NHỮNG HƯỚNG DẪN THỰC TẾ LÂM SÀNG  ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN


(Hiệp hội  nghiên cứu bệnh gan Châu Âu)

1. Giới thiệu

Hiểu biết của chúng ta về diễn tiến tự nhiên của nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV) và khả năng điều trị bệnh  đã được cải thiện. Nhiều tư liệu mới và những thuốc chống virus có hiệu quả đã được đánh giá và công nhận bởi hội nghị Gan Mật Châu Âu  (EASL) về viêm gan virus B được tổ chức năm 2002 . Mục tiêu của những hướng dẫn thực hành lâm sàng EASL này  nhằm để cập nhật những khuyến cáo trong việc điều trị  tối ưu bệnh viêm gan virus B mạn .(CHB: chromic hepatitis B).  Nhiều khó khăn vẫn còn trong việc hình thành khung điều trị cho CHB; vì vậy có những điều chưa chắc chắn vẫn tồn tại. Tại thời điểm hiện tại, các nhà lâm sàng, những bệnh nhân và những cán bộ sức khỏe cộng đồng phải tiếp tục lựa chọn dựa trên yếu tố cơ bản mà chưa có được đầy đủ mọi yếu tố.

2. Nội dung

2.1. Dịch tể học và gánh nặng đối với sức khỏe cộng đồng

Xấp xỉ 1/3 dân số thế giới có bằng chứng huyết thanh học của việc nhiễm HBV trong quá khứ hay hiện tại và 350 triệu người đã bị nhiễm mạn tính. Hình ảnh của bệnh và sự diễn tiến tự nhiên của việc nhiễm HBV mạn tính thì biến thiên và rất khác nhau, sắp xếp từ tình trạng người mang virus trong máu không hoạt động ở mức thấp đến những viêm gan mạn tiến triển, những tình trạng có thể dẫn đến xơ gan và ung thư gan (HCC). HCC hay bệnh gan giai đoạn cuối liên quan đến HBV chịu trách nhiệm cho hơn 1 triệu người chết mỗi năm và thể hiện hiện nay là 5- 10% các trường hợp ghép gan. Ký chủ và những yếu tố virus, như sự đồng nhiễm với những virus khác, đặc biệt viêm gan viru C (HCV), viêm gan virus D (HDV), hay virus gây khiếm khuyết miễn dịch người (HIV) cùng với những bệnh tật đồng thời khác như sự lạm dụng rượu và quá cân, có thể ảnh hưởng đến quá trình tự nhiên của việc nhiễm HBV như hiệu quả của kế hoạch chống virus.
CHB có thể biểu hiện như một viêm gan B với kháng nguyên e (HBeAg) dương tính hay cũng như CHB với HBeAg âm tính. CHB với HBeAg dương tính thì tương xứng với cái gọi là HBV “type hoang dại”. Nó biểu hiện điển hình giai đoạn sớm của việc nhiễm HBV mạn tính. CHB với HBeAg âm tính thì tương xứng với việc sao chép các thay đổi HBV xảy ra tự nhiên là những thay thế nucleotide ở những vùng tổ chức lõi cơ bản và/ hay trước lõi  của gen và đặc trưng một giai đoạn muộn hơn của nhiễm HBV mạn tính. Tỉ lệ lưu hành  HBsAg âm tính của bệnh này đang gia tăng nhiều ở thập niên cuối này như một hậu quả của lứa tuổi dân số đã nhiễm HBV, và biểu hiện một số lượng lớn các trường hợp ở nhiều vùng, bao gồm Châu Âu .
Tình trạng bệnh tật và tử vong của CHB liên quan đến việc tồn tại kéo dài sự sao chép virus và việc tiến triển đến xơ gan và HCC. Những nghiên cứu theo chiều dọc các bệnh nhân CHB chỉ ra rằng, sau chẩn đoán, tỉ lệ tích lũy 5 năm của việc phát triển đến xơ gan là từ 8 đến 20%. Tỉ lệ tích lũy 5 năm của gan mất bù là xấp xỉ 20% với khả năng sống còn 5 năm là xấp xỉ 80- 86% ở những bệnh nhân bị xơ gan còn bù . Những bệnh nhân bị xơ gan mất bù có một tiên lượng xấu với khả năng sống còn 5 năm là 14- 35%. Tỉ lệ HCC của thế giới đã tăng, hầu hết do nhiễm HBV và HCV; hiện nay nó là ung thư đứng thứ 5, chiếm khoảng 5% tất cả các loại ung thư. Tỉ lệ mắc mỗi năm của HCC liên quan đến HBV ở những bệnh nhân CHB thì cao, thay đổi trong khoảng 2- 5% khi xơ gan đã có . Tuy nhiên, tỉ lệ mắc HCC liên quan đến HBV xuất hiện thay đổi theo địa lý và có tương quan với giai đoạn nền của bệnh gan.
Những di chuyển dân số và sự cư trú hiện nay đang thay đổi tỉ lệ lưu hành và tỉ lệ mắc của bệnh ở nhiều nước tính địa phương thấp của châu Âu và nơi khác. Kinh phí chăm sóc sức khỏe rất lớn sẽ cần thiết cho việc điều khiển gánh nặng của bệnh tật toàn thế giới.


