HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE

	Home Page \| Tài liệu chuyên môn \| Bạn cần biết \| Thông tin hội nghị \| Liên hệ

HIỆU QUẢ ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH KHÁNG LAMIVUDINE

BS.PHẠM THỊ THU THỦY
BS.HỒ TẤN ĐẠT
KHOA GAN-TRUNG TÂM Y KHOA MEDIC-TP HCM

Tóm tắt:
Lamivudine trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính thường xảy ra đột biến kháng thuốc , nhất là thời gian điều trị càng dài thì tỉ lệ đột biến càng cao. Điều này làm cho việc điều trị không hiệu quả. Entecavir là loại thốc mới cho thấy có khả năng kháng virus cao ngay cả trong trường hợp đột biến kháng Lamivudine . Vì vậy trong nghiên cứu này chúng tôi muốn đánh giá tính hiệu quả , tính an toàn của Entecavir trong điều trị viêm gan B mãn tính đã thất bại với Lamivudine. Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm theo tỉ lệ 3:1 . Nhóm I (n=45) dùng Entecavir 1mg /ngày, nhóm II (n=15) dùng Lamivudine 100mg/ngày. Thời gian điều trị 48 tuần. Các thông số được đánh giá cuối điều trị: mô học, men ALT, HBVDNA. Các yếu tố : tuổi , phái , men ALT, HBVDNA, genotype, HBeAg được đưa vào phân tích, đánh giá liên quan hiệu quả điều trị.
Kết quả cho thấy HBVDNA<2000 copy/mL ở nhóm Entecavir 37,78% vs. 0% nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính ở nhóm Entecavir 17,77% và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg 8,82% . Men ALT bình thường ở nhóm Entecavir 77,77% vs. 26,66% nhóm Lamivudine (p<0.001). Cải thiện mô học nhóm Entecavir 37,77% vs.6,66% nhóm Lamivudine (p<0.05). Bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp cho hiệu quả điều trị cao hơn.
Như vậy Entecavir có khả năng điều trị hiệu quả cho bệnh nhân đã kháng Lamivudine . Entecavir an toàn , hầu như không có tác dụng phụ . Các yếu tố : HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp có vẻ có đáp ứng điều trị cao hơn. Vấn đề tái phát sau điều trị hay đột biến kháng Entecavir cần phải có nghiên cứu thêm trong tương lai.

ENTECAVIR FOR TREATMENT OF LAMIVUDINE –REFRACTORY PATIENTS CHRONIC HEPATITIS B

Dr. Pham Thi Thu Thuy
Dr. Ho Tan Dat
Hepatology Dep. –Medic Medical Center-HCM City

Summary:

Lamivudine treatment is associated with frequent development of resistant hepatitis B virus. This incidence especially is higher in the longer time of treatment and loss of treatment benefit. Entercavir is a new antiviral agent shown its high efficacy even in cases of mutations with Lamivudine resistance. In this study, we would like to evaluate the efficacy, the safety of Entercavir in treatment of Lamivudine-refractory patients chronic hepatitis B. To analyze factors that influent to the efficacy of treatment.
Sixty chronic hepatitis B patients with evidence of Lamivudine resistance were randomly divided into two groups in proportion of 3:1. Group I (n=45) used Entecavir 1mg/day, group II (n=15) used Lamivudine 100mg/day. Treatment time was 48 weeks. All data were evaluated in the end of the treatment: histology, ALT, HBVDNA. The factors such as: age, sex, ALT, HBVDNA, genotype, HBeAg were analyzed to evaluate their influences to the treatment.
The results have showed HBVDNA<2000 copies/mL in Entecavir group 37.78% vs. 0% Lamivudine group (p<0.01). HBVDNA negative in Entecavir group was 17.77% and incidence of seroconversion of HBeAg was 8.82%. ALT was normal in Entecavir group 77.77% vs. 26.66% in Lamivudine group (p<0.001).Histologic improvement in Entecavir group was 37.77% vs.6.66% in Lamivudine group (p<0.05). Patients with HBeAg negative, genotype B, low virus load were shown better results.
Entecavir was shown to be efficacious in the treatment for chronic hepatitis B patients experienced with Lamivudine resistance. Entercavir is safe, with almost no side effects. Factors such as HBeAg negative, genotype B, low virus load seems to be better in response to the treatment. The recurrence or mutation of Entecavir resistance should be studied further in future.

