Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Dữ liệu mới về liệu pháp điều trị HCV hiện thời và vai trò của nó với chiến lược điều trị ban đầu

I.Giới Thiệu

Việc phát triển các phương pháp điều trị mới  đối với virus viêm gan C (HCV) tại đích  đang từng bước phát triển nhanh chóng và những liệu pháp điều trị này như : ức chế HCV protease và/hoặc ức chế polymerase được mong đợi sẽ kết hợp chặt chẽ trở thành phương pháp trị liệu chủ yếu khi nhiễm virus HCV trong những năm tới. Trong kỷ nguyên của những phương pháp điều trị mới, các phương pháp điều trị chuẩn hiện thời, peginterferon và ribavirin, sẽ vẫn tiếp tục đóng vai trò quan trọng để điều trị các trường hợp nhiễm HCV, trở thành xương sống của các liệu pháp điều trị tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng tăng kháng thuốc và tạo thuận lợi cho việc loại trừ hoàn toàn nhiễm trùng HCV. Do đó, chiến lược tối đa hóa tác dụng của liệu pháp kết hợp ribavirin và peginterferon có vai trò quan trọng trong phương pháp điều trị viêm gan C hiện thời và trong tương lai.
Xác định rõ mức độ nhạy của virus với liệu pháp peginterferon/ribavirin chưa được hiểu đầy đủ nhưng dường như nó phụ thuộc vào nhiều yếu tố đầu vào và các yếu tố ảnh hưởng khác trong quá trình điều trị, có thể phân thành các nhóm: yếu tố của người bệnh, yếu tố thuộc virus, yếu tố thuộc phương pháp trị liệu và yếu tố trên thực tế lâm sàng (Bảng 1). Ví dụ, trong  số các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 được điều trị trong hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa quốc gia bằng peginterferon alfa-2a và ribavirin, xác suất thu được đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) nằm trong khoảng 7% - 97% tương ứng với các đặc trưng trước và trong điều trị (Hình 1). Mặc dù một số yếu tố thuộc bệnh nhân và tình trạng bệnh đặc trưng như tuổi, giới, chủng tộc, và genotype HCV không thể thay đổi thì các yếu tố khác như béo phì, tình trạng kháng insulin, thiếu máu có thể kiểm soát được trước điều trị nhằm tối đa hiệu quả điều trị của liệu pháp peginterferon/ribavirin do tăng cường khả năng dung nạp thuốc ở bệnh nhân và/hoặc theo sát quá trình điều trị. Những người nghiên cứu lâm sàng và bệnh nhân nên cố gắng sửa đổi  các yếu tố có thể thay đổi này một cách có hệ thống trước khi bắt đầu điều trị HCV.

Bảng 1. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng  điều trị HCV

Hình 1. Đánh giá khả năng thu được SVR theo các yếu trước điều trị

*Số lần tăng ALT ban đầu  so với giá trị bình thường

II.Kiểm soát các yếu tố trước điều trị

Mặc dù nhiễm HCV là một bệnh lý nguy hiểm nhưng việc điều trị nó hiếm khi khẩn cấp. Bước đầu tiên của việc kiểm soát bệnh là cần phải nhận thức đầy đủ và ghi nhận các điều kiện có thể ảnh hưởng tới xác suất thu được đáp ứng điều trị với peginterferon/ribavirin, cần quan tâm hơn những yếu tố có thể thay đổi được, ít quan tâm với các yếu tố đã cố định (ví dụ, chủng tộc, HCV genotype, và lượng HCV RNA).

1.Béo phì, kháng insulin, và tình trạng gan nhiễm mỡ

Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR thấp hơn ở những trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ.  Cơ sở sinh lý học của sự suy giảm đáp ứng với interferon ở những trường hợp có các tình trạng này chưa được hiểu đầy đủ nhưng dường như mối tương quan lớn nhất là với tình trạng béo phì. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh những bệnh nhân béo phì (BMI>30), không mắc gan nhiễm mỡ, thu được thấp hơn 80% tỷ lệ có SVR trong quá trình điều trị HCV khi so với nhóm không bị béo phì.  Ảnh hưởng của tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị có thể do giảm hoạt động sinh hóa của thuốc, tăng cường oxi hóa và ức chế quá trình truyền tín hiệu tải nạp  interferon kết quả của sự giảm hiệu quả của dòng gen cảm ứng . Ngoài ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ và xơ hóa phát triển, và những bệnh nhân có bệnh gan tiến triển này được ghi nhận có ít đáp ứng hơn khi điều trị bằng interferon. Cũng có khả năng kháng insulin có liên quan tới sự tăng tái phát virus. Mặc dù các cơ chế này chưa được biết đầy đủ nhưng những can thiệp làm cải thiện và giảm BMI và/hoặc cải thiện tình trạng kháng insulin có thể tạo ra kết quả điều trị tốt hơn.

