 |
|
ĐIỀU TRỊ TRẺ SƠ SINH VIÊM GAN VIRUS B: MỘT GIAI ĐOẠN CỬA SỔ CHO CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG
Tỷ lệ cao toàn cầu của nhiễm virus viêm gan B mãn tính (3,5%, hoặc 257 triệu người) phần lớn được duy trì bởi lây truyền dọc từ mẹ cho trẻ sơ sinh) hầu hết trẻ sơ sinh bị viêm gan từ mẹ phát triển nhiễm mãn tính và phải đối mặt với một nguy cơ suốt đời với tử vong sớm từ ung thư biểu mô tế bào gan hoặc biến chứng của xơ gan. Mặc dù kết quả nghiêm trọng như vậy có thể xảy ra trong thời thơ ấu, chúng rất hiếm ở lứa tuổi nhi khoa và được thuyên giảm tiếp sau đó bằng cách tiếp cận chuyên gia chăm sóc y tế và điều trị thuốc kháng virus khi cần thiết. Tuy nhiên, trẻ em bị viêm gan B mãn tính thường bị suy giảm chất lượng cuộc sống , có thể truyền virus cho người khác, và có thể phát triển xơ gan trong thời thơ ấu và dẫn đến kết quả lâm sàng bất lợi khi đến tuổi trưởng thành. Phòng ngừa và điều trị hiệu quả các bệnh viêm gan B mãn tính ở trẻ em do đó là mục tiêu quan trọng.
Các chiến lược để đạt được việc loại bỏ nhiễm trùng viêm gan B dựa rất nhiều vào tiêm chủng sơ sinh. Khi tiêm cho một trẻ sơ sinh ra đời trong vòng 24 giờ sinh và tiếp 2 liều tiếp theo, vắc xin viêm gan B đạt khoảng 90% hiệu quả ngăn ngừa nhiễm virus chu sinh viêm gan B. Tỷ lệ thất bại vắc xin có thể tiếp tục giảm thêm bằng cách điều trị kháng virus của các bà mẹ mang thai bị nhiễm HBV. Lây truyền dọc của viêm gan siêu vi B vì vậy phần lớn có thể phòng ngừa, nhưng các chương trình tiêm chủng trẻ sơ sinh thường khó để đạt được mức độ bao phủ phù hợp cao cho quần thể có nguy cơ bệnh , và một số quốc gia chưa thực hiện các chương trình như vậy. Cho đến nay, vì thế phần lớn trẻ em bị lây nhiễm viêm gan virus B mỗi năm.
Điều trị nhiễm viêm gan B ở những trẻ em này chủ yếu bị giới hạn ở những trẻ em có lượng virus cao kèm với men gan tăng đáng kể và kéo dài, như vậy chỉ có một thiểu số nhỏ trẻ em được điều trị. Quan tâm đến khả năng mở rộng tính đủ điều kiện để chữa trị, một số nhà điều tra đã nghiên cứu điều trị trẻ em với lượng virus cao, kháng nguyên E viêm gan B dương (HBeAg), và bình thường hoặc gần bình thường nồng độ enzyme gan (ví dụ alanine aminotransferase [ALT] ít hơn 60 đơn vị/ lít). Điều này được gọi là " dung nạp miễn dịch" viêm gan B chiếm phần lớn các bệnh mãn tính ở trẻ em. Năm nghiên cứu, đã chứng minh kết quả mâu thuẫn khi đánh giá liệu pháp kết hợp Interferon và một nucleoside kháng virus trong giai đoạn này của nhiễm virus. Trong nghiên cứu đầu tiên, 23 trẻ em dung nạp miễn dịch , 3-17 năm tuổi, được điều trị với 8 tuần của lamivudine tiếp theo là liệu pháp kết hợp với lamivudine và interferon-alpha trong 10 tháng.