I.GIỚI THIỆU:

Viêm gan B hiện nay vẫn là vấn đề quan tâm của toàn cầu , vì nguy cơ cao đưa đến xơ gan, ung thư gan….Hơn 1 triệu người chết mỗi năm do biến chứng của siêu vi B. Lamivudine là loại nucleoside đầu tiên điều trị viêm gan B mãn tính , đã sử dụng nhiều năm nay. Tuy nhiên hạn chế lớn của Lamivudine là vấn đề đột biến kháng thuốc và tỉ lệ này càng tăng khi thời gian sử dụng càng dài. Nhiều nghiên cứu thấy rằng , nếu thời gian sử dụng là 1 năm thì tỉ lệ kháng thuốc là 24% và tăng đến 70% nếu thời gian sử dụng là 4 năm. Entecavir là tác nhân kháng virus mới có khả năng ức chế được siêu vi B ngay cả trong trường hợp kháng Lamivudine. Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi :
_Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Entecavir trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính có bằng chứng kháng Lamivudine.
_Phân tích các yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.

II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

Tiến hành tại Trung Tâm Y khoa Medic từ tháng 06/2006 đến tháng 08/2007 với 60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 16----56 đã thất bại với điềi trị Lamivudine.

1. Tiêu chuẩn chọn:

. Tuổi : từ 16 tuổi trở lên
.HBsAg dương tính hơn 6 tháng
.HBeAg dương tính hay âm tính
.HBVDNA > 105 copy/mL
.Men ALT: 1,3---<=10 * giá trị trên bình thường (ULN)
.Bệnh gan còn bù
.Có bằng chứng đột biến kháng Lamivudine.
2.Tiêu chuấn loại trừ:
.Đồng nhiễm HIV, HCV, HDV
. Xơ gan mất bù
. Đang có những bệnh gan khác: viêm gan do rượu, viêm gan do
thuốc , viêm gan tự miễn…..
. Có những điều trị khác trong vòng 6 tháng trước nghiên cứu:
Interferon, Thymosin-α, Entecavir.
. Phụ nữ mang thai hay đang cho con bú
3.Phương pháp:
-Tiền cứu , ngẫu nhiên , mù đôi
-Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm theo tỉ lệ 3:1
.Nhóm I: dùng Entecavir 1mg/ngày, điều trị 48 tuần
. Nhóm II: dùng Lamivudine 100mg /ngày , điều trị 48
tuần
-Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA , Bayer
-Định tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house
-Xác định đột biến kháng Lamivudine , genotype siêu vi B
bằng kỹ thuật Sequencing (TruGene, Bayer)
-Đánh giá nồng độ virus , men ALT , mô học ở tuần thứ 12,
24, 48.
-Độ an toàn của Entecavir được xem xét suốt quá trình điều
trị.
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III.KẾT QUẢ:

Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị: tuổi , phái , men ALT, lượng virus, trạng thái HBeAg, genotype siêu vi B , mô học được cho thấy ở bảng 1

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

*Đặc điểm*	*Nhóm I (Entecavir)* *(N=45)*	*Nhóm II(Lamivudine)* *(N=15)*
*Tuổi*	*37.51± 10.03 (16-56)*	*37.13±12.01(18-55)*
*Nam/Nữ (%Nam)*	*32/13 (71.11%)*	*11/4 (73.33%)*
*ALT (U/L)*	*116.82± 64.03*	*114.15±56.12*
*HBVDNA (log10copies/mL)*	*7.54 ± 7.62*	*7.80 ± 1.89*
*HBeAg(+)* *HBeAg(-)*	*34/45 (75.55%)* *11/45 (24.44%)*	*12/15 (80%)* *3/15(20%)*
*Genotype B* *Genotype C*	*21/45 (46.66%)* *24/45 (53.33%)*	*11/15 (73.33%)* *4/15 (26.66%)*
*Mô học (Kpa)* *(FibroScan)*	*12.59 ± 11.62*	*11.61 ± 10.25*

