Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) về điều trị Viêm gan B mạn tính 2015

I.Mục tiêu và nguyên tắc hướng dẫn

A.Nguyên tắc hướng dẫn

Tài liệu này trình bày các khuyến cáo chính thức của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (American Association for the Study of Liver Diseases - AASLD) về điều trị nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn tính (chronic hepatitis B - CHB) ở người lớn và trẻ em. Không giống như các hướng dẫn thực hành của AASLD trước đây, hướng dẫn này đã được phát triển phù hợp với tiêu chuẩn của Viện Y khoa Mỹ về hướng dẫn thực hành đáng tin cậy và sử dụng cách tiếp cận Phân loại mức độ khuyến cáo, đánh giá, phát triển và ước lượng (Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation - GRADE). Nhiều xem xét có hệ thống về tài liệu y văn đã được tiến hành để hỗ trợ các khuyến cáo trong hướng dẫn thực hành này. Sự hiểu biết về hướng dẫn này sẽ tăng thêm bằng cách đọc các phần áp dụng  xem xét có hệ thống.

Hướng dẫn này tập trung vào việc sử dụng liệu pháp kháng virus trong nhiễm HBV mạn tính và không đề cập đến các vấn đề liên quan và quan trọng khác như sàng lọc, phòng ngừa và theo dõi. Đối với các vấn đề rộng hơn liên quan đến chẩn đoán, theo dõi và phòng ngừa cũng như điều trị ở các nhóm bệnh nhân đặc biệt (ví dụ người được ghép gan) mà không được đề cập trong hướng dẫn này, hướng dẫn trước đây của AASLD và hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) gần đây là những nguồn bổ sung rất tốt.

B.Mục tiêu

Những người lập ra hướng dẫn của AASLD đã xây dựng một danh sách các câu hỏi riêng rẽ mà các bác sĩ đang gặp phải trong thực hành hàng ngày. Những câu hỏi này là:

1.  Có phải người lớn bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn hoạt động miễn dịch nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?
2. Có phải người lớn bị nhiễm virus giai đoạn dung nạp miễn dịch nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?
3. Có phải nên ngừng liệu pháp kháng virus ở người viêm gan B có kháng nguyên e dương tính (HBeAg) đã phát triển chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong khi điều trị?
4. Có phải nên ngừng liệu pháp kháng virus ở người bị nhiễm virus có HBeAg âm tính với sự ức chế HBV DNA kéo dài trong khi điều trị?
5. Ở người nhiễm HBV đơn độc, có phải liệu pháp entecavir, khi so sánh với liệu pháp tenofovir, có tác động khác nhau đối với sức khỏe của thận và xương?
6. Có phải có lợi khi cộng thêm một thuốc chống virus thứ hai ở người có nồng độ virus trong máu thấp kéo dài trong khi được điều trị bằng tenofovir hoặc entecavir?
7. Có phải bệnh nhân xơ gan còn bù và có nồng độ virus trong máu thấp nên được điều trị bằng thuốc kháng virus?
8. Có phải phụ nữ mang thai có kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B (HBsAg) dương tính với tải lượng virus cao nên nhận được điều trị kháng virus trong 3 tháng cuối của thai kỳ để ngăn ngừa lây truyền HBV chu sinh?
9. Có phải trẻ em bị viêm gan B mạn tính (CHB) có HBeAg dương tính nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm biến chứng liên quan đến gan?

C.Đối tượng mục tiêu

    Hướng dẫn này chủ yếu dành cho các chuyên gia y tế điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn tính. Ngoài ra, hướng dẫn này có thể giúp các nhà hoạch định chính sách trong việc tối ưu hóa điều trị những người đang sống với bệnh viêm gan B mạn tính.

Bảng 1. Các giai đoạn của nhiễm virus viêm gan B mạn tính (CHB)

II.Cơ sở

1.Gánh nặng của bệnh

Nhằm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do viêm gan B mạn tính ở Mỹ và trên toàn thế giới, có sự cần thiết nỗ lực liên tục để xác định người bị nhiễm thông qua sàng lọc nhắm mục tiêu, ngăn ngừa nhiễm virus mới thông qua tiêm chủng, theo dõi và điều trị những người có nguy cơ bị các biến chứng của viêm gan B mạn tính, bao gồm theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan.

