 |
|
Các dấu ấn không xâm lấn xác định mức độ tổn thương gan: hữu ích hay vô ích?
NHỮNG ĐIỂM CHÍNH
1.Giới thiệu
Xơ gan là một đáp ứng mô không đặc hiệu đối với viêm mạn tính liên quan với tổn thương mô chưa được giải quyết. Xơ gan – giai đoạn kết thúc của xơ hóa – là nguyên nhân chính của tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong trong bệnh gan mạn tính . Vì vậy, việc đánh giá mức độ xơ hóa (giai đoạn) thường là một điều kiện tiên quyết đối với việc quản lý và theo dõi bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính. Do xơ hóa là sự tổn thương mô, sinh thiết – theo định nghĩa – là công cụ trực tiếp duy nhất, tuy xâm lấn nhưng đánh giá được sự xơ hóa trong khi các phương pháp không xâm lấn (các dấu ấn trong huyết thanh hoặc kỹ thuật vật lý và/hoặc hình ảnh) là những cách tiếp cận gián tiếp thay thế. Trong chương này, điểm mạnh và điểm yếu của các dấu ấn không xâm lấn và sinh thiết gan được xem xét và vai trò riêng của chúng trong việc quản lý bệnh nhân bị viêm gan do virus mạn tính được bàn luận.
2.Các dấu ấn không xâm lấn
Lựa chọn thay thế chính cho sinh thiết gan dựa trên 2 phương pháp rất khác nhau là các dấu ấn trong huyết thanh và độ cứng của gan. Hai phương pháp này có những nguyên tắc cơ bản khác nhau đáng kể, nhưng cả hai đều có lợi ích rõ ràng: không xâm lấn. Mặc dù các phương pháp này tạo ra chi phí đáng kể và không phải là phổ biến, các dấu ấn không xâm lấn dễ sử dụng, thích nghi tốt với việc sàng lọc đại trà và cùng với một số biện pháp phòng ngừa đầy đủ, có thể được xem là những thủ thuật có thể nhân rộng cao.
Độ cứng của gan, được đánh giá bằng siêu âm (Fibroscan) và gần đây hơn bằng chụp cộng hưởng từ (MRI) đánh giá được tốc độ lan truyền của sóng xung kích trong mô gan. Phương pháp này đo các thông số vật lý của mô gan liên quan đến độ đàn hồi của nó. Điều hợp lý là ở chỗ gan bình thường nhớt và không thuận lợi cho sự lan truyền sóng, trong khi sự xơ hóa làm tăng độ cứng của mô và làm thuận lợi cho sự lan truyền sóng nhanh hơn. Mặt hạn chế chính là các tổn thương chiếm chỗ thêm ở gan, như sự nhiễm mỡ, phù và viêm xuất hiện trong cơ quan được bọc trong một bao có thể căng phồng nhưng không đàn hồi (bao Glisson). Điều này góp phần làm thay đổi kết cấu của gan và tác động như một yếu tố cản trở trong đó độ cứng có liên quan . Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu lớn đánh giá hàng ngàn bệnh nhân đã xác nhận rằng tính đàn hồi song song với tình trạng xơ hóa ở các giai đoạn tiền xơ gan hoặc xơ gan. Một nghiên cứu tổng hợp về Fibroscan mới đây đã cho thấy là diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận (AUROC) có tương quan rất cao với sự hiện diện của xơ gan . Tuy nhiên, điều đáng chú ý là cách tiếp cận này về cơ bản có giá trị cho việc chẩn đoán xơ gan nhưng không đủ để đánh giá xơ hóa nhẹ hơn hoặc sự chuyển tiếp từ một giai đoạn đến giai đoạn cao hơn. Cuối cùng, lợi ích tiềm năng thêm của Fibroscan là ở chỗ nó cho một phạm vi rộng các trị số về độ cứng trong nhóm lớn gan xơ hóa, khắc phục được một trong những hạn chế chính của sinh thiết (tức là một giai đoạn về mô học cho tất cả các dạng xơ gan) và do đó có thể cho giá trị tiên lượng thêm trong nhóm này.