*Quan sát sự thay đổi men ALT , chúng tôi thấy rằng , men ALT thay đổi đáng kể ở nhóm I và men ALT trung bình về bình thường ở tuần 24. Tỉ lệ men ALT về bình thường ở nhóm I tuần 48 là 77,77% so với 26,66% ở nhóm II (p<0.001) (Bảng 2)

Bảng 2:Men ALT tuần 12;24;48

	*Nhóm I (Entecavir)* *(N=45)*	*Nhóm II(Lamivudine)* *(N=15)*	p
*ALT ban đầu (U/L)*	*116.82 ± 64.03*	*114.15 ± 56.12*
*Tuần 12*
*ALT turng bình*	*57.62 ± 23.83*	*99.18 ± 49.25*
*% ALT bình thường*	*14/45 (31.11%)*	*1/15 (6.66%)*	*>0.05*
*Tuần 24*
*ALT trung bình*	*38.4 ± 10.21*	*82.88 ± 41.88*
*% ALT bình thường*	*29/45 (64.44%)*	*3/15 (20%)*	*<0.01*
*Tuần 48*
*ALT turng bình*	*31.93 ± 7.56*	*69.35 ± 38.86*
*% ALT bình thường*	*35/45 (77.77%)*	*4/15 (26.66%)*	*<0.001*

*Sự thay đổi mô học đáng kể ở nhóm dùng Entecavir , tuần 12 đã có 80% bệnh nhân giảm hơn 1 Kpa (FibroScan) so với 13,13% ở nhóm Lamivudine (p<0.001). Tuần 48 có 37,77% có mô học bình thường ở nhóm I so với 6,66% ở nhóm II (p<0.05) –Bảng 3

Bảng 3- Sự thay đổi mô học tuần 12; 24;48

	*Nhóm I* *(Entecavir)* *(N=45)*	*Nhóm II* *Lamivudine (N=15)*	p
*FibroScan ban đầu( KPa)*	*12.59 ±11.62*	*11.61 ± 6.25*
*Tuần 12*
*FibroScan trung bình (KPa)*	*10.11 ± 8.84*	*10.82 ± 5.91*
*% FibroScan giảm hơn 1 KPa*	*36/45 (80%)*	*2/15 (13.13%)*	*<0.001*
*Tuần 24*
*FibroScan trung bình (KPa)*	*8.6 ± 7.04*	*9.92 ± 5.82*
*% Fibro <=5 KPa (F0)*	*11/45 (24.44%)*	*0/15 (0%)*	*<0.05*
*Tuần 48*
*FibroScan trung bình (KPa)*	*6.8 ± 5.11*	*8.81 ± 5.66*
*% Fibro <=5 KPa (F0)*	*17/45 (37.77%)*	*1/15 (6.66%)*	*<0.05*

*Quan sát sự giảm virus ở tuần 12, ở nhóm Entecavir , lượng virus giảm hơn 2log đạt được 20% trong khi ở nhóm Lamivudine 0% -Bảng 4

Bảng 4-Đáp ứng virus tuần thứ 12

	*Nhóm I(Entecavir) (N=45)*	*Nhóm II(Lamivudine) (N=15)*	p
*HBVDNA ban đầu* *(log 10 copies/mL)*	*7.54 ± 7.62*	*7.80 ± 1.89*
*HBVDNA tuần 12*	*6.43 ± 6.48*	*7.77 ± 1.72*
*% 2log drop HBVDNA*	*9/45 (20%)*	*0/15 (0%)*	*>0.05*
*%HBVDNA <2000*	0%	0%
*% HBV DNA (-)*	0%	0%
*%HBeAgàAntiHBe***	0%	0%