2.Giảm cân

Tiến hành giảm cân kết hợp với cải thiện chỉ số hóa sinh và mô học ở những bệnh nhân nhiễm HCV và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). Gần đây, Belletani và đồng sự   đã tiến hành các nghiên cứu tổng quan hệ thống nhằm chứng minh hiệu quả của việc thay đổi lối sống bằng cách giảm cân thông qua giảm lượng calo ăn vào và tăng cường hoạt động ở những bệnh nhân nhiễm HCV có NAFLD. Phân tích đã cho thấy cần thiết có các quy định riêng với từng cá nhân gồm lời khuyên, hướng dẫn đến từ các nhà ăn kiêng, nhà tâm lý, và tập thể dục hoặc các chuyên gia khác đưa ra các cách thức tiến hành phù hợp nhằm thay đổi lối sống của bệnh nhân (Bảng 2). Thay đổi lối sống ở bệnh nhân NAFLD giúp cải thiện tình trạng men gan, giảm tính kháng insulin và gan nhiễm mỡ.

Bảng 2. Chiến lược nhằm thay đổi lối sống ở bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ

Không may, không có thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được tiến hành để kiểm định giả thuyết giảm cân trước khi điều trị HCV sẽ làm cải thiện đáp ứng siêu vi thu được sau điều trị. Tuy nhiên theo những tín hiệu tích cực thu được, việc giảm cân ở những bệnh nhân béo phì trong ngăn chặn sự phát triển hoặc cải thiện tình trạng bệnh, điều trị béo phì nên được cân nhắc tiến hành trên tất cả các bệnh nhân nhiễm HCV.

3.Can thiệp dược lý

Những chiến lược điều trị khác tập trung vào việc điều trị tình trạng kháng insulin bằng các thuốc làm tăng mức nhạy cảm với insulin như thiazolidinediones, rosiglitazone và pioglitazone hoặc metformin. Ngoại trừ một vài nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nhỏ và một vài phân tích khác có cung cấp các bằng chứng ủng hộ việc sử dụng các thuốc này trong điều trị NAFLD, và một thử nghiệm lớn tầm quốc gia đang được tiến hành thì không có dữ kiện lâm sàng nào ủng hộ giả thuyết giảm tính kháng insulin bằng cách này trước khi điều trị HCV sẽ có thể cải thiện kết quả đầu ra. Việc thiếu dữ kiện lâm sàng, cộng với các bằng chứng gần đây về các biến chứng trên tim mạch của những thuốc này­­, gợi ý rằng giảm cân thông qua thay đổi lối sống vẫn là biện pháp an toàn nhất và thu được nhiều lợi ích nhất trong điều trị tình trạng béo phì, kháng insulin, và gan nhiễm mỡ ở những bệnh nhân nhiễm HCV.