Các dấu ấn trong huyết thanh đại diện cho sự kết hợp các thành phần trong máu được tối ưu hóa để phản ánh giai đoạn mô học của xơ gan. Hiện có một số dấu ấn có trên thị trường . Mặc dù có một số lượng lớn các kết hợp được đề xuất, tất cả đều được thiết kế theo cùng một cách: kết hợp và tối ưu hóa sự lựa chọn các thông số trong máu đã xác định trước để phù hợp với các giai đoạn mô học càng nhiều càng tốt ở nhóm bệnh nhân đã được sinh thiết gan và đo chỉ điểm trong huyết thanh. Điều này về cơ bản khác với Fibroscan. Trong khi Fibroscan đánh giá một đặc tính thực của mô gan (tức là độ cứng), thuật toán chỉ điểm trong huyết thanh được thiết kế để cho kết quả sinh thiết tương tự bất kể độ chính xác của sinh thiết. Vì vậy, bất kỳ hạn chế nào của thủ thuật sinh thiết (ví dụ sự biến thiên khi lấy mẫu) sẽ làm giảm chức năng của việc đo chỉ điểm trong huyết thanh. Tuy nhiên, chỉ điểm trong huyết thanh được thử nghiệm rộng rãi nhất đã chứng tỏ độ chính xác chấp nhận được trong việc chẩn đoán phân biệt xơ hóa có ý nghĩa và không có ý nghĩa .
Các chỉ điểm thay thế đã được thiết lập và được thử nghiệm để tách biệt xơ hóa có ý nghĩa so với không có ý nghĩa. Điều này được áp đặt bằng cách sử dụng diện tích dưới đường cong đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận (AUROC) là cách kiểm tra giả thuyết nhị phân. Khi sử dụng cách tiếp cận này, có sự mất thông tin đáng kể. Trong hầu hết nghiên cứu, những hạn chế này đã được bỏ qua bằng cách xem các giai đoạn mô học khác nhau là các biến số tuyến tính và là các trị số trung gian ngoại suy đối với mỗi giai đoạn. Tuy nhiên, đây là một giả định sai lầm vì điểm số là các loại mà không phải là các biến số liên tục. Sự phỏng đoán này giải thích lý do tại sao khi chỉ xem xét các giai đoạn liền kề (F1 so với F2, hoặc F2 so với F3), các trị số AUROC thấp không thể chấp nhận được, dẫn đến giả định rằng những chất thay thế này là những công cụ không đầy đủ để xác định từng giai đoạn riêng biệt.
3.Sinh thiết gan
Sinh thiết gan đã được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tổn thương mô kể cả sự xơ hóa. Tuy nhiên, các hạn chế được công nhận liên quan đến thủ thuật này đã thúc đẩy sự thảo luận về vị trí sinh thiết gan trong việc quản lý bệnh nhân bị viêm gan do virus mạn tính.
Mặt hạn chế chính của sinh thiết gan là việc lấy mẫu và các lỗi quan sát. Những lỗi này đặc hiệu đối với sinh thiết và về lý thuyết cần được loại bỏ khi sử dụng phương pháp đo chỉ điểm trong huyết thanh. Vì sinh thiết gan chỉ liên quan đến một phần rất nhỏ của toàn bộ cơ quan, có nguy cơ là vùng được sinh thiết có thể không thích hợp để đánh giá bất kỳ tổn thương nào trong toàn bộ gan do tính không đồng nhất về sự phân bố của nó. Dữ liệu rộng rãi trong y văn đã cho thấy là tăng độ dài của mảnh sinh thiết gan làm giảm nguy cơ sai sót khi lấy mẫu Ngoại trừ xơ gan mà đối với trường hợp này những mảnh rất nhỏ cũng có thể đủ, một mảnh sinh thiết cỡ 25 mm được xem là một mẫu tối ưu cho việc đánh giá chính xác, mặc dù 15 mm được xem là đủ trong hầu hết các nghiên cứu.
