dịch và điều biến virus của hệ miễn dịch. Trong thực tế, các phenotype bị nhiễm ở hạch bạch huyết chủ yếu là tế bào B CD20 có thể chịu trách nhiệm đối với sự sản xuất kháng thể . Có khả năng là tế bào B và các tế bào lympho khác lưu thông trong máu qua gan có thể bị nhiễm virus. Sau đó sự nhiễm virus tại chỗ trong các hạch bạch huyết quanh gan có thể được thiết lập. Ngoài ra, nhiễm HCV cũng có thể lan truyền tại chỗ qua mạch bạch huyết đến các hạch bạch huyết quanh gan, tại đó tế bào B và các tế bào lympho khác trở thành bị nhiễm virus.
Có khả năng là sự tương tác giữa tế bào lympho B và HCV dẫn đến các rối loạn tăng sinh, từ việc sản xuất tự kháng thể đến u lympho. Trong thực tế, dạng tái tổ hợp in vitro của protein vỏ E2  chính của HCV gắn kết ái lực cao với phân tử CD81 hiện diện không những trên tế bào gan mà còn trên tế bào lympho B . Trên tế bào lympho B, CD81 liên kết với CD21 và CD 19, tạo thành một phức hợp mà khi được gắn một cách thích hợp có thể hạ thấp ngưỡng hoạt hóa tế bào B . HCV nhắm đích là phức hợp này thông qua E2 và có lẽ cung cấp một tín hiệu đồng kích thích tế bào B, dẫn đến hoạt hóa và sản xuất tự kháng thể in vivo.
Cuối cùng, có thêm một giả thuyết là sự mô phỏng phân tử có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự sản xuất tự kháng thể LKM1. Tự kháng thể LKM1 đặc biệt nhắm đến  cytochrome P450IID6 (CYP2D6) là một protein nằm ở bên bào tương của  lưới nội bào tương của tế bào gan. Dường như tự kháng thể lưu thông ở bệnh nhân bị nhiễm HCV cũng có  LKM1 dương tính trực tiếp chống lại các epitope cấu hình của CYP2D6, trong khi các tự kháng thể trong viêm gan tự miễn type 2 nhận ra các epitope tuyến tính trên CYP2D6 . Bằng cách sử dụng kỹ thuật kết tủa miễn dịch và hấp thu bằng CYP2D6-absorbing resin, sự mô phỏng phân tử ở cấp độ tế bào B giữa CYP2D6 và các protein HCV NS3 và NS5a đã được xác nhận . Điều này cho thấy các tự kháng thể nhận ra CYP2D6 cũng nhận ra NS3, NS5a, hoặc NS3 và NS5a, trong một số trường hợp dẫn đến anti-LKMl dương tính. Các vùng giả định  NS3 và NS5a phản ứng chéo với CYP2D6 được bảo tồn cao trong các HCV genotype la, lb, 2, 3, 4, 5 và 6, giải thích sự hiện diện có thể có của tự kháng thể trong tất cả các genotype.

IV.Ý nghĩa lâm sàng của sự hiện diện tự kháng thể

Hiện nay đang có sự tranh luận về ý nghĩa lâm sàng của tự kháng thể ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính. Sau khi xác định HCV là nguyên nhân gây bệnh viêm gan không A, không B, các xét nghiệm chẩn đoán kháng thể thế hệ đầu tiên không nhạy. Trong thực tế, xét nghiệm miễn dịch enzyme thế hệ đầu tiên (EIA-1) chỉ dương tính ở 80% bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính . Điều này chủ yếu do thực tế là EIA-1 chỉ sử dụng một kháng nguyên đích duy nhất. EIA-1 không chỉ là không nhạy mà kết quả thường dương tính giả. Đặc biệt, bệnh nhân bị viêm gan tự miễn (AIH) đôi khi có HCV EIA-1 dương tính. Không may là một số bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính có EIA-1 âm tính nhưng tự kháng thể dương tính đã bị nhầm lẫn là có viêm gan tự miễn và đã được điều trị nhầm bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Ngoài ra, một số bệnh nhân viêm gan tự miễn có HCV EIA-1 dương tính giả và tự kháng thể dương tính cũng đã bị nhầm lẫn và được điều trị bằng liệu pháp kháng virus.
Xét nghiệm HCV EIA-1 thế hệ đầu tiên sau đó đã phát triển thành xét nghiệm đa kháng nguyên (ELA-2 và sau đó là EIA-3) không những cải thiện được độ nhạy đến 97% mà còn cho phép xác định sớm hơn nhiễm virus cấp và kết quả dương tính giả ít hơn . Điều này dẫn đến sự chẩn đoán và điều trị phù hợp cho bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính và viêm gan tự miễn. Tuy nhiên, câu hỏi có phải sự hiện diện của tự kháng thể làm thay đổi diễn tiến bệnh hoặc đáp ứng với điều trị nhiễm HCV hay không vẫn chưa được giải quyết.