2.Lịch sử tự nhiên ở người lớn và trẻ em

i. Giai đoạn dung nạp miễn dịch: Trong giai đoạn sao chép cao/viêm ít này, nồng độ HBV DNA tăng, nồng độ ALT bình thường (<19 đơn vị/lít (U/l) đối với nữ và < 30 U/l đối với nam) và các mẫu sinh thiết không có dấu hiệu viêm hoặc xơ hóa đáng kể. Thời gian của giai đoạn này rất thay đổi nhưng lâu nhất ở những người bị nhiễm HBV chu sinh. Cùng với tuổi tăng lên, có khả năng tăng chuyển từ giai đoạn dung nạp miễn dịch sang giai đoạn hoạt động miễn dịch HBsAg dương tính.

ii. Giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg dương tính: Tăng nồng độ ALT và HBV DNA kết hợp với tổn thương gan đặc trưng cho giai đoạn này. Tuổi khởi phát trung bình là 30 tuổi ở những người bị nhiễm ở độ tuổi trẻ. Các dấu hiệu của sự chuyển đổi từ giai đoạn hoạt động miễn dịch HBsAg dương tính sang giai đoạn không hoạt động là sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tự phát từ HBeAg sang kháng thể kháng HBeAg (anti-HBe) ít hơn 2% mỗi năm ở trẻ em dưới 3 tuổi và tăng lên trong tuổi dậy thì và ở người lớn theo thứ tự là 8% và 12% mỗi năm.

iii. Giai đoạn viêm gan B mạn tính (CHB) không hoạt động: Trong giai đoạn này, nồng độ HBV DNA thấp hoặc không thể phát hiện, nồng độ ALT bình thường và có sự hiện diện của anti-HBe. Mô học về gan cho thấy viêm hoại tử tối thiểu, nhưng sự xơ hóa thay đổi phản ánh tổn thương gan trước đây trong giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg dương tính. Ở những người trải qua sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát, 67%-80% sẽ tiếp tục duy trì trong giai đoạn viêm gan B mạn tính không hoạt động. Khoảng 4% -20% người mang virus không hoạt động có một hoặc nhiều sự đảo ngược lại sang HBeAg dương tính.

iv.   Giai đoạn tái hoạt miễn dịch HBeAg âm tính: Ở những người chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe dương tính, 10% -30% tiếp tục có nồng độ ALT tăng cao, nồng độ HBV DNA cao và khoảng 10%-20% người mang virus không hoạt động có thể có tái hoạt sao chép của HBV và đợt cấp của viêm gan sau nhiều năm im lặng. Hầu hết những người này chứa các biến thể của HBV trong vùng khởi động (promotor) tiền lõi hoặc lõi và mô học của gan cho thấy viêm hoại tử và xơ hóa. Những người bị viêm gan B mạn tính với HBeAg âm tính có xu hướng có nồng độ HBV DNA thấp hơn so với những người bị viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính và có nhiều khả năng gặp một diễn tiến biến động.

Bảng 2. Các yếu tố vật chủ, virus/bệnh và môi trường
liên quan với xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)

3.Chẩn đoán, định giai đoạn và theo dõi những người bị viêm gan B mạn tính (CHB)

Bảng 3. Đánh giá ban đầu về bệnh nhân có HBsAg dương tính

Chữ viết tắt: INR: Chỉ số chuẩn hóa quốc tế (international normalized ratio); GGT: gamma-glutamyl transpeptidase.

Bảng 4. Các liệu pháp kháng virus được phê duyệt ở người lớn và trẻ em

*Liều dùng cần được điều chỉnh ở người bị rối loạn chức năng thận.

† theo tờ hướng dẫn sử dụng.

‡Peg-IFN-α-2a không được phê duyệt cho trẻ em bị viêm gan B mạn tính nhưng được phê duyệt để điều trị viêm gan C mạn tính. Nhà cung cấp dụng cụ y tế có thể xem xét sử dụng thuốc này cho trẻ em bị nhiễm virus viêm gan B mạn tính. Thời gian điều trị được chỉ định ở người lớn là 48 tuần.

§Liều entecavir ở người lớn là 1 mg/ngày nếu đã dùng lamivudine hoặc telbivudine hoặc xơ gan mất bù.

ǁLiều entecavir ở trẻ em trên 2 tuổi và nặng ít nhất 10 kg chưa từng được điều trị là: 0,15 mg (10-11 kg), 0,2 mg (> 11-14 kg), 0,25 mg (> 14-17 kg), 0,3 mg (> 17-20 kg), 0,35 mg (> 20-23 kg), 0,4 mg (> 23-26 kg), 0,45 mg (> 26-30 kg) và 0,5 mg (> 30 kg). Đối với trẻ em trên 2 tuổi và nặng ít nhất 10 kg đã từng được điều trị, liều entecavir là: 0,30 mg (10-11 kg), 0,4 mg (> 11-14 kg), 0,5 mg (> 14-17 kg), 0,6 mg (> 17-20 kg), 0,7 mg (> 20-23 kg), 0,8 mg (> 23-26 kg), 0,9 mg (> 26-30 kg) và 1,0 mg (> 30 kg).