4.Trầm cảm

Raison và cộng sự đã chứng minh rằng những người có tiền sử trầm cảm và/hoặc trầm cảm thể động có các rối loạn về tâm thần tăng cao trong khi điều trị bằng peginterferon/ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV. Cụ thể, 162 bệnh nhân nhiễm HCV được điều trị bằng peginterferon/ribavirin (theo liều cố định chuẩn hoặc theo cân nặng) được đánh giá trước và sau điều trị về các dấu hiệu trầm cảm, sử dụng thang Zung Self-Rating Depression Scale để đánh giá. Tiền sử trầm cảm tương quan có ý nghĩa với sự phát triển các triệu chứng trầm cảm từ trung bình đến nặng, với tỷ suất chênh (OR) 3,3 (Khoảng tin cậy 95% [CI]: 1.3  - 8.1; P<0.1). Thêm vào đó, sử dụng liều ribavirin theo cân nặng cũng làm tăng nguy cơ xuất hiện các dấu hiệu trầm cảm trong quá trình điều trị (OR: 2.7 [95%CI:1.3-5.6; P<0.1). Do đó bệnh nhân nhiễm HCV nên được tiến hành sàng lọc về tình trạng trầm cảm và điều trị chính xác  đối với trầm cảm thể động trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị HCV. Những bệnh nhân này cũng cần được theo dõi và đánh giá trong suốt thời gian điều trị, đặc biệt nếu họ có nguy cơ xuất hiện trầm cảm cao. Trong sàng lọc những hệ thống thang đo chuẩn như Centers for Epidemiologic Studies- Depression scale, Zung Self-Rating Depression Scale, Beck Depression Inventory, hoặc Hospital Anxiety and Depression scale nên được sử dụng. Bất cứ thang đo nào được lựa chọn thì cũng nên được sử dụng trong suốt thời gian điều trị để có được độ đúng nhất về sự thay đổi các nấc trầm cảm theo thời gian.
Do mối quan hệ giữa tiền sử trầm cảm, dấu hiệu trầm cảm ban đầu với sự phát triển của trầm cảm trong điều trị hoặc các triệu chứng của trầm cảm, kiểm soát sử dụng các biện pháp sao cho giảm thiểu tối thiểu sự phát triển của trầm cảm và gia tăng tối đa cơ hội thu được đáp ứng với liệu pháp điều trị HCV là hết sức quan trọng. Một trong những biện pháp sử dụng gây ra nhiều tranh cãi là sử dụng các thuốc chống trầm cảm với mục đích dự phòng cho những bệnh nhân nhiễm HCV phải điều trị. Nghiên cứu đầu tiên chỉ ra những lợi ích thu được là nghiên cứu trên những bệnh nhân dùng liều cao interferon để điều trị khối u ác tính, mà tại đó việc sử dụng paroxetine được cho là có tương quan với tỷ lệ mắc trầm cảm mới thấp hơn và tỷ lệ hoàn thành điều trị cao hơn. Tuy nhiên, sử dụng các thuốc ức chế chọn lọc serotonin dự phòng còn nhiều tranh cãi trong điều trị viêm gan C. Gần đây, Morasco và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu mù đôi, đối chứng placebo của paroxetine với giả dược (placebo) trước khi bắt đầu liệu pháp điều trị interferon alfa/ribavirin chuẩn ở 33 bệnh nhân nhiễm HCV và nhận thấy rằng dự phòng paroxetine không làm giảm tỷ lệ trầm cảm do interferon (35.7% paroxetine vs 31.6% với placebo). Trong nghiên cứu tương tự, sự can thiệp bằng một SSRI ở thời điểm trước khi khởi đầu cho hiệu quả tương tự. Trong một nghiên cứu độc lập, Raison và cộng sự tiến hành trên 61 bệnh nhân nhiễm HCV phân ngẫu nhiên thành hai nhóm khởi đầu dùng paroxetine (n=28) hoặc placebo (n=33)  2 tuần trước khi điều trị bằng interferon/ribavirin và tiếp tục theo dõi trong suốt 24 tuần của liệu pháp điều trị HCV. Các tác giả nhận thấy tỉ lệ xuất hiện trầm cảm là 17%; tuy nhiên tỉ lệ này không khác nhau giữa hai nhóm. Với việc sử dụng hệ thống thang đo Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), một mối liên quan giữa sử dụng paroxetine  và giảm điểm các triệu chứng trầm cảm trong quá trình điều trị đã được ghi nhận. Đặc biệt, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân mắc trầm cảm nhẹ, trung bình, nặng trong suốt quá trình điều trị HCV thấp hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân sử dụng paroxetine (p=0.02). Với kết quả đáng lưu ý này, các nhà nghiên cứu cho rằng có sự tương quan giữa sử dụng paroxetine với giảm điểm MADRS; Với những bệnh nhân có điểm MADRS trên mức trung bình (ví dụ,>3) ở thời điểm khởi đầu điều trị, paroxetine sẽ làm giảm tối đa điểm MADRS 10,3 sau 20 tuần (95% CI: 2.1 – 18.5; P<0.1 so với Placebo). Những nghiên cứu này chỉ ra rõ ràng rằng các SSRIs có hiệu quả trong kiểm soát trầm cảm khi điều trị bằng interferon.
Kết hợp lại, các bằng chứng lâm sàng đều ủng hộ việc sàng lọc và điều trị với trầm cảm thể động và các bệnh nhân có dấu hiệu bị trầm cảm ở thời điểm trước khi bắt đầu điều trị viêm gan C. Trong trường hợp không có rối loạn tâm thần động hoặc dấu hiệu trầm cảm nâng lên thì việc dự phòng SSIs có thể không mang lại lợi ích nhưng vẫn có thể được cân nhắc dùng cho một vài bệnh nhân. Tuy vậy, chủ động sàng lọc trong điều trị và sử dụng SSRIs ban đầu khi cần thiết trong liệu pháp điều trị HCV sẽ giúp giảm tỷ lệ mắc trầm cảm mới và quá trình trị liệu HCV ít bị gián đoạn dẫn đến không đáp ứng. Do đó những người làm lâm sàng nên đồng thuận việc tiến hành sàng lọc và tiến hành điều trị trầm cảm trong thời gian trị liệu.