*Tuần 24 nhóm lượng virus giảm hơn 2 log đạt được 31,11% vs. 6,66% nhóm Lamivudine (p<0.05). Tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg---AntiHBe nhóm Entecavir 2,94% trong khi nhóm Lamivudine 0%. –Bảng 5

Bảng 5: Đáp ứng virus tuần thứ 24

	*Nhóm I* *(Entecavir)* *((N=45)*	*Nhóm II* *(Lamivudine)* *(N=15)*	p
*HBVDNA ban đấu* *(log 10 copies/mL)*	*7.54 ± 7.62*	*7.80 ± 1.89*
*HBVDNA tuần24*	*5.97 ± 5.98*	*7.52 ± 1.92*
*% 2log drop HBVDNA*	*14/45 (31.11%)*	*1/15 (6.66%)*	*<0.05*
*%HBVDNA <2000* *copies/mL*	*8/45 (17.77%)*	0%	*>0.05*
*% HBV DNA (-)*	0%	0%
*%HBeAgàAntiHBe***	*1/34 (2.94%)*	0%	*>0.05*

* Tuần 48 nhóm Entecavir lượng virus giảm <2000 copies/mL 37,78% vs. 0% nhóm Lamivudine (p<0.01). HBVDNA âm tính nhóm Entecavir 17,77% và tì lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg---AntiHBe là 8,82% trong khi ở nhóm Lamivudine HBVDNA âm tín 0% và không có bệnh nhân nào có chuyển đổi huyết thanh HBeAg . Bảng 6.

Bảng 6: Đáp ứng virus tuần 48

	*Nhóm I* *(Entecavir)* *(N=45)*	*Nhóm II (Lamivudine) (N=15)*	p
*HBVDNA ban đầu* *(log 10 copies/mL)*	*7.54 ± 7.62*	*7.80 ± 1.89*
*HBVDNA tuần 48*	*5.07 ± 5.38*	*7.21 ± 2.15*
*%HBVDNA <2000* *copies/mL*	*17/45 (37.78%)*	0%	*<0.01*
*% HBV DNA (-)*	*8/45 (17.77%)*	0%	*>0.05*
*%HBeAgàAntiHBe***	*3/34 (8.82%)*	0%	*>0.05*

*HBVDNA trung bình nhóm Entecavir giảm 2,47 log , trong khi nhóm Lamivudine chỉ là 0,59 log . Hình 1.

Hình 1: Sự thay đổi HBVDNA trung bình

*Trong quá trình điều trị, chúng tôi thấy Entecavir tất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ , không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị. Bảng 7

Bảng 7: Tác dụng phụ

*Tác dụng phụ*	*Nhóm I* *(Entecavir)* *(N=45)*	*Nhóm II (Lamivudine) (N=15)*
*Tác dụng phụ nguy hiểm*	0	0
*Ngưng điều trị do tác dụng phụ*	0	0
*ALT Flares*	0	0
*Tử vong*	0	0
*Viêm đường hô hấp trên*	0	0
*Nhức đầu*	*4/45 (8.88%)*	*1/15 (6.66%)*
*Mệt*	*1/45 (2.22%)*	0
Ho	0	0
*Viêm mũi –hầu*	0	0
*Đau bụng*	*2/45 (4.44%)*	*1/15 (6.66%)*
*Buồn nôn*	*1/45 (2.22%)*	0
*Tăng men ALT*	0	0

IV.BÀN LUẬN:

*Qua phân tích một số yếu tố liên quan : phái , tuổi, men ALT, lượng virus, genotype siêu vi B, yếu tố HBeAg , chúng tôi thấy rằng nếu bệnh nhân HBeAg âm tính , hay genotype B hay lượng virus thấp thì cho đáp ứng điều trị cao hơn. Bảng 8