2.2. Diễn tiến tự nhiên

Viêm gan B mạn là một quá trình động. Diễn tiến tự nhiên của CHB có thể chia ra dưới dạng biểu đồ thành 5 giai đoạn, mà nó không cần liên tiếp nhau.

3. Phương pháp

EASL với CPGs (Clinical Practice Guidelines: hướng dẫn thực hành lâm sàng) được phát triển thành một bảng CPG do những chuyên gia đã được lựa chọn bởi Ủy ban quản lý EASL; những đề nghị này đã được bình luận, xem xét lại đồng thời bởi những chuyên gia bên ngoài và đã được sự công nhận bởi Ủy ban quan lý EASL. CPGs đã dựa một chừng mực nào đó có thể vào bằng chứng từ những xuất bản đã có, và thậm chí những bằng chứng chưa có hiệu lực, quan điểm và kinh nghiệm cá nhân của những chuyên gia. Những bản thảo và những tóm tắt của những hội nghị quan trọng đã xuất bản trước tháng 8/2008 đã được đánh giá. Bằng cớ và khuyến cáo trong những hướng dẫn này đã được sắp xếp theo từng nấc của hệ thống tiên đoán và mở rộng dự đoán những khuyến cáo (GRADE: Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation). Vì vậy sức mạnh của những đề nghị phản ánh chất lượng của những bằng chứng cơ sở. Những nguyên tắc của hệ thống GRADE đã được đề ra. Chất lượng của những bằng chứng trong CPGs đã được phân loại vào 1 trong 3 mức: cao (A), trung bình (B) hay thấp (C). Hệ thống GRADE cung cấp hai mức độ của khuyến cáo: mạnh (1) hay yếu (2) (Bảng 1). Vì thế CGPs cân nhắc chất lượng chứng cớ: một khuyến cáo mạnh có khả năng xảy ra nhiều hơn được coi là có chất lượng bằng chứng cao hơn; một khuyến cáo yếu có thể xảy ra nhiều hơn được coi là có biến thiên lớn hơn trong những giá trị và những ưu tiên, hay không rõ ràng lớn hơn .
Những thành viên của CPS đã cân nhắc theo những câu hỏi sau:

Bảng 1. Việc sắp xếp chứng cớ và những khuyến cáo (được cập nhật từ hệ thống GRADE)

 

Những chú thích

Ký hiệu

Mức độ của chứng cớ

 

Bằng chứng chất lượng cao

Nghiên cứu sau này thì không có khả năng để thay đổi sự tin cậy của chúng tôi trong dự đoán hiệu quả

A

Bằng cớ chất lượng trung bình

 

Nghiên cứu sau này có thể ảnh hưởng quan trọng đến sự tin tưởng của chúng tôi trong tiên đoán hiệu quả và có thể thay đổi sự dự đoán

B

Chất lượng bằng cớ thấy hay rất thấp

Nghiên cứu sau này rất có thể ảnh hưởng đến sự tin tưởng của chúng tối trong sự tiên đoán hiệu quả và có thể thay đổi cả tiên đoán. Không có bất kỳ tiên đoán hiệu quả nào là chắc chắn

C

Mức độ của khuyến cáo

 

Khuyến cáo đảm bảo mạnh

 

Những yếu tố tác động đến độ mạnh của khuyến cáo bao gồm chất lượng của bằng cớ, coi như là đem lại những hiệu quả quan trọng cho bệnh nhân, và có giá trị

1

Khuyến cáo yếu

Sự khác nhau trong những ưu tiên và những giá trị, hay sự không chắc chắn nhiều hơn: một khuyến cáo yếu có thể xảy ra nhiều hơn đã xác định.
Khuyến cáo được tạo nên bởi sự kém chắc chắn; tốn kém nhiều hơn hay sự sử dụng mang tính an ủi.

     2

4. Những hướng dẫn

4.1. Đánh giá trước điều trị của bệnh gan

Như là một bước đầu tiên, mối liên quan nhân quả giữa nhiễm HBV và bệnh gan phải được thiết lập và đánh giá độ nặng của bệnh gan cần được thực hiện. Không phải tất cả bệnh nhân với CHB đều có gia tăng liên tục các aminotransferase. Những bệnh nhân trong giai đoạn dung nạp miễn dịch (immune tolerant phase) vẫn có giá trị ALT bình thường và một tỉ lệ những bệnh nhân với CHB mà HBeAg âm tính có thể  có giá trị ALT bình thường từng đợt. Vì vậy  việc theo dõi trong thời gian dài một cách liên tục và thích hợp là quan trọng.

4.2. Khung điều trị

Khung điều trị của viêm gan B nhằm để cải thiện cuộc sống và sống chung cùng bệnh với việc ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh dẫn đến xơ gan, xơ gan mất bù, giai đoạn cuối của bệnh gan, HCC và cái chết. Khung điều trị này có thể đạt được nếu việc sao chép HBV có thể bị ức chế trong theo một cách liên tục, việc giảm đồng thời hoạt động mô học của việc viêm gan mạn tính sẽ làm giảm đi nguy cơ xơ gan và giảm đi nguy cơ HCC ở những bệnh nhân chưa xơ gan và cũng có thể, nhưng với mức độ ít hơn ở những bệnh nhân xơ gan . (B1) Tuy nhiên, việc nhiễm HBV không thể hoàn toàn bị loại trừ bởi sự tiếp tục tồn tại của cccDNA trong nhân của những tế bào gan đã bị nhiễm.