5.Giảm tế bào máu

Phát hiện thiếu máu trước khi điều trị HCV cần tiến hành thêm các xét nghiệm xác định chính xác nguyên nhân gây thiếu máu như thiếu hụt sắt, vitamin B12 hoặc folat. Thiếu hụt tiểu cầu trước điều trị ở từng bệnh nhân là chỉ số cần thiết có ý nghĩa nhất trong điều trị HCV – nhất là những bệnh nhân bệnh gan tiến triển. Ở những trường hợp này, lượng tiểu cầu đếm được chỉ còn lại một phần do cường lách, giảm sản xuất thrombopoietin gan, và virus tác động lên tủy xương ngừng sản xuất. Khả năng tái sản xuất bị giới hạn. Eltrombopag, một phân tử nhỏ mới, không có cấu trúc peptide, dùng đường uống tác động chủ vận trên thrombopoietin-receptor, có tác dụng làm tăng lượng tiểu cầu bằng cách tăng sinh đại bào (Megakaryocyte) và biệt hóa, kết quả lượng tiểu cầu tăng phụ thuộc vào liều. Trong một nghiên cứu gần đây, McHutchison và đồng sự tiến hành thử nghiệm ngẫu nhiên trên 74 bệnh nhân xơ gan có giảm tiểu cầu (lượng tiểu cầu đếm được nằm trong khoảng 20,000 – 70,000 tế bào/mm3) uống eltrombopag (30mg, 50mg hoặc 75 mg hàng ngày) hoặc placebo trong 4 tuần. Mối quan hệ giữa liều dùng, lượng tiểu cầu tuần 4, số lượng bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị HCV ban đầu, và tỷ lệ bệnh nhân hoàn tất 12 tuần điều trị HCV đã được ghi nhận (Bảng 3). Các tác dụng phụ gặp phải trong quá trình sử dụng eltrombopag cũng gần giống với khi sử dụng placebo, ngoại trừ trường hợp những bệnh nhân sử dụng eltrombopag 30mg/ngày bị đau đầu nhiều hơn (36% so với 16%, 17% và 17% của nhóm uống eltrombopag 50mg, 75mg, và placebo). Những dữ liệu này cho thấy sử dụng eltrombopag làm giảm tình trạng thiếu hụt tiểu cầu do tác dụng tăng sinh tiểu cầu và cho phép có thể hoàn tất liệu trình điều trị HCV.

6.Kinh nghiệm trên lâm sàng

Với những tình trạng bệnh lý phức tạp, bao gồm mắc cùng nhiễm HIV và các bệnh tim mạch, những biện pháp y tế được cung cấp bởi những nhà lâm sàng  có kinh nghiệm tại các trung tâm lớn có liên quan chặt chẽ tới việc cải thiện kết quả sau điều trị. Do đó không có gì ngạc nhiên rằng: Trong một phân tích trên 5701 những người nhiễm HCV lâu năm, Kanwal và cộng sự nhận thấy những bệnh nhân được theo dõi bởi những nhà lâm sàng ít kinh nghiệm chiếm tới 77%, dường như rất ít được điều trị HCV so với nhóm những người được chăm sóc bởi những nhà lâm sàng kinh nghiệm. Khi không được điều trị kịp thời thì việc loại bỏ hoàn toàn HCV là không thể; do đó kinh nghiệm điều trị đóng vai trò quan trọng để đạt hiệu quả điều trị HCV. Trong tương lai cần đào tạo và tập huấn cho các bác sĩ điều trị và các đối tượng cung cấp dịch vụ y tế trung gian, kiểm soát những người tình nguyện tham gia vào liệu pháp điều trị nhằm gia tăng cơ hội thành công sau trị liệu.

Bảng 3: Quan hệ giữa liều Eltrombopag và kết quả

*P<0.001 vs placebo
+P=0.003 vs placebo

III.Những yếu tố trong điều trị có thể thay đổi

Bổ xung ribavirin vào liệu pháp interferon gần 10 năm về trước đã thu được hiệu quả điều trị cực kỳ ấn tượng; tỷ lệ SVR thu được tăng gấp đôi từ khoảng 20% lên hơn 40%. Từ thời điểm đó, chiến lược điều trị nhằm tăng SVR được tập trung chú trọng phát triển, như việc gắn thêm peg vào interferon nhằm tăng cường đặc tính dược động học và dược lực học của nó. Kết quả của sự thay đổi này làm tăng SVR có ý nghĩa, mặc dù còn khiêm tốn, tỷ lệ SVR tăng lên khoảng 55%. Những nghiên cứu tiếp theo tập trung vào chế độ sử dụng peginterferon/ribavirin trong điều trị bằng cách

1. Thiết kế độ dài đợt điều trị dựa vào động học virus theo từng cá thể (vd, đáp ứng siêu vi nhanh [RVR], Đáp ứng siêu vi sớm [EVR], Đáp ứng siêu vi sớm  hoàn toàn [ complete EVR]).
2. Tăng liều peginterferon và/hoặc ribavirin
3. Lựa chọn chế độ liều theo cân nặng hoặc chế độ liều peginterferon cố định.