Sự khác nhau giữa các người quan sát là một hạn chế có thể có khác của việc sinh thiết, liên quan đến sự không phù hợp giữa các nhà bệnh lý học khi diễn giải kết quả sinh thiết. Việc sử dụng hệ thống tính điểm về mô học để đánh giá xơ hóa và viêm hoại tử hạn chế được trở ngại này và một số nghiên cứu cho thấy là sự phù hợp giữa các nhà bệnh lý học được xem là thỏa đáng, đặc biệt khi việc xác định giai đoạn của xơ hóa được thực hiện bởi các nhà bệnh lý học chuyên về gan . Như vậy, mặc dù sinh thiết gan có những mặt hạn chế của nó, các biện pháp phòng ngừa thích hợp có thể làm giảm những sai sót vốn có của phương pháp này.
Vì sinh thiết gan là phương pháp xâm lấn, hạn chế lớn duy nhất đối với việc sử dụng phương pháp này là khả năng có các tác tác dụng phụ và biến chứng, đã từng được xem xét toàn diện trong một số nghiên cứu . Thường gặp đau thoáng qua và trung bình, cùng với lo âu và khó chịu. Các biến chứng nặng như tràn máu màng bụng, viêm màng bụng mật và tràn khí màng phổi hiếm gặp (0,3-0,5%). Tử vong cực kỳ hiếm gặp, nhưng thỉnh thoảng được báo cáo đối với các sinh thiết trong bệnh gan tiến triển, các khối u xuất huyết và ở những bệnh nhân bị bệnh kèm theo nặng. Sinh thiết qua đường tĩnh mạch cảnh làm giảm đáng kể nguy cơ xuất huyết ở những bệnh nhân bị bệnh gan tiến triển và rối loạn đông máu. Việc thực hiện sinh thiết bởi một bác sĩ đã qua huấn luyện, chỉ sử dụng một số giới hạn đường đi xuyên qua và với sự hướng dẫn của siêu âm có thể làm giảm đáng kể nguy cơ bị các biến chứng, nhờ đó làm tăng độ an toàn của việc sinh thiết. Tuy nhiên, chỉ nên thực hiện sinh thiết gan sau khi đã cân nhắc kỹ các nguy cơ của thủ thuật so với lợi ích có thể có về mặt quản lý bệnh nhân. Bỏ qua những hạn chế này, sinh thiết gan cung cấp những thông tin vô giá mà không có các chỉ điểm không xâm lấn nào cung cấp được. Do độ chính xác của chúng, hệ thống tính điểm được chuẩn hóa để đánh giá xơ hóa (xác định giai đoạn) đã chứng tỏ là thích hợp để mô tả lịch sử tự nhiên của bệnh gan mạn tính bằng cách đánh giá tốc độ tiến triển của bệnh.
Mặc dù được ủng hộ mạnh mẽ như là một tiêu chuẩn quyết định chính đối với các chuyên gia về gan, xơ hóa chỉ là một trong nhiều đặc điểm mô học cơ bản hiện diện đồng thời khi sinh thiết gan. Thật vậy, xơ hóa không phải là một đặc điểm tự động mà đúng hơn là mô sẹo do các cơ chế bệnh lý học như quá trình viêm, thoái hóa hoặc loạn dưỡng. Việc đánh giá đồng thời viêm hoại tử (viêm khoảng cửa, viêm gan tiếp giáp, viêm tiểu thùy) cho phép đánh giá có phải xơ hóa là kết quả của một hiện tượng trước đây đã ổn định hoặc thậm chí thoái lui, hay là một quá trình đang diễn ra mà có thể tiếp tục xấu đi. Sinh thiết cũng thường phát hiện các tổn thương liên quan như nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm mỡ và thừa sắt, cung cấp thông tin hữu ích cho việc quản lý và tiên lượng bệnh nhân.