Chữ viết tắt: CBC: đếm huyết cầu toàn phần (complete blood count); TSH: hormon kích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone).

4.Liệu pháp kháng virus

Bảng 5. Hiệu quả của liệu pháp kháng virus được ưa thích hơn đã được phê duyệt ở người lớn bị viêm gan B mạn tính (CHB) chưa từng được điều trị và bệnh giai đoạn hoạt động miễn dịch (không phải so sánh trực tiếp)

*Đánh giá 6 tháng sau khi hoàn tất 12 tháng điều trị.

† Đánh giá sau 2-3 năm điều trị liên tục.

‡HBV DNA < 2.000-40.000 IU/ml đối với Peg-IFN; < 60 IU/ml đối với entecavir và tenofovir.

§HBV DNA < 20.000 IU/ml đối với Peg-IFN; <60 IU/ml đối với entecavir và tenofovir.

ǁBình thường hóa ALT được xác định bởi kết quả xét nghiệm bình thường.

III.Các phương pháp phát triển hướng dẫn

Bảng 6. Câu hỏi lâm sàng đánh giá

IV.Điều trị những người bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn hoạt động miễn dịch

A.Khuyến cáo

1a.Hiệp hội Mỹ nghiên cứu bệnh gan (AASLD) khuyến cáo dùng liệu pháp kháng virus đối với người lớn bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch (HBeAg âm tính hoặc HBeAg dương tính) để làm giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan.

Bảng 7. Cách tiếp cận GRADE

1b. AASLD khuyến cáo dùng Peg-IFN, entecavir hoặc tenofovir như là trị liệu khởi đầu được ưa thích hơn đối với người lớn bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch.

Chú thích về kỹ thuật

1. Viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch được xác định bởi sự tăng ALT> 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) hoặc có bằng chứng của bệnh về mô học đáng kể cộng với tăng HBV DNA > 2000 IU/ml (HBeAg âm tính) hoặc   > 20.000 IU/ml (HBeAg dương tính).
2. Giới hạn trên của mức bình thường đối với ALT ở người lớn khỏe mạnh là 30 U/lít đối với nam và 19 U/lít đối với nữ.
3. Không có đủ bằng chứng ủng hộ hoặc chống lại việc sử dụng tiêu chuẩn ALT khác hơn là ALT ≥ 2 ULN. Quyết định điều trị bệnh nhân có ALT > ULN, nhưng < 2 ULN, đòi hỏi phải xem xét mức độ nặng của bệnh gan (được xác định bằng sinh thiết hoặc thử nghiệm không xâm lấn). Khuyến cáo điều trị cho những người bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch và xơ gan nếu HBV DNA> 2000 IU/ml, bất kể nồng độ ALT.
4. Các yếu tố khác bao gồm trong quyết định điều trị những người bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịchnhưng ALT < 2 ULN và HBV DNA dưới ngưỡng là:
   • Tuổi: Cao tuổi (> 40 tuổi) kết hợp với khả năng cao hơn về bệnh mô đáng kể.
   • Tiền sử gia đình về ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)
   • Tiền sử điều trị trước đây:
     • Lợi ích về huyết thanh học của Peg-IFN (mất HBeAg và HBsAg) có thể xảy ra nhiều tháng đến nhiều năm sau khi ngưng điều trị (chậm).
     •  Sử dụng chất tương tự nucleotide/nucleoside (NA) trước đây là một nguy cơ về kháng thuốc
   • Có các biểu hiện ngoài gan: Chỉ định điều trị không phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh gan
5. Nồng độ HBV DNA cần tương hợp với bệnh giai đoạn hoạt động miễn dịch và các điểm cắt (cutoff) được khuyến cáo nên được xem là một yêu cầu đầy đủ nhưng không tuyệt đối để điều trị.
6. So sánh trực tiếp về các liệu pháp kháng virus không cho thấy tính ưu việt của một liệu pháp so với liệu pháp kia trong việc đạt được sự giảm nguy cơ các biến chứng liên quan đến gan. Tuy nhiên, trong việc khuyến cáo Peg-IFN, tenofovir và entecavir như là những liệu pháp được ưa thích hơn, yếu tố quan trọng nhất được xem xét là không có sự kháng thuốc khi sử dụng dài hạn. Các yếu tố đặc hiệu cho bệnh nhân cần phải được xem xét trong việc lựa chọn giữa Peg-IFN, entecavir và tenofovir bao gồm:
   • Mong muốn điều trị có giới hạn (xem dưới đây)
   • Lường trước được khả năng dung nạp các tác dụng phụ của việc điều trị (Bảng 4).
   • Bệnh đi kèm: Chống chỉ định dùng Peg-IFN ở những người bị bệnh tự miễn, bệnh tâm thần không được kiểm soát, giảm tế bào máu, bệnh tim nặng, co giật không được kiểm soát và xơ gan mất bù.
   • Tiền sử kháng lamivudine (entecavir không được ưa thích hơn trong trường hợp này).
   • Tiền sử kháng lamivudine (entecavir không được ưa thích hơn trong trường hợp này).
   • Lập kế hoạch gia đình: Một liệu pháp có giới hạn với Peg-IFN trước khi mang thai hoặc sử dụng thuốc kháng virus đường uống an toàn trong thời kỳ mang thai là tốt nhất (Bảng 4).
   • HBV genotype: Genotype A và B có nhiều khả năng đạt được sự mất HBeAg và HBsAg với Peg-IFN hơn các genotype không A/không B.
   • Chi phí thuốc
7. Peg-IFN được ưa thích hơn các dạng không phải pegylated-IFN về tính đơn giản.
8. Đối với những người được điều trị bằng Peg-IFN, thời gian 48 tuần được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu và được ưa thích hơn. Thời gian điều trị này mang lại tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg 20%​​-31%31 và sự ức chế HBV DNA <2.000 IU/ml kéo dài khi ngưng điều trị ở khoảng 65% của những người đạt được sự chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe.32 Sự kết hợp Peg-IFN và chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) đã không mang lại tỷ lệ đáp ứng huyết thanh hoặc đáp ứng virus cao hơn sau khi ngưng điều trị và không được khuyến cáo.43
9. Thời gian điều trị đối với trị liệu dựa trên chất tương tự nucleoside và nucleotide thay đổi và bị ảnh hưởng bởi tình trạng HBeAg, thời gian ức chế HBV DNA và sự hiện diện xơ gan/mất bù. Tất cả các chất tương tự nucleoside và nucleotide đòi hỏi sự điều chỉnh liều ở những người có độ thanh thải creatinin <50 ml/phút.
10. Đánh giá giai đoạn của bệnh bằng các phương pháp không xâm lấn hoặc sinh thiết gan là hữu ích trong việc hướng dẫn quyết định điều trị bao gồm cả thời gian điều trị.
11. Điều trị bằng thuốc kháng virus không loại bỏ được nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và cần tiếp tục giám sát HCC ở những người có nguy cơ.