1.Mối quan hệ giữa đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị và SVR

Mặc dù HCV genotype và lượng HCV RNA  là các chỉ số trước điều trị quan trọng dự báo về đáp ứng điều trị, công cụ dự đoán có hiệu lực cao nhất về kết quả điều trị HCV chính là các đáp ứng siêu vi trong quá trình điều trị. Các kiểu đáp ứng và không đáp ứng khác nhau đã được chỉ ra trong Bảng 4. Những bệnh nhân thu được RVR (HCV RNA<50 UI/ml vào tuần thứ 4 của liệu trình) có khả năng cao đạt SVR (xấp xỉ 80% đến 90%), bất kể các đặc tính ban đầu (vd, genotype, lượng HCV RNA, nhiễm đồng thời HIV, xơ gan, và chủng tộc). Mặt khác những bệnh nhân không giảm lượng HCV RNA 1log­­­­­10  so với ban đầu ở tuần thứ 4 của liệu trình thì xác suất diệt sạch virus là ít hơn 5%. Thêm vào đó, quy tắc tuần 12 dừng được sử dụng trên lâm sàng, khi xác suất thu được SVR thấp ở những bệnh nhân không có sự giảm HCV RNA so với ban đầu a≥2 log10.
Đáng lưu ý, dữ liệu thu được từ nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 dường như được điều trị hoàn toàn, phần lớn là do nhận thức của người bệnh và người điều trị về lợi ích của trị liệu. Ví dụ, trong nghiên cứu do trên những người bị lâu năm do Kanwal và cộng sự thực hiện, bệnh nhân nhiễm genotype 1 HCV, đặc biệt người da đen, ít được điều trị liệu pháp diệt kháng virus hơn có ý nghĩa khi so sánh với nhóm nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 (nguy cơ tương đối: 0.78; 95% CI: 0.71 – 0.86). Những dữ liệu lâm sàng này chỉ ra rằng những bệnh nhân và người điều trị được lựa chọn làm chậm liệu trình điều trị HCV là những người có dự đoán ban đầu sẽ thu được tỷ lệ SVR thấp. Điều mấu chốt chính là việc nhận ra yếu tố dự đoán kết quả điều trị thành công (vd, SVR) có hiệu lực cao nhất, kể cả các trường hợp khó điều trị, chính là đáp ứng điều trị sau 4 hoặc 12 tuần bằng peginterferon và ribavirin.

Bảng 4. Xác định loại đáp ứng điều trị ở bệnh nhân

Nói cách khác, các nhà lâm sàng không thể dự đoán liệu những bệnh nhân có đáp ứng kém trước đây sẽ đáp ứng tốt với đợt điều trị mới hay không và những đáp ứng tốt với liệu pháp trước đây có sử dụng được cho các đợt điều trị tiếp theo.
Căn cứ theo nguyên lý cơ bản này, phương pháp hiệu quả nhất để lựa chọn bệnh nhân nhiễm HCV tham gia vào liệu pháp diệt virus được thành công có thể chuyển thành liệu pháp thử của liệu pháp peginterferon/ribavirin, xác định khả năng dung nạp cơ bản của từng cá nhân và đáp ứng với peginterferon/ribavirin. Nếu liệu pháp điều trị kém dung nạp hoặc HCV RNA không đáp ứng đủ (lượng HCV RNA giảm <1 log­­10 so với ban đầu ở tuần thứ 4), bệnh nhân và người điều trị có thể chọn dừng điều trị liệu pháp diệt virus. Mặt khác, nếu dung nạp ổn và thu được đáp ứng một phần (lượng HCV RNA giảm >1 log­­10 nhưng vẫn phát hiện được), hoặc tốt hơn, thì bệnh nhân và người bệnh có thể tiếp tục điều trị tới tuần 12 và đánh giá lại đáp ứng siêu vi tại thời điểm đó. Cuối cùng, nếu liệu pháp điều trị dung nạp tốt và không phát hiện được HCV RNA ở tuần thứ 4 thì bệnh nhân có tới 90% thu được SVR và trong một vài trường hợp có thể rút ngắn được thời gian điều trị.
Một lợi ích tiềm ẩn nữa đối với bệnh nhân là “liệu pháp thử” có thể xác định đáp ứng của từng bệnh nhân với interferon/ribavirin. Điều này giúp chỉ dẫn cho việc thêm HCV protease và chất ức chế polymerase như một phần của chế độ điều trị tương lai. Mặc dù cần có các nghiên cứu tiếp theo, một vài chuyên gia nhấn mạnh rằng những bệnh nhân không có đáp ứng với peginterferon/ribavirin (giảm < 2log­­­10 sau 12 tuần điều trị) có thể có nguy cơ thất bại điều trị cao bởi tính kháng của HCV, đặc biệt với liệu pháp điều trị dùng các thuốc kháng virus HCV tại đích (STAT-C), khi không kết hợp tác dụng của liệu pháp peginterferon/ribavirin vào cùng với một STAT-C đơn độc. Những bệnh nhân như vậy có thể bắt buộc phải dùng nhiều hơn 1 STAT-C để thu được SVR.