4.3.  Điểm kết thúc điều trị

Điều trị phải giảm HBV DNA xuống một mức thấp như có thể, mức thấp lý tưởng là dưới mức phát hiện của xét nghiệm real- time PCR (10- 15IU/ ml), để đảm bảo một mức ức chế virus mà sẽ đem lại sự thuyên giảm các giá trị sinh hóa, sự cải thiện mô học và ngăn ngừa các biến chứng. việc điều trị interferon alpha hay chất tương tự nucleoside/ nucleotide (NUC)- đưa đến việc giảm HBV DNA đến những giới hạn thấp mà có liên quan đến việc thuyên giảm bệnh. Việc giảm HBV DNA được duy trì ở những giới hạn không phát hiện được là cần thiết để giảm nguy cơ của việc đề kháng với những NUC. Nó cũng làm gia tăng cơ hội đảo ngược huyết thanh HBe ở những bệnh nhân có HBeAg dương tính và gia tăng khả năng có thể HBsAg mất trong một thời giam trung bình hay dài ở cả những người có HBeAg dương tính và âm tính. Nếu real- time PCR là  không có khả năng, thì HBV DNA nên được đo bằng xét nghiệm nhạy nhất có thể.

4.4. Những tiêu chuẩn của việc đáp ứng

Có hai nhóm thuốc khác nhau được dùng để điều trị CHB: interferon alpha và những chất thay thế mucleoside/ mucleotide được đề cập một cách chọn lọc như những NUC trong tài liệu này. Tiêu chuẩn của đáp ứng đối với điều trị chống virus thay đổi theo loại điều trị.

(1)Đối với điều trị interferon alpha:

(2)Đối với điều trị NUC:

 

4.5. Những kết quả của những điều trị hiện nay.

Hiện nay, bảy thuốc có khả năng điều trị viêm gan B mạn: chúng bao gồm interferon alpha thông thường, interferon alpha pegylated và những NUC. Những NUC dùng cho điều trị HBV thuộc 3 nhóm: những L- nucleoside (lamivudine, telbivudine, và entricitabine), những chất tương tự deoxyguanosine (entecavir) và những acyclic mucleoside phosphonate (adefovir và tenofovir). Lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine và tenofovir đã được công nhận ở Châu Âu cho việc điều trị HBV, và phối hợp của tenofovir và emtricitabine trong một viên thuốc đã được chấp nhận cho điều trị nhiễm HBV.
Hiệu lực của những thuốc này đã được đánh giá trong những thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát trong một năm (hai năm đối với telbivudine). Những kết quả trong thời gian dài (trên 5 năm) là có đối với lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine và tenofovir ở những nhóm nhỏ bệnh nhân. Hình 1 và 2 trình bày những tỉ lệ đáp ứng đối với các thuốc này từ những nghiên cứu khác nhau. Những nghiên cứu này dung những xét nghiệm HBV DNA khác nhau và người ta không so sánh tương đương (head- to- head comparisions) cho tất cả các thuốc.

4.6. Những chỉ định điều trị

Nói chung, những chỉ định điều trị thì giống nhau đối với CHB HBeAg dương tính và âm tính. Điều này dựa vào chủ yếu là sự phối hợp của ba yếu tố:

Các bệnh nhân nên được cân nhắc điều trị khi mức HBV DNA trên 2000 IU/ml (tức là xấp xỉ 10,000 copies/ ml) và/ hay mức ALT huyết thanh ở trên giới hạn cao của khoảng bình thường (ULN: upper limit of mormal) của phòng xét nghiệm, và sinh thiết gan (hay những marker không xâm lấn mà được công nhận ở những bệnh nhân đã nhiễm HBV) cho thấy hoạt động viêm hoạt tử và/ hay sự xơ hóa ở mức độ trung bình hay nặng bằng cách sử dụng một hệ thống tính điểm được chuẩn hóa (ví dụ ít nhất ở mức độ A2 hay giai đoạn F2 bằng thang điểm METAVIR). (A1) Những chỉ định điều trị cũng phải đưa vào việc tính toán tuổi, tình trạng sức khỏe, và khả năng những yếu tố chống virus ở những quốc gia riêng biệt.
Những nhóm bệnh nhân đặc biệt sau đây nên được cân nhắc:

Hình 1. Tỉ lệ đảo ngược huyết thanh, HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện và giá trị ALT bình thường sau một năm của điều trị với interferon alpha- 2a pegylated (PEG-IFN), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) và tenofovir (TDF) ở những bệnh nhân HBeAg dương tính với CHB trong những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên. Những nghiên cứu này đã sử dụng những xét nghiệm HBV DNA khác nhau và chúng không thể so sánh tương đương cho tất cả các thuốc.

Hình 2. Tỉ lệ HBV DNA dưỡng ngưỡng phát hiện và ALT bình thường tại thời điểm một năm điều trị với interferon alpha- 2a pegylated (PEG-IFN), lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) và tenofovir (TDF) ở những bệnh nhân HBeAg âm tính với CHB ở những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên. Những nghiên cứu này đã sử dụng những xét nghiệm HBV DNA khác nhau và chúng không thể so sánh tương đương cho tất cả các thuốc.