Bảng 8: Phân tích yếu tố ảnh hưởng điều trị của Entecavir

*Đặc điểm*	*Entecavir (N=45)*	p
*Phái: Nam* Nữ	*5/32 (15.62%)* *3/13 (23.07%)*	*>0.05*
*Tuổi: <40* *>=40*	*6/28( 21.42%)* *2/17 (11.76%)*	*>0.05*
**ALT: <3 ULN* >=3 ULN***	*6/35 (17.14%)* *2/10 (20%)*	*>0.05*
*HBVDNA: <6.5 log10 copies/mL* *>= 6.5 log10 copies/mL*	*5/11 (45.45%)* *3/34 (8.82%)*	*<0.01*
*Genotype B* C	*7/21 (33.33%)* *1/24 (4.16%)*	*<0.05*
*HBeAg (+)* *HBeAg (-)*	*3/34 (8.82%)* *5/11( 45.45%)*	*<0.01*

*Kết quả men ALT trở về bình thường trong nghiên cứu của chúng tôi cũng gần tương đương như một nghiên cứu của Chang và cộng sự , tuy nhiên tỉ lệ HBVDNA âm tính của Medic thì thấp hơn , có thể mẫu nghiên cứu còn nhỏ?-Hình 2

Hình 2-So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Chang
Hinh 2

*Trong nhóm HBeAg dương tính , tỉ lệ HBVDNA đạt được âm tính thấp hơn so với một số nghiên cứu trên thế giới, có thể do cơ địa người Việt Nam ? Cũng có thể mẫu nghiên cứu của chúng tôi còn quá nhỏ, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương lai-Hình 3

Hình 3: So sánh đáp ứng điều trị Medic vs. Sherman (Nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính)
Hinh 3

V.KẾT LUẬN:

-Entecavir là tác nhân kháng virus rất mạnh mẽ ,hiệu quả hơn Lamivudine trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính đã kháng Lamivudine.
-Entecavir rất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ , không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ.
-Những bệnh nhân HBeAg âm tính , genotype B , lượng virus thấp dường như cho hiệu quả tốt hơn.
-Tuy nhiên còn lại vấn đề quan trọng là tái phát sau ngưng điều trị , vấn đề kháng thuốc như thế nào , chúng ta cần nghiên cứu thêm với số lượng bệnh nhân lớn hơn trong tương lai.

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1./ Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al.
A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients.Gastroenterology 2005; 129:1198-1209
2./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.
Entecavir (ETV) resistance is not observed in nucleside-naïve subjects and is observed infrequently be week 48 in lamivudine-refractory subjects with chronic HBV infection.
40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver, April 13-17, 2005, Paris, France . Poster 478.
3./ Colonno RJ, Rose RE, Levine SM , et al.
Entecavir two year resistance update : no resistance observed on nucleoside naïve subjects and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory subjects.
56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; Nov 11-15, 2005 ; San Francisco, CA . Abstract 962
4./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al.
Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B
Gastroenterology. 2006; 130: 2039-2049
5./ Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J et al.
Entecavir is superior to continued lamivudine for the treatment of lamivudine-refractory , HBeAg-positive chronic hepatitis B :results of phase III Study ETV-026 .
Poster presented at : 55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts. Poster 1941.
6./ Sollano J, Schiff E, CarrilhoF et al.
Entecavir is well tolerted for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B : Phase III safety analysis in nucleoside-naïve and lamivudine –refractory subjects.
55th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 20- November 2, 2004; Boston , Massachusetts. Poster 2020.
7./ Yao G, Zhou X, Xu D et al.
Entecavir results in early viral load reduction in chronic hepatitis B patients who have failed lamivudine therapy: A randomized , placebo –controlled study in China (Study ETV -056)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Poster.
8./ Yurdaydin C, Sollano J, Hadziyannis S, et al.
Entecavir results in continued virologic and biochemical improvament and HBeAg seroconversion through 96 weeks of treatment in lamivudine-refractory HBeAg (+) chronic hepatitis B subjects (ETV-026)
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Oral Presentation.
9./Yurdaydin C, Senturk H, Boron-Kaczmarska A et al
Entecavir (ETV) demonstrates consistent responses throughout baseline disease and demographic subgroups for the treatment of lamivudine –refractory (LVD-ref)HBeAg(+) Subjects with Chronic hepatitis B
41st Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver , April 26-30, 2006, Vienna , Austria , Poster

Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