2.Thời gian điều trị tùy theo động học virus của từng bệnh nhân

Mặc dù liệu trình điều trị peginterferon/ribavirin rút gọn được khuyến cáo cho những bệnh nhân có một RVR song lại chưa đạt được đồng thuận trong thực hành điều trị chuẩn của nhiều nhà lâm sàng, bởi một vài nghiên cứu lại cho rằng liệu trình kéo dài hơn có thể có nhiều lợi ích hơn đối với bệnh nhân có dung nạp và đáp ứng chậm với liệu pháp điều trị. Đặc biệt, nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng thời gian HCV RNA âm tính là chìa khóa quyết định thành công điều trị. Thí dụ, một nghiên cứu của Frenci và cộng sự đã chỉ ra rằng 91% bệnh nhân có RVR và hoàn thành đủ quá trình điều trị (vd, 20 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 – 3, 44 tuần HCV RNA âm tính với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1) thu được SVR. Ngược lại, 45% bệnh nhân có HCV RNA dương tính tới tuần điều trị thứ 24  âm tính sau đó vẫn thu được SVR( bảng 5). Trong số những bệnh nhân nhiễm HCV RNA genotype 1 thất bại trong việc thiết lập một EVR hoàn toàn ( HCV RNA âm tính ở tuần thứ 12), liệu trình điều trị dài hơn có liên quan với tỷ lệ tái bản virus thấp hơn và tỷ lệ SVR cao hơn; theo đó liệu trình kéo dài tới 72 tuần cho những bệnh nhân nhỉễm HCV genotype1 có đáp ứng chậm được xem là chiến lược điều trị tốt nhất (Bảng 6). Ngoài ra, những bằng chứng mới ghi nhận cho thấy với những bệnh nhân khó điều trị thì liệu trình 72 tuần có thể hữu ích. Trong nghiên cứu của Pearl và cộng sự, tỷ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, đáp ứng chậm là 21% cao khi kéo dài thời gian điều trị lên 72 tuần cao  gần gấp đôi so với BN dừng điều trị sau 48 tuần( 12%, P=0.2)

Bảng 5. Mối quan hệ giữa thời gian HCV RNA âm tính-Đáp ứng cuối điều trị và SVR

EOT: Kết thúc điều trị

Bảng 6. Những nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng liệu trình điều trị kéo dài ở người có đáp ứng siêu vi chậm

Còn nhiều tranh cãi trong việc xác định một đáp ứng chậm, một vài nghiên cứu định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một RVR (HCV RNA < 50 IU/mL ở tuần thứ 4) trong khi các nghiên cứu khác lại định nghĩa “đáp ứng chậm” là thất bại trong việc đạt được một EVR hoàn toàn (HCV RNA < 50 IU/mL ở tuần thứ 12). Tuy nhiên, một sự đồng thuận đang được nhiều ủng hộ cho rằng thất bại trong việc đạt được một complete EVR được xem như là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1, còn thất bại trong việc đạt được một RVR được xem là dấu hiệu xác định đáp ứng chậm ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3. Theo đó, những người có đáp ứng chậm bởi tiêu chuẩn này nên cân nhắc mở rộng thời gian điều trị lên 72 tuần với HCV genotype 1 và 48 tuần với HCV genotype 2 hoặc 3.