4.7. Dự đoán sự đáp ứng

Điểm cơ bản khái quát và những ước đoán trong điều trị của đáp ứng phổ biến có thể xác định được. Những tiên lượng của việc đáp ứng trong điều trị chống virus thật sự tại những thời điểm khác nhau thay đổi ở những chất khác nhau.

4.8. Kế hoạch điều trị: Thế nào thì điều trị

Những thuận lợi về mặt lý thuyết chủ yếu của interferon alpha (thường hay pegylated) là không có sự đề kháng và khả năng ngăn chặn miễn dịch trung gian của việc nhiễm HBV với cơ hội đạt được một sự đáp ứng miễn dịch kéo dài khi không điều trị nữa và một khả năng mất HBsAg ở những bệnh nhân có được và duy trì HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện. Những tác dụng ngoài ý muốn thường xuyên và việc tiêm dưới da là những bất lợi chính của việc điều trị interferon alpha. Interferon alpha chống chỉ định ở những bệnh nhân bị xơ gan mất bù liên quan đến HBV hay bệnh tự miễn và ở những người trầm cảm hay rối loạn tâm thần nặng không kiểm soát được. (A1)
Entecavir và tenofovir thì ức chế HBV hiệu quả và chúng có một rào cản cao đối với đề kháng . Vì vậy chúng có thể được dùng một cách tự tin như là một đơn trị liệu đầu tay. (A1) Vai trò của quá trình đơn trị liệu với entecavir hay tenofovir có thể thay đổi nếu tỉ lệ đề kháng xuất hiện một cách rõ ràng cao hơn với việc điều trị lâu dài hơn.
Adefovir thì đắt hơn tenofovir, hiệu quả kém hơn, và gây ra tỉ lệ đề kháng cao hơn. (A1) Telbivudine có khả năng ức chế HBV nhưng do hang rào cản di truyền đối với đề kháng thấp, nên tỉ lệ đề kháng cáo đã được ghi nhận ở những bệnh nhân với mức sao chép ban đầu cao và ở những bệnh nhân HBV DNA được phát hiện sau 24 tuần điều trị . (A1) Lamivudine là một thuốc không đắt, nhưng đưa đến tỉ lệ rất cao về việc đề kháng với đơn trị liệu . (A1)
Nhiều quan điểm điều trị dành cho từng bệnh nhân riêng biệt khiến cho những chọn lựa trong chừng mực nào đó đối với điều trị đầu tiên hay thứ hai thỉnh thoảng thật khó khăn. Hai kế hoạch điều trị khác nhau đều phù hợp cho những bệnh nhân CHB cả HBeAg dương tính và âm tính: điều trị có giới hạn với interferon alpha pegylated hay các NUC và điều trị trong thời gian dài đối với những NUC.

Sự phối hợp interferon alpha pegylated với lamivudine đã cho thấy một đáp ứng cao hơn trong điều trị nhưng không cho thấy một tỉ lệ cao hơn của đáp ứng kéo dài. Có thông tin về sự giới hạn trong hiệu quả và sự an toàn của việc phối hợp interferon alpha với các NUC khác và kiểu phối hợp này hiện nay không được đề nghị.

Những thuốc hiệu quả nhất với khả năng đề kháng tối ưu như tenofovir hay entecavir nên được dùng như là đơn trị liệu đầu tiên. (A1) Điều tốt nhất là duy trì sự ức chế HBV DNA để không phát hiện được HBV DNA bằng xét nghiệm PCR real-time, bất kể là dùng thuốc nào. (B1) Những hiệu quả kéo dài, sự an toàn và dung nạp của entecavir và tenofovir (như sau 5 đến 10 năm) vẫn chưa được biết.
Chưa có thông tin chỉ ra sự thuận lợi của việc điều trị phối hợp  với những NUC ở những bệnh nhân chưa kháng thuốc đã nhận cả entecavir và tenofovir.(C1) Những thử nghiệm điều trị đang được tiến hành. Một vài chuyên gia đề nghị một phương pháp điều trị phối hợp  để phòng ngừa khả năng đề kháng ở những bệnh nhân với một khả năng cao xảy ra đề kháng (mức HBV DNA ban đầu cao) hay ở những người mà việc xảy ra đề kháng virus có thể đe dọa cuộc sống bởi điều kiện nền của những bệnh nhân này (xơ gan). Tuy nhiên, sự an toàn lâu dài của việc phối hợp các NUC, và riêng sự phối hợp của entecavir và tenofovir thì chưa được biết và phương pháp này thì đắt tiền. (B2) Tenofovir cộng với lamivudine, hay tenofovir cộng với emtricitabine trong một viên thuốc, có thể được cân nhắc phối hợp điều trị ở những bệnh nhân này. (C1)

4.8. Thất bại điều trị

Điều quan trọng để phân biệt giữa không đáp ứng nguyên phát (ít hơn 1 log10 sự giảm HBV DNA tại tuần 12), đáp ứng virus học một phần (HBV DNA bị phát hiện bằng xét nghiệm PCR real-time trong quá trình tiếp tục điều trị) với đợt bùng phát (breakthrough) virus bởi sự đề kháng của thuốc chống virus .