Hầu hết trẻ em (78%) đã có mức DNA HBV không phát hiện được ở cuối điều trị, 22% chuyển đổi huyết thanh thành Anti-HBeAg, và 17% rất ấn tượng chuyển âm tính đối với kháng thể với kháng nguyên bề mặt HBV (HBsAg) ở cuối điều trị (xa hơn dự kiến theo bệnh sử tự nhiên của nhiễm virus). Mức HBV DNA tái bùng phát trong tất cả các cá nhân mà không có chuyển đổi huyết thanh thành anti-HBsAg sau khi điều trị đã được ngưng. Số lượng nhỏ của người tham gia giới hạn sự so sánh thống kê giữa những người đáp ứng và không đáp ứng, nhưng lại là một gợi ý rằng nữ, Châu á, kiểu Gen B, trẻ lớn hơn đã xem là gần như đáp ứng điều trị hơn . Poddar và cộng sự báo cáo 62 trẻ em " dung nạp miễn dịch " ( trung bình 7 tuổi , Alt < 80 U/L), 28 trong số đó đã nhận được lamivudine và interferon-alpha, trong khi 34 người đã từ chối điều trị hình thành một nhóm kiểm soát. Trong nhóm điều trị, 39% đạt được chuyển đổi huyết thanh HBsAg và 21% trở thành không thể phát hiện HBsAg, so với 6% và o% tương ứng , trong các nhóm kiểm soát không điều trị. Không một thay đổi lâm sàng, sinh hóa hoặc mô học khác nhau giữa người đáp ứng hay người không đáp ứng, mặc dù xét nghiệm kiểu gen không có sẵn.
Những hiểu biết này khuyến khích các nghiên cứu từ Vương Quốc Anh và Ấn Độ tương phản với 2 các thử nghiệm đa Trung tâm gần đây được thực hiện bởi Hệ thống nghiên cứu các bệnh viêm gan B tại Hoa Kỳ và Canada, 60 trẻ em dung nạp miễn dịch (3-18 tuổi, ALT ít hơn 60 UI/l ở nam giới và 40 UI/l ở phụ nữ) đã được điều trị khởi đầu 8 tuần với entecavir sau khi kết hợp entecavir và peginterferon-Alpha-2a thêm 40 tuần. Tất cả trẻ em cho thấy sự thuyên giảm ban đầu các mức độ DNA HBV trong khi trên điều trị, tất cả có hiện tượng bùng phát, nhưng 4 trẻ em sau khi điều trị đã được ngừng lại. Chỉ 2 trẻ em (3%, cả châu á, 1 kiểu Gen B và 1 kiểu Gen C) duy trì đến cuối của mức HBV DNA <
1.000IU/ml và chuyển đổi huyết thanh đối với HBeAt tại tuần thứ 48 sau điều trị , và 2 bệnh nhân này cũng cho thấy chuyển đổi huyết thanh đối với anti-HBs kháng thể. Feld và cộng sự sử dụng một chế độ tương tự trong 28 người lớn dung nạp miễn dịch và báo cáo rằng 2% đạt được đáp ứng 48 tuần sau khi ngừng điều trị.
Cuối cùng, các nhà nghiên cứu tại Bắc Kinh, Trung Quốc nghiên cứu một chuỗi khác nhau của phương pháp điều trị ở trẻ em với viêm gan B " dung nạp miễn dịch " .11 Các nhà điều tra này đảo ngược trật tự mà trong đó các liệu pháp kháng virus được sử dụng. Họ chọn ngẫu nhiên 69 trẻ em (tuổi 1-16 , ALT ít hơn 60 U/L, kiểu Gen B và C đến một nhóm kiểm soát không được điều trị hoặc một nhóm những người khởi đầu nhận được 12 tuần điều trị interferon, tiếp theo là 60 tuần interferon kết hợp và điều trị lamivudine, tiếp theo là 24 tuần của đơn trị liệu lamivudine, để hoàn thành một tổng số 96 tuần điều trị. Kết quả đã được ước trong tuần điều trị 96. Trong các nhóm điều trị, chuyển đổi huyết thanh HBeAg đã được ghi nhận trong 33% và HBsAg mất trong 22%, so với 4% và 0%, tương ứng, trong nhóm kiểm soát. Phân tích đa biến cho thấy ALT baseline cao hơn được tiên đoán với đáp ứng điều trị.