3.Thay đổi liều điều trị của Peginterferon hoặc Ribavirin

Liều cao Interferon được mở rộng nghiên cứu như một bước cảm ứng hoặc hướng điều trị tiếp theo. Liều cao peginterferon được ghi nhận có mối tương quan với tỷ lệ đạt HCV RNA âm tính cao trong quá trình điều trị. Trong nghiên cứu của Chariot trên những bệnh nhân được điều trị bằng giai đoạn cảm ứng với peginterferon alfa – 2a 360 µg/tuần và ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày trong 12 tuần, sau đó điều trị tiếp tục bằng peginterferon liều chuẩn trong 36 tuần vs peginterferon liều chuẩn trong 48 tuần, kết quả sơ bộ cho thấy rằng sử dụng liều cao peginterferon và ribavirin thu được tỷ lệ EVR hoàn toàn (HCV RNA < 15 IU/mL ở tuần thứ 4) cao hơn ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 so với những bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều chuẩn (tỷ lệ tương ứng là 74%  vs 60%; P<0.001). Mặc dù những phát hiện này rất khả quan, song những  nghiên cứu khác lại cho thấy việc sử dụng peginterferon liều cao trên những bệnh nhân không dùng ribavirin liều cao có thể làm tăng tỷ lệ tái phát sau dừng điều trị. Ví dụ, Fried và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu liều dùng trên những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 có HCV RNA ban đầu cao (HCV RNA > 800,000 IU/mL) và cân nặng trên 85 kg điều trị bằng peginterferon alfa – 2a 180 hoặc 270 µg  cùng với ribavirin liều 1200 hoặc 1600 mg/ngày. Trong 4 nhóm điều trị, nhóm bệnh nhân được điều trị bằng peginterferon liều cao và ribavirin liều cao có tỷ lệ SVR cao nhất (46,8%) so với những nhóm còn lại được điều trị bằng peginterferon, ribavirin liều chuẩn (28,3%). Mặc dù tỷ lệ đáp ứng kết thúc điều trị là tương tự nhau ở nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao cùng ribavirin liều cao và nhóm điều trị bằng peginterferon liều cao kết hợp ribavirin chuẩn (đều là 55,3%), tuy nhiên tỷ lệ tái phát  ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin chuẩn cao hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều cao (46% vs 19% tương ứng). Trong một nghiên cứu độc lập khác, Shiffman và cộng sự nhận thấy bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 điều trị bằng peginterferon alfa – 2b với ribavirin liều cao 15,2 mg/kg/ngày (1000 – 1600 mg/ngày) có bổ sung Epoetin alfa dường như thu được tỷ lệ SVR cao hơn những bệnh nhân điều trị bằng ribavirin liều chuẩn (13,3 mg/kg/ngày [800 – 1400 mg/ngày]) có bổ xung Epoetin alfa (49% vs 29%, tương ứng; P < 0,05).
Cuối cùng, vai trò của ribavirin trong việc thu được SVR được đánh giá cụ thể hơn trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, so sánh giữa nhóm điều trị bằng liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin trong 24 tuần sau đó điều trị bằng Peginterferon đơn độc với nhóm điều trị kết hợp cả hai trong 48 tuần. Kết quả thu được đáng chú ý, việc tạm dừng điều trị có mối tương quan với tỷ lệ virus sống sót và tái phát cao. Những dữ liệu trên cho thấy liều dùng ribavirin có thể đóng vai trò quan trọng không kém liều dùng peginterferon nhằm tối đa hóa tỷ lệ SVR thu được trong liệu pháp kết hợp peginterferon/ribavirin.

4.Lưạ chọn Peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng hoặc Peginterferon alfa – 2a liều cố định.

Nhiều nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng với những bệnh nhân nhiễm HCV genotype1 được điều trị bằng peginterferon alfa – 2a hay alfa - 2b kết hợp với ribavirin ( liều thay đổi), tỷ lệ SVR dao động trong khoảng 42% - 46%. Tuy nhiên sự khác nhau này một phần ảnh hưởng bởi thiết kế nghiên cứu, chế độ liều và quần thể bệnh nhân nghiên cứu. Gần đây, dữ liệu từ nghiên cứu Lợi Ích Của Chế Độ Liều Cá Nhân và Liều Chung Nhằm Tối Ưu Hóa Liệu Pháp Điều Trị Pegylated Interferon (IDEAL) cung cấp một thử nghiệm so sánh hai chế độ liều này của peginterferon khi dùng cùng ribavirin liều tính theo cân nặng đã cho thấy tỷ lệ SVR và khả năng dung nạp là tương đương nhau. Tổ chức nghiên cứu đa trung tâm này tiến hành song song một thử nghiệm lâm sàng pha IIIb trên 3070 bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 điều trị lần đầu theo một trong 3 cách dùng peginterferon alfa – 2b 1,5 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 – 1400 mg/ngày, peginterferon alfa – 2b 1,0 µg/kg/ngày kết hợp ribavirin 800 -1400 mg/ngày hoặc peginterferon alfa – 2a 180 µg/tuần kết hợp ribavirin 1000 – 1200 mg/ngày. Ribavirin được phân liều theo 4 nhóm cân nặng. Tiêu chuẩn lựa chọn là những bệnh nhân18 – 70 tuổi, trừ những người có cân nặng ≥ 75kg, những người bị trầm cảm nặng hoặc những bệnh nhân xơ gan giai đoạn mất bù.
Tỷ lệ SVR khác biệt không có ý nghĩa ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 được điều trị ngẫu nhiên bằng peginterferon alfa – 2b liều theo cân nặng 1.5 hoặc 1.0 µg/kg/tuần kết hợp cùng ribavirin với nhóm điều trị bằng peginterferon alfa-2a liều cố định 180 µg/tuần kết hợp với ribavirin( bảng 7). Mặc dù biểu đồ biểu diễn liều ribavirin có sự khác nhau với các nhóm sử dụng peginterferon, song những bệnh nhân điều trị bằng peginterferon – 2a sử dụng liều ribavirin tính theo milligram trên kilogram cân nặng theo ngày cao hơn độc lập với đáp ứng siêu vi một phần (biểu đồ 2a) và do đó giảm liều ribavirin là cần thiết (biểu đồ 2b).
Tính an toàn và khả năng dung nạp điều trị là giống nhau giữa các nhóm khi đánh giá về các sự cố bất lợi nghiêm trọng và tỷ lệ gián đoạn điều trị. Những kết quả trên cho thấy peginterferon alfa – 2a hay 2b đều mang lại hiệu quả giống nhau trên những bệnh nhânnhiễm HCV genotype 1.