Hình 3. Tỉ lệ cộng dồn của đề kháng HBV đối với lamivudine (LAM), entecavir (ETV), telbivudine (LdT), và tenofovir (TDF) trong những nghiên cứu chủ chốt ở những bệnh nhân mới điều trị, dùng NUC. Về phương pháp tính toán, xem phần tham khảo . Những nghiên cứu này bao gồm những nhóm dân số khác nhau, dùng những tiêu chuẩn lại trừ khác nhau và những kết quả sau cùng tiếp theo khác nhau.

Trong trường hợp đề kháng, một điều trị giải cứu thích hợp nên được bắt đầu với việc thực hiện chống virus hiệu quả nhất và nguy cơ thấp gây nên những chuỗi đề kháng đa thuốc . Vì thế, dùng thêm một thuốc thức hai không có đề kháng chéo là một kế hoạch hiệu quả duy nhất. Bảng 3 trình bày thông tin về đề kháng chéo đối với những thay đổi HBV đề kháng thường gặp nhất . Sự an toàn của một vài sự phối hợp trong thời gian dài thì chưa được biết.

Bảng 3. Thông tin về sự đề kháng chéo của những biến đổi HBV đề kháng thường gặp nhất. Sơ lược những thay thế amino- acid được thể hiện ở cột bên trái và các mức nhạy cảm của mỗi thuốc: S (nhạy cảm), I (trung bình/ ít nhạy cảm), R (đề kháng)

Thay đổi HBV

Mức độ của sự nhạy cảm

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Adefovir

Tenofovir

Type hoang dại
M204I
L180M + M204V
A181T/V
N236T
L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± M250V
L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G

S
R
R
I
S
R
R

S
R
R
S
S
R
R

S
I/R
I
S
S
R
R

S
S
S
R
R
S
S

S
S
S
S
I
S
S

4.10. Làm thế nào để theo dõi điều trị và thời điểm dừng

4.10.1. Điều trị có giới hạn với interferon alpha pegylated

Ở những bệnh nhân điều trị với interferon alpha pegylated, công thức máu và giá trị ALT huyết thanh nên được kiểm tra hàng tháng. Giá trị HBV DNA huyết thanh nên được đánh giá vào tuần 12 và 24 để kiểm tra sự đáp ứng ban đầu/ nguyên phát.

Tất cả những bệnh nhân được điều trị bằng interferon alpha pegylated nên được theo dõi những tác dụng phụ đã được biết của interferon.

4.10.2. Việc điều trị có giới hạn với các NUC ở những bệnh nhân HBeAg dương tính.

Mục tiêu của việc điều trị có giới hạn với các NUC là việc đảo ngược huyết thanh HBe. HBV DNA nên được kiểm tra mỗi 12 tuần. Việc ức chế HBV DNA đến giới hạn không phát hiện được bằng PCR real- time và việc đảo ngược huyết thanh theo sau thì liên quan đến những đáp ứng mô học và sinh hóa. Những nghiên cứu đã cho thấy rằng việc điều trị NUC có thể ngưng 24 đến 48 tuần sau khi đảo ngược huyết thanh HBe. (B1) HBsAg nên được kiểm tra tại khoảng 6 tháng sau khi đảo ngược huyết thanh HBe. Tuy nhiên, HBsAg mất hiếm khi được ghi nhận sau điều trị NUC.

4.10.3. Điều trị thời gian dài với các NUC

Giá trị HBV DNA nên được theo dõi tại tuần 12 đến lúc đáp ứng virus được xác định và sau đó mỗi 12 đến 24 tuần. Việc giảm HBV DNA đến mức không phát hiện được bằng PCR real- time (tức là dưới 10- 15 IU/ml) có thể đã đạt được một cách lý tưởng để tránh sự đề kháng. Vì thế việc kiểm tra HBV DNA chủ yếu là để phát hiện sự thất bại của điều trị. (A1) Ở những bệnh nhân HBeAg dương tính, HBeAg và tiếp theo là kháng thể anti-HBe nên được kiểm tra vào khoảng 6 đến 12 tháng khi HBeAg âm tính.
Các NUC được đào thải bởi thận, và việc điều chỉnh liều thích hợp được đề nghị cho những bệnh nhân mà độ thanh thải creatinine giảm. (A1) Nồng độ thuốc được so sánh ở các bệnh nhân với những mức độ khác nhau của tổn thương gan nhưng điều này chưa được nghiên cứu đầy đủ. Việc gia tăng viêm gan B có thể xảy ra và yêu cầu sự theo dõi chặt chẽ hơn (hàng tháng trong 3 tháng đầu tiên) ở những bệnh nhân xơ gan. Sự bùng phát của những biến chứng ở những bệnh nhân này yêu cầu việc điều trị khẩn trương. (B1) Việc tổn thương thận được báo cáo là hiếm ở những bệnh nhân với việc nhiễm HIV được nhận các thuốc chống HBV, hay ở những bệnh nhân được nhận những thuốc độc thận và được điều trị với tenofovir hay adefovir 10 mg/ ngày và được theo dõi một cách thích hợp độ độc thận và chỉnh liều là cần thiết.
Việc giảm tỉ trọng khoáng của xương được báo cáo là hiếm ở những bệnh nhân HIV dương tính được điều trị với tenofovir. (B2) Nghiên cứu với thời gian dài là cần thiết. Việc theo dõi lâu dài về chất sinh ung thư của entecavir còn đang tiếp tục. Bệnh cơ cũng được báo cáo là hiếm ở những bệnh nhân CHB được điều trị với telbivudine. Bệnh thần kinh ngoại biên cũng được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với interferon pegylaated và telbivudine; việc phối hợp này nên tránh. (B1)