Cuối cùng, điều đáng chú ý là ở những bệnh có gánh nặng chi phí cao như viêm gan C, sinh thiết gan cũng có thể phát hiện các xét nghiệm chức năng gan bất thường có liên quan với một bệnh gan khác thêm ngoài dự kiến. Rõ ràng, tất cả các thông tin này có thể ảnh hưởng đến việc quản lý bệnh nhân. Vì vậy, việc đặt ngang hàng bệnh gan mạn tính với mức độ xơ hóa mà thôi là một sự đơn giản hóa quá mức có thể gây nhầm lẫn.
4.Các dấu ấn xơ hóa không xâm lấn: hữu ích hay vô ích?
Dựa trên việc đánh giá các dấu ấn không xâm lấn ở hàng ngàn bệnh nhân, đã ghi nhận các chỉ điểm thay thế là những phương pháp hữu ích để đánh giá xơ hóa hoặc xơ gan có ý nghĩa nhưng vô ích trong việc theo dõi bệnh nhân hoặc trong trường hợp có bệnh kèm theo (thường được phát hiện khi đọc kết quả sinh thiết). Điều này cho thấy là các chỉ điểm thay thế đơn thuần nên được dùng khi không có sự bất đồng về chỉ định điều trị, ví dụ những bệnh nhân có virus viêm gan C tương đối mới khởi phát (genotype 2 hoặc 3) là những người sẽ luôn được điều trị hoặc những bệnh nhân mà việc điều trị là bắt buộc vì các lý do khác như có biểu hiện ngoài gan nặng. Ngoài ra, không nên sinh thiết gan đối với những bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc kháng virus khi đánh giá lần đầu. Trong những tình trạng này, cách đánh giá đơn giản về xơ hóa có ý nghĩa so với xơ hóa không có ý nghĩa bằng một hoặc vài dấu ấn không xâm lấn dường như là đủ, mặc dù nên thực hiện sinh thiết nếu có bất kỳ triệu chứng nào bất thường hoặc tiến triển không điển hình xảy ra. Tương tự, không bắt buộc sinh thiết ở những bệnh nhân bị xơ gan rõ rệt, ở đó sự thực hiện rất tốt của các dấu ấn không xâm lấn cho phép chẩn đoán xác định.
Khi có sự bất đồng về việc nên điều trị bệnh nhân hay không, lúc đó sinh thiết cần đi trước. Điều này bao gồm tất cả bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan B và virus viêm gan C (genotype 1). Vì các thuốc kháng virus không có hiệu quả hoàn toàn và có các tác dụng phụ đáng kể, cần đánh giá chính xác tổn thương gan bằng sinh thiết. Mức độ chính xác do sinh thiết gan đem lại đặc biệt quan trọng trong bối cảnh mà ở đó việc xác định giai đoạn thường được sử dụng để xác nhận quyết định điều trị cho bệnh nhân bằng trị liệu kháng virus hoặc để sàng lọc và phòng ngừa các biến chứng như tăng áp lực tĩnh mạch cửa và ung thư biểu mô tế bào gan. Những đánh giá này sẽ dựa vào sinh thiết vì các chỉ điểm không xâm lấn chỉ có thể chẩn đoán chắc chắn xơ gan là giai đoạn mà các trị liệu kháng virus ít hiệu quả và cơ hội chữa khỏi bệnh thấp hơn.
Có một nhu cầu cấp bách cần phải theo đuổi việc phát triển các dấu ấn thay thế để xác định giai đoạn xơ hóa. Do mối quan hệ có điều kiện với sinh thiết, việc phát triển các chỉ điểm trong huyết thanh luôn có những hạn chế. Hy vọng là kỹ thuật hình ảnh vật lý cuối cùng sẽ được cải tiến đến một mức độ chính xác chấp nhận được, đặc biệt để đánh giá các giai đoạn sớm của sự xơ hóa. Trong tương lai những xem xét này có thể trở nên không còn giá trị vì việc điều trị kháng virus tiến triển hướng đến các thuốc có hiệu quả cao và có tác dụng phụ ít hơn.