IV.Kết luận:

Mặc dù liệu pháp kháng virus tác dụng tại đích thu được kết quả nhanh trên lâm sàng, nhưng điều lạ là liệu pháp kết hợp peginterferon và ribavirin hiện thời ngày càng đóng vai trò quan trọng bởi vì nó sẽ đóng vai trò là xương sống của các liệu pháp tương lai nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc bùng phát và dễ dàng loại trừ hoàn toàn virus. Chiến lược tối ưu hóa hiệu quả của liệu pháp peginterferon kết hợp ribavirin sẽ đóng vai trò trung tâm trong điều trị điều trị HCV.
Các liệu pháp điều trị hiện thời vẫn chưa phát huy được hết hiệu quả trên nhiều bệnh nhân nhiễm HCV nguyên nhân xuất phát từ sự ảnh hưởng của các yếu tố trước và trong điều trị. Từ các dữ liệu thu được cho thấy đáp ứng HCV RNA với liệu pháp trị liệu là yếu tố dự đoán kết quả điều trị tốt nhất, tạo ra sự đồng thuận trong việc kiểm soát điều trị ở bệnh nhân. Các yếu tố khác như béo phì, kháng Insulin, trầm cảm hay thiếu máu có thể điều chỉnh bằng các biện pháp can thiệp y học trước khi bước vào quá trình điều trị. William Osler nói:

“ Thầy thuốc giỏi điều trị bệnh
Thây thuốc vĩ đại cứu người bệnh”.

 Bảng 7. Kết quả về tính hiệu quả và an toàn của nghiên cứu IDEAL

Xét đến các yếu tố điều trị, những nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng peginterferon alfa – 2a hay 2b đưa lại xác suất diệt virus như nhau với tác dụng không mong muốn tương tự. Mặc dù một vài nghiên cứu ủng hộ việc dùng liều cao hơn hoặc chế độ liều cảm ứng peginterferon cho những bệnh nhân khó điều trị, song hầu hết các nghiên cứu đều khuyến khích tăng liều ribavirin (đích là 15 mg/kg); Tuy nhiên, việc ribavirin gây ra hiện tượng thiếu máu sẽ đóng vai trò quan trọng trong xác định liều tới hạn gây độc của liệu pháp điều trị ribavirin liều cao. Cuối cùng, kinh nghiệm và quá trình thực hành của đội ngũ nhân viên y tế có thể tác động mạnh đến kết quả điều trị. Chất lượng đội ngũ y bác sỹ điều trị cấu thành một bộ phận quan trọng trong thành công của liệu pháp điều trị dùng tác nhân STAT – C.

Tóm tắt: Khuyến cáo cho thực hành lâm sàng

1. Tối ưu hoá chế độ điều trị peginterferon/ribavirin sẽ còn là một đích hướng tới quan trọng sau liệu pháp STAT – C được sử dụng.
2. Kiểm soát các yếu tố trước điều trị như béo phì, trầm cảm và thiếu máu là cần thiết cho thành công liệu pháp peginterferon/ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV.
3. Theo dõi các đáp ứng điều trị trong liệu trình điều trị cho phép hiệu chỉnh thời gian điều trị.
4. RVR là yếu tố tin cậy chẩn đoán SVR.
5. Liệu trình kéo dài 72 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 hoặc người da đen có đáp ứng chậm.
6. Liệu trình kéo dài 48 tuần được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhiễm HCV genotype 2 hoặc 3 có đáp ứng chậm.
7. Khả năng loại trừ hoàn toàn virus và dung nạp điều trị là như nhau khi dùng peginterferon alfa – 2b liều tính theo cân nặng và peginterferon alfa – 2a liều cố định.