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã đánh giá vấn đề này và dường như là sự hiện diện của kháng thể kháng nhân (ANA) hoặc kháng thể kháng cơ trơn (SMA) không ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh hoặc sự đáp ứng với điều trị. Trong một nghiên cứu cắt ngang ở 234 bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính đã được chứng minh bằng sinh thiết và có ANA dương tính, tỷ lệ lưu hành của ANA không liên quan với giai đoạn xơ hóa hoặc các thay đổi ở khoảng cửa/quanh khoảng cửa và viêm hoại tử tiểu thùy gan . Hơn nữa, các đặc điểm về mô học của viêm gan tự miễn như xâm nhiễm lympho tương bào và thể hoa hồng ở tế bào gan không được tìm thấy ở bệnh nhân có ANA dương tính. Sự hiện diện của ANA không ảnh hưởng đến đáp ứng với trị liệu kháng virus. Tỷ lệ các đợt bùng phát về alanine aminotransferase (ALT) khi đang điều trị là 12% và tăng ALT thì nhẹ (gấp khoảng 2-3 lần giới hạn trên của mức bình thường). Không có mối tương quan giữa sự bùng phát về ALT khi đang điều trị và ANA dương tính . Tương tự, trong một nghiên cứu đoàn hệ ở Anh gồm 927 bệnh nhân không có mối liên quan giữa tổng điểm số Ishak, cấp độ viêm hoại tử, sự xơ hóa, genotype của virus hoặc các trị số của bảng xét nghiệm chức năng gan ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính có ANA dương tính, SMA dương tính hoặc cả hai .
Mặc dù sự hiện diện của ANA và SMA có thể phản ánh hiện tượng phụ nhưng sự có mặt của kháng thể kháng microsome gan-thận type 1 (anti-LKM1) có thể cho thấy một xu hướng tăng enzyme gan nặng hơn với khi điều trị dựa trên interferon. Trong một nghiên cứu hồi cứu trong đó 60 bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính và anti-LKM1 dương tính được so sánh với những bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính và anti-LKM1 âm tính được bắt cặp theo tuổi và giới, có khả năng 7% phát triển tăng enzyme gan nặng (gấp 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) khi đang điều trị bằng inter­feron . Điều đáng chú ý là 2 bệnh nhân đã phát triển anti-LKMl dương tính mới trong khi bùng phát viêm gan ở nhóm anti-LKMl âm tính. Hơn nữa, trong số 22 bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính và có anti-LKMl dương tính, anti-LKMl biến mất ở 11 trong số 12 bệnh nhân đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR) nhưng chỉ 4 trong 10 bệnh nhân ở nhóm không đáp ứng hoặc tái phát. Một bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon đã không bị tăng enzyme gan rõ rệt. Có khả năng là dược động học của các công thức interferon khác nhau có thể ảnh hưởng đến sự phát triển hiện tượng tự miễn. Việc kích thích liên tục hệ miễn dịch bằng peginterferon có thể tránh được sự kích thích ‘bolus’ hệ miễn dịch đã được quan sát thấy với công thức không pegylate hóa, do đó ngăn ngừa sự hình thành anti-LKM1. Việc điều trị bằng interferon tiền viêm có thể làm bộc lộ viêm gan tự miễn type 2 tiềm ẩn. Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào trong những nghiên cứu này có các đặc điểm về mô học, lâm sàng hoặc sinh hóa phù hợp với viêm gan tự miễn. Hơn nữa, việc điều trị nhiễm HCV dẫn đến cải thiện lâm sàng và đáp ứng virus kéo dài thường đi kèm với sự làm sạch tự kháng thể. Điều này sẽ không áp dụng nếu có một quá trình tự miễn dịch tự động tiềm ẩn.
Mặc dù ANA hoặc SMA dương tính trong trường hợp nhiễm HCV đã được xác nhận thường không có ý nghĩa lâm sàng nhưng đôi khi bệnh nhân bị nhiễm HCV có tự kháng thể dương tính hiệu giá cao. Có ít tài liệu y văn về vấn đề này và phần lớn kinh nghiệm đều có tính giai thoại. Trong một số trường hợp, ANA tăng không rõ lý do. Ở những bệnh nhân khác, ANA tăng do các lý do khác như lupus ban đỏ. Cuối cùng, một số ít bệnh nhân bị nhiễm HCV có một thành phần tự miễn. Những bệnh nhân này có xu hướng tăng enzyme gan cao hơn so với bình thường gặp phải khi nhiễm HCV mạn tính. Sinh thiết gan có thể phát hiện hình ảnh mô học xâm lấn với với viêm quanh khoảng cửa, viêm tiểu thùy gan và tăng tương bào. Nếu tiến hành điều trị kháng virus, cần theo dõi chặt chẽ enzyme gan sớm trong khi điều trị. Nếu enzyme gan tăng rõ rệt, điều đó gợi ý là có thể có sự tăng nặng thêm thành phần tự miễn của bệnh gan mạn tính và nên ngừng liệu pháp kháng virus.