4.11. Điều trị với những bệnh nhân mắc bệnh gan nặng

4.11.1. Điều trị với bệnh nhân xơ gan

Điều trị những bệnh nhân xơ gan thì không nên dựa vào mức ALT, vì xét nghiệm đó có thể bình thường trong khi bệnh đang tiến triển. Interferon alpha gia tăng nguy cơ nhiễm trùng và mất bù của những bệnh nhân bị xơ gan tiến triển. Tuy nhiên, interferon có thể được dùng để điều trị cho xơ gan còn bù tốt . (A1) Việc dùng các NUC hiệu lực với nguy cơ rất thấp có đề kháng, ví dụ tenofovir hay entecavir, thì phù hợp đặc biệt trong nhóm những bệnh nhân này. (B1) Việc theo dõi sát giá trị HBV DNA là quan trọng và việc đề kháng phải được ngăn ngừa bằng  cách bổ sung một thuốc thứ hai mà không có đề kháng chéo nếu HBV DNA vẫn bị phát hiện ở tuần 48 của điều trị. Nếu lamivudine phải dùng (bởi vì chính sách địa phương) thì nên dùng phối hợp với adefovir hay tốt nhất là tenofovir. (B1)
Sự mất bù của gan có thể xảy ra với sự gia tăng của bệnh mà phải phân biệt với sự không tuân thủ điều trị và sự đề kháng . Vì vậy, những bệnh nhân xơ gan yêu cầu điều trị lâu dài thì phải theo dõi cẩn thận sự đề kháng và những bùng phát. Những nghiên cứu lâm sàng chỉ ra rằng việc ức chế một cách thích hợp và lâu dài HBV DNA có thể làm ổn định các bệnh nhân và làm chậm lại hay thậm chí loại bỏ sự cần thiết của ghép . (B1) Sự thoái lui một phần của xơ hóa đã được báo cáo.

4.11.2. Điều trị những bệnh nhân xơ gan mất bù

Những bệnh nhân xơ gan mất bù nên được điều trị ở những đơn vị gan chuyên khoa, bởi vì sự ứng dụng điều trị chống virus là phức tạp, và những bệnh nhân này có thể là ứng cử viên cho việc ghép gan. Bệnh gan giai đoạn cuối nên được điều trị như là một vấn đề khẩn cấp. Điều trị được chỉ định thậm chí cả nếu HBV DNA ở giới hạn thấp để phòng ngừa phản ứng tái hoạt động thường xuyên. Các NUC có hiệu lực với khả năng ít đề kháng (entecavir hay tenofovir) nên được dùng. Tuy nhiên, có ít thông tin về sự an toàn của những chất này ở tình trạng xơ gan mất bù. (B1) Những bệnh nhân có thể cho thấy sự cải thiện lâm sàng chậm hơn 3- 6 tháng. Tuy nhiên, một vài bệnh nhân với bệnh gan tiến triển với một Child- Pugh hay điểm MELD cao có thể đã tiến tới việc không thoái lui, và có thể không có lợi, vì vậy yêu cầu ghép nếu có thể . Trong tình huống này, việc điều trị với các NUC sẽ làm gỉm nguy cơ tái phát thường HBV ở mảnh ghép.

4.13. Ngăn ngừa viêm gan B tái nhiễm sau khi ghép gan

Việc tái nhiễm HBV trong gan được ghép trước đây đã là một vấn đề quan trọng. Việc điều trị trước khi ghép với một NUC hiệu quả với một khả năng ngăn cản cao sự đề kháng được đề nghị với tất cả những bệnh nhân HBsAg dương tính phải ghép gan vì HCC hay bệnh gan giai đoạn cuối liên quan đến HBV, để đạt được mức có thể thấp nhất trước khi ghép . (A1) Đến hiện nay, lamivudine và/ hay adefovir đã được dùng su ghép trong việc phối hợp với globulin miễn dịch viêm gan B (HBIg). Công thức này có thể giảm nguy cơ nhiễm của mảnh ghép ít hơn 10%. Adefovir sẽ được bổ sung khi đề kháng lamivudine. Những đợt ngắn hơn và những liều thấp hơn của HBIg và những phương thức khác của việc phòng ngừa, bao gồm adefovir trong phối hợp với lamivudine và entecavir, đang được nghiên cứu. Thông tin về sự hiệu quả và an toàn với những NUC hiệu lực hơn, mới hơn với tỉ lệ thấp hơn của đề kháng, ví dụ như entecavir và tenofovir, chưa được công bố nhưng những chất này nên được cân nhắc, vì sự ức chế nhiều và tỉ lệ đề kháng thấp là những thuận lợi. (B1) Điều trị chống virus cho việc phòng ngừa viêm gan B tái diễn có thể yêu cầu việc tiếp tục điều trị  thời gian dài. (B1)

4.13. Điều trị ở những nhóm bệnh nhân đặc biệt

 