Tổng kết lại , 5 nghiên cứu này để lại những câu hỏi quan trọng không được trả lời khi chúng tôi cố gắng để hiểu được cách tiếp cận tối ưu để quản lý của trẻ em với viêm gan B mãn tính với lượng virus cao, HBeAg dương tính và ALT bình thường hoặc gần bình thường . Chúng tôi có thể-chưa chắc chắn được các hiệu ứng về hiệu quả điều trị của các biến như thuốc lựa chọn (interferon kết hợp với lamivudine vs. entecavir), trình tự điều trị (đơn trị liệu interferon đầu tiên, hoặc nucleoside đồng phân đầu tiên) (giới tính, tuổi, chủng tộc, ALT, vv). Tốt nhất, khoảng một phần ba trẻ em bị nhiễm HBV dung nạp miễn dịch có thể phát triển một phản ứng bền (tức là chuyển đổi huyết thanh thành Anti-HBeAg và DNA HBV thấp) sử dụng các phương pháp điều trị hiện có, mặc dù tỷ lệ này có thể nhỏ hơn rất nhiều theo các nghiên cứu Bắc Mỹ. Các chiến lược thay thế là do đó cần thiết để đạt được điều trị hiệu quả cho phần lớn các trẻ em bị nhiễm trùng mãn tính viêm gan B.
Kinh nghiệm với một chiến lược thay thế như vậy được báo cáo trong Ấn bản của tạp chí của gan. Zhu và cộng sự so sánh kết quả của 18 bệnh viêm gan B-trẻ sơ sinh bị nhiễm với ALT tăng cao được điều trị dưới 1 tuổi với lamivudine, đến khi có kết quả của 11 trẻ sơ sinh tương tự đã đợi cho đến khi hơn 1 tuổi để được điều trị với interferon (interferon được chống chỉ định dưới 1 tuổi). Đối với trẻ sơ sinh điều trị bằng lamnivudine, interferon có thể được thêm vào nếu HBsAg vẫn dương tính sau 1 năm tuổi. Tương tự như vậy, đối với trẻ sơ sinh được điều trị bằng interferon, lamivudine được thêm nếu HBV DNA giảm ít hơn 2 logs sau 3 tháng điều trị interferon. Điều trị được tiếp tục trong cả hai nhóm trong 12 tháng và cho những người đã không? sau đó đạt được HBsAg chuyển đổi huyết thanh, việc điều trị được tiếp tục cho đến khi đạt được chuyển đổi huyết thanh HBsAg hoặc HBeAg.
Hai nhóm trẻ sơ sinh được chẩn đoán và tiếp theo từ cùng lứa tuổi. Chín trong số 18 trẻ sơ sinh đã được điều trị Lamivudine đạt được mất HBAg khi đến12 tháng tuổi, so với không có môt trẻ sơ sinh nào trong nhóm 11 trẻ đã chờ đợi cho đến khi > 1 tuổi để bắt đầu điều trị interferon. Đáng kể, sau 12 tháng điều trị, 83% trẻ sơ sinh điều trị Lamivudine đã mất HBsAg và 83% đã phát triển kháng thể kháng HBs, so với 36% và 27%, tương ứng Trong thời gian theo dõi lâu hơn, tất cả trẻ tham gia ngoại trừ 1 trẻ sơ sinh được điều trị interferon đạt được chuyển đổi huyết thanh HBsAg hoặc HBeAg và do đó đã ngừng điều trị, và không có cho thấy đảo chiều huyết thanh trong thời gian quan sát ngoài thời gian 102 tháng điều trị trung bình. Tỷ lệ đáp ứng điều trị này rất ưu việt, được mô tả trong một phân tích meta gần đây hoặc các nghiên cứu nhi khoa trước đó, cho thấy sự biến mất HBsAg xảy ra ở 7-23% trẻ em tùy thuộc vào thời gian theo dõi và chuyển đổi huyết thanh thành anti HBsAg xảy ra trong 5%. 3