V.Tóm tắt và các khuyến cáo

Tự kháng thể dương tính trong trường hợp nhiễm HCV mạn tính thường gặp. Ngoài ra, HCV EIA dương tính có thể được quan sát thấy như là một kết quả dương tính giả trong trường hợp viêm gan tự miễn (AIH). Kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng cơ trơn (SMA) dương tính không ảnh hưởng đến lịch sử tự nhiên về nhiễm HCV, cũng không ảnh hưởng đến đáp ứng với điều trị kháng virus. Tuy nhiên, trong trường hợp ANA hoặc SMA dương tính hiệu giá cao thì phải tính đến thành phần tự miễn của bệnh gan. Điều quan trọng là phân biệt những vấn đề này trước khi bắt đầu điều trị nội khoa. Việc điều trị bệnh nhân nhiễm HCV đã được xác nhận có thành phần tự miễn hoặc viêm gan tự miễn có xét nghiệm HCV EIA dương tính giả với chế độ điều trị nội khoa dựa trên interferon alfa điều biến miễn dịch sẽ làm nặng thêm quá trình tự miễn tiềm ẩn.

Ở tất cả các bệnh nhân được cho là bị nhiễm HCV mạn tính như đã được xác định bởi xét nghiệm EIA dương tính, HCV phải được xác nhận bởi xét nghiệm HCV RNA trước khi bắt đầu điều trị kháng virus. Đối với những bệnh nhân nhiễm HCV đã được xác nhận và có tự kháng thể dương tính, phải xem xét thành phần tự miễn. Vì có ít tài liệu y văn về vấn đề này, các khuyến cáo đều dựa trên kinh nghiệm (Hình 1). Nếu hiệu giá tự kháng thể cao (ANA > 1:160 hoặc SMA > 1:80), đặc biệt là nếu enzyme gan tăng cao hơn bình thường (ALT cao hơn gấp 8 lần giới hạn trên của mức bình thường), nên nghi ngờ nhiều đến thành phần tự miễn. Cần tiến hành sinh thiết gan trước khi bắt đầu điều trị kháng virus đối với nhiễm HCV. Nếu sinh thiết gan không cho thấy nhiễm HCV với các đặc điểm của bệnh tự miễn, nên tiến  hành kế hoạch điều trị kháng virus đối với nhiễm HCV. Tuy nhiên, nếu sinh thiết gan cho thấy nhiễm HCV với các đặc điểm của bệnh tự miễn, nên hoãn lại chế độ điều trị nội khoa bằng  interferon alfa. Nếu sử dụng điều trị kháng HCV, phải theo dõi chặt chẽ enzyme gan suốt trong những tuần đầu điều trị và nếu enzyme gan tăng rõ rệt thì phải ngừng liệu pháp kháng virus.

HÌNH .1 Xử lý đối với bệnh nhân bị nhiễm HCV và có tự kháng thể dương tính. AST/ALT: aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase; LFT: xét nghiệm chức năng gan; ULN: giới hạn trên của mức bình thường.