4.13.1. Những bệnh nhân đồng nhiễm HIV

Những bệnh nhân HIV dương tính với CHB có một nguy cơ cao xơ gan . Việc điều trị HIV có thể dẫn đến những đợt bùng phát của viêm gan B bởi sự  phục hồi  miễn dịch. Những chỉ định cho việc điều trị là tương tự như những bệnh nhân HIV âm tính, là dựa vào mức HBV DNA, giá trị ALT huyết thanh và tổn thương mô học . Cùng đồng ý với những hướng dẫn của HIV gần đây, đề nghị hầu hết các bệnh nhân đồng nhiễm được điều trị cùng lúc cảc HIV và HBV . Phối hợp Tenofovir và emtricatabine (FTC), cộng thêm một thuốc thứ ba hoạt động chống lại HIV, được chỉ định . (A1) Trong một số lượng nhỏ bệnh nhân, HBV có thể được điều trị trước HIV; adefovir và telbivudine, đã không chứng minh việc thành công trong việc chống HIV, nên thích hợp. Lamivudine, entecavir và tenofovir có hoạt động chống cả HIV và HBV và chống chỉ định khi những chất này dùng đơn độc đối với viêm gan B ở những bệnh nhân đồng nhiễm. (A1) Tuy nhiên, nếu những thuốc này với sự khả năng đề kháng thấp mà không đạt được tiêu chuẩn điều trị HBV DNA không phát hiện, thì việc điều trị nhiễm HIV nên được bàn tính.

4.13.2. Những bệnh nhân đồng nhiễm HDV

Sự đồng nhiễm hoạt tính với HDV được xác định bằng sự hiện diện của HDV RNA được phát hiện- mẫu mô hóa học miễn dịch của kháng nguyên HDV, hay kháng thể  HDV IgM. Interferon alpha (thông thường hay pegylated) là thuốc duy nhất hiệu quả đối với sự sao chép của HDV . Hiệu quả của việc điều trị interferon alpha nên được đánh giá ở tuần 24 bằng cách đo giá trị HDV RNA. Hơn một năm điều trị có thể cần thiết, nhưng hiệu quả không được chứng minh . (B2) Một tỉ lệ bệnh nhân HDV RNA âm tính hay thậm chí HBsAg âm tính với việc đồng thời cải thiện mô học. Việc đơn điều trị NUC không thấy tác động lên sự sao chép HDV và bệnh liên quan.

4.13.3. Những bệnh nhân đồng nhiễm HCV

Mức HBV DNA thì thường thấp hay không phát hiện được và HCV thì chịu trách nhiệm cho hoạt động viêm gan mạn ở hầu hết các bệnh nhân, mặc dù vậy điều này thì có thể thay đổi. Vì vậy các bệnh nhân nên được dùng interferon alpha pegylated phối hợp ribavirin là thuốc dành cho HCV . (B1) Tỉ lệ đáp ứng virus học kéo dài (SVR) đối với HCV được so sánh cùng với những bệnh nhân đơn nhiễm HCV . Có một nguy cơ của việc tái hoạt động HBV trong suốt quá trình hay sau khi đã sạch HCV cho nên sau đó phải được điều trị với các NUC. (B1)

4.13.4. Viêm gan cấp tính nặng

Hơn 95- 99% những người trưởng thành với việc nhiễm HBV cấp tính sẽ hồi phục tự nhiên và chuyển đổi huyết thanh sang anti- HBs mà không cần điều trị chống virus. Tuy nhiên, một vài bệnh nhân với viêm gan trầm trọng hay việc hủy mô gan bán cấp kéo dài nặng nề có thể tốt bởi điều trị NUC. Việc đề nghị như là một kế hoạch có thể được tìm thấy ở một số những báo cáo nhỏ với lamivudine nhưng hiệu quả không được chứng minh. (B1) Bởi vì đối với viêm gan mạn, những thuốc có hiệu lực hơn với khả năng đề kháng thấp như entecavir hay tenofovir nên được sử dụng. Quá trình điều trị không được xác định. Tuy nhiên, việc tiếp tục điều trị với thuốc chống virus trong ít nhất 3 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh thành anti- HBs hay ít nhất 6 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh HBe mà không mất HBsAg được đề nghị. (B2) Thỉnh thoảng, sự phân biệt giữa viêm gan B cấp thật sự và việc tái hoạt động của viêm gan B mạn có thể khó khăn, và có thể cần yêu cầu sinh thiết gan. Tuy nhiên trong cả hai trường hợp, việc điều trị NUC là điều trị được chọn lựa.

4.13.5. Trẻ em

Viêm gan B mạn gây nên bệnh nhẹ ở hầu hết các trẻ em. Chỉ có interferon alpha thường, lamivudine và adefovir đã được đánh giá là an toàn và so sánh hiệu quả  đối với người lớn . Có nhiều nghiên cứu đang tiếp tục đối với những NUC khác ở trẻ em để xác định những kế hoạch điều trị tốt hơn cho trẻ em.

4.13.6. Những nhân viên chăm sóc sức khỏe

Những nhân viên chăm sóc sức khỏe đặc biệt là những phẫu thuật viên, có liên quan đến những thủ thuật , có HBsAg dương tính với HBV DNA ≥ 2000 IU/ml hay 3.3 log10 IU/ml nên được điều trị với một thuốc chống virus có hiệu quả với khả năng cản tốt đối với đề kháng (ví dụ như entecavir hay tenofovir), để giảm mức HBV DNA một cách lý tưởng đến không phát hiện được và ít nhất cũng < 2000 IU/ml trước khi tiếp tục lại những thủ thuật có thể xảy ra hở. (B1) Sự an toàn, hiệu quả, những biến chứng trong thời gian dài và những liên quan kinh tế như là một đường lối ở những nước khác nhau không được biết .