Có rất ít dữ liệu xuất bản về lịch sử tự nhiên của nhiễm trùng gan B trong giai đoạn phôi thai. Chúng tôi biết rất ít về những thay đổi ALT trong những tháng đầu, và do đó quan trọng cần lưu ý độ tăng cao đáng kể của ALT ở trẻ sơ sinh bao gồm trong nghiên cứu của Zhu và cộng sự tại lúc khởi đầu (giá trị trung là 357 và 209 U/L trong 2 nhóm). Điều này cho thấy rằng các điều tra viên chỉ chọn một nhóm trẻ sơ sinh với viêm gan rất hoạt động , là những trẻ có thể đáp ứng một cách khác nhau với ALT tăng nhẹ hay bình thường. Hơn nữa, chúng tôi không có dữ liệu tốt mô tả tình trạng biến mất tự phát của HBsAg và chuyển đổi huyết thanh thành anti- HBs dương tính không cần điều trị trong giai đoạn phôi thai. Trong vài tháng đầu tiên theo dõi, trước khi đạt 12 tháng tuổi, nhóm điều trị interferon bị trì hoãn của Zhu và cộng sự hoạt động như một nhóm kiểm soát không được điều trị, và trong thời gian này (trước 12 tháng tuổi), tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của HBsAg là cao hơn nhiều trong nhóm điều trị lamivudine. Các tài liệu được công bố cung cấp ít thông tin bổ sung về các sự kiện trong nhóm tuổi rất trẻ. Trong một nghiên cứu lịch sử tự nhiên của trẻ em bị nhiễm mãn tính viêm gan B ở Đài Loan, 72 trẻ sơ sinh bị nhiễm bệnh theo chiều dọc bao gồm trong tổng số nhóm của 415 trẻ, và 7 trong số 72 này (9,7%) phát triển chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong 3 năm đầu (tuổi trung bình tại thời điểm chuyển đổi huyết thanh 1,8 năm, khoảng 1,0-2,9 năm), nhưng không có thông tin nào được cung cấp về chuyển đổi huyết thanh HBsAg.
Chúng tôi cũng hiểu biết ít về sự tương tác giữa trẻ em nhiễm Viêm gan virus B và người mang bệnh trong giai đoạn phôi thai. Các gợi ý sớm cho rằng một "khiếm khuyết" hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh không đáp ứng với viêm gan B và do đó thành nhiễm mãn tính, bằng chứng cho thấy những trẻ sơ sinh sơ sinh này có đáp ứng lympho T cao. Giai đoạn "dung nạp miễn dịch " của viêm gan B (được xác định bởi các dấu hiệu virus và mức ALT) ở trẻ lớn hơn được đặc trưng bởi sự hiện diện của HBV-hoạt động miễn dịch đặc hiệu, mặc dù hoạt động này là yếu. Nhìn chung, hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh khác với trẻ em lớn hơn và người lớn trong sự sản sinh lớn cytokine chống viêm, ít sản sinh cytokine tiền-viêm, đáp ứng lympho T ưu thế, và sự khác biệt trong hoạt động miễn dịch bẩm sinh trung gian bởi các Toll-like receptors . Chúng ta phải chờ đón các nghiên cứu thêm để xác định làm thế nào có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với các phương pháp điều trị kháng virus.
Vì lợi ích lâm sàng của kết hợp điều trị kháng virus cho trẻ em với viêm gan B "dung nạp miễn dịch" là không chắc chắn và không ấn tượng, có một nhu cầu thúc đẩy để xác định rộng rãi hơn các cách điều trị hiệu quả trẻ em bị viêm gan B. Các nghiên cứu nhỏ không phải của Zhu và đồng nghiệp cung cấp hy vọng rằng thời gian điều trị trong giai đoạn phôi thai có thể tạo điều kiện cho một khả năng lớn hơn của liệu pháp kháng virus thành công, bao gồm cả chuyển đổi huyết thanh HBsAg. Điều trị trẻ sơ sinh chưa được khuyến cáo lâm sàng dựa trên những dữ liệu này, nhưng một cửa sổ tiềm năng của cơ hội trong giai đoạn sớm cuộc sống đã được xác định để nghiên cứu thêm, khi mà mối quan hệ giữa ký chủ và virus viêm gan B có thể dễ bị gián đoạn bởi các tác nhân kháng virus hiện tại.