B.Cơ sở

Viêm gan B mạn tính (CHB) là một bệnh đặc trưng về động học bởi các khoảng thời gian hoạt động miễn dịch thay đổi so với im lặng, lên đến đỉnh điểm khi có sự phát triển xơ gan, ung thư gan, và tử vong liên quan đến gan trong một tỷ lệ người. Tăng nồng độ ALT huyết thanh và HBV DNA là yếu tố dự đoán mạnh mẽ nguy cơ biến chứng về gan.15,16

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

     Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 1.44

D.Nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết nhằm xác định rõ hơn lợi ích và nguy cơ để điều trị những người có tăng nhẹ ALT (ví dụ 1-2 lần ULN) và nồng độ HBV DNA thấp (ví dụ < 20.000 IU/ml đối với HBeAg dương tính và < 2.000 IU/ml đối với HBeAg âm tính) là những người ở trong "vùng xám" đối với tiêu chuẩn ALT và HBV DNA để điều trị so với quan sát. Nghiên cứu để xác định việc sử dụng các biện pháp không xâm lấn đánh giá mức độ nặng của bệnh trong thuật toán điều trị là điều quan trọng. Có một nhu cầu cao về các phương pháp điều trị mới loại bỏ HBV cccDNA để đạt được sự chữa khỏi về mặt virus học.

V.Điều trị người lớn bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn dung nạp miễn dịch.

A.Khuyến cáo

1. AASLD khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng virus đối với người lớn bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn dung nạp miễn dịch.

2. Tình trạng dung nạp miễn dịch nên được xác định bằng cách sử dụng nồng độ ALT  ≤ 30 U/lít đối với nam giới và ≤ 19 U/lít đối với phụ nữ như là giới hạn trên của mức bình thường (ULN) hơn là ULN tại phòng thí nghiệm địa phương.

3. AASLD đề nghị là nồng độ ALT cần được kiểm tra ít nhất mỗi 6 tháng đối với  người lớn bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn dung nạp miễn dịch để theo dõi về khả năng chuyển đổi sang viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động hoặc không hoạt động miễn dịch.

4. AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus trong nhóm người lớn được lựa chọn > 40 tuổi có ALT bình thường và tăng HBV DNA (≥ 1.000.000 IU/ml) và sinh thiết gan cho thấy viêm hoại tử hoặc xơ hóa có ý nghĩa.

5. Viêm hoại tử hoặc xơ hóa từ trung bình đến nặng