4.13.7. Phụ nữ có thai

Lamivudien, adefovir và entecavir nằm trong danh mục bởi FDA là thuốc nhóm C đối với phụ nữ mang thai, và telbivudine, tenofovir được xếp nhóm B. Những phân loại này dựa vào nguy cơ gây quái thai trong việc đánh giá tiền lâm sàng. Có một nhóm lớn những thông tin an toàn ở những phụ nữ có thai có HIV dương tính được sử dụng tenofovir và/ hay lamivudine hay emtricitabine . Những báo cáo gần đây đề nghị điều trị lamivudine trong tam cá nguyệt cuối của thai kỳ ở những phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với mức virus máu cao để giảm nguy cơ truyền HBV trong tử cung và trước sanh có không sự bổ sung vắc xin chủ động và bị động là HBV và HBIg .  Tenofovir hay tenofovir với emtricitabine hay entecavir có thể cân nhắc. Mặc dù nhìn thấy an toàn, những dự thảo đầu tiên này yêu cầu được xác định trong tương lai. (B2) Những phụ nữ đã nhiễm HBV nên được theo dõi sát sau sanh bởi vì những gia tăng của viêm gan B mạn có thể xảy ra .

4.13.8. Điều trị dự phòng trước điều trị ức chế miễn dịch và hóa chất.

Ở những người mang HBV nhận điều trị hóa chất hay ức chế miễn dịch, nguy cơ của tái hoạt động cao, đặc biệt nếu rituximab được dùng đơn đột hay phối hợp với các steroid . Tất cả các ứng cử viên cho điều trị hóa chất và điều trị ức chế miễn dịch nên được sàng lọc HBsAg và các kháng thể anti-HBc trước khi bắt đầu điều trị . Vắc xin chống lại HBV ở những bệnh nhân huyết thanh âm tính được đề nghị cao.
HBsAg dương tính ở những ứng cử viên cho việc điều trị hóa chất và ức chế miễn dịch nên được kiểm tra mức độ HBV DNA và dùng thuốc uống NUC  trong suốt quá trình điều trị (không cần theo dõi mức HBV DNA) và trong 12 tháng sau khi ngưng điều trị. Hầu hết các thử nghiệm với điều trị dự phòng là với lamivudine, mà dùng cho những bệnh nhân với mức HBV DNA thấp và nguy cơ thấp bị đề kháng . Tuy nhiên, khuyến cáo các bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân với mức HBV DNA cao, được bảo vệ với một NUC mà khả năng chống virus cao và khả năng cản đề kháng cao, ví dụ entecavir hay tenofovir. (A1)
Những bệnh nhân HBsAg âm tính với những kháng thể anti- HBc dương tin1h và HBV DNA không phát hiện được trong huyết thanh, những người nhận điều trị hóa chất và/ hay ức chế miễn dịch nên được theo dõi cẩn thận bằng các giá trị ALT và kiểm tra HBV DNA và được điều trị với NUC khi xác định việc tái hoạt động HBV trước khi gia tăng của ALT. Việc phòng ngừa bằng NUC cũng được khuyến cáo ở những bệnh nhân nhận ghép tủy xương từ những người cho không miễn dịch.
Những người nhận ghép mà mô ghép gan có anti-HBc dương tính nên được nhận sự phòng ngừa bằng NUC phối hợp với HBIg. (A1) Khoảng tối ưu của việc phối hợp phòng ngừa này thì chưa được biết.

4.13.9. Những bệnh nhân ghép thận và thẩm phân

Hầu hết các dữ liệu trong nhóm này thì thấy hiệu lực đối với lamivudine; liều của lamivudine nên được ứng dụng tùy theo sự suy thận . (A1) Có những báo cáo về sự xấu đi của chức năng mảnh ghép thận ở những bệnh nhân được điều trị với adefovir. Entecavir có thể là thuốc chọn lựa tối ưu cho những bệnh nhân phải trải qua ghép thận. Tenofovir nên dùng thận trọng khi thận kém. (B1)

4.13.10. Bệnh ngoài gan

Những bệnh nhân HBsAg dương tính với những biểu hiện ngoài gan và việc sao chéo HBV hoạt động có thể đáp ứng với điều trị chống virus. Lamivudine đã được sử dụng  một các rộng rãi nhất cho đến nay. Entecavir và tenofovir được mong mỏi có hiệu quả mạnh trong nhóm này; những chỉ định và điều trị không khác ở những bệnh nhân không có biểu hiện ngoài gan. Hồng cầu đậm đặc có thể được dùng bổ sung trong điều trị bằng NUC ở những trường hợp đặc biệt. (C2)

5. Những vấn đề chưa giải quyết và những yêu cầu không đạt được

Hiểu biết nhiều hơn sự diễn tiến tự nhiên đặc biệt ở những bệnh nhân dung nạp miễn dịch, với theo dõi tiếp tục thời gian dài của các cohort: những nghiên cứu thực nghiệm để cung cấp nhiều hơn những thông tin xác định sự tiên lượng và những marker sinh học để xác định tiên lượng và những chỉ định điều trị.

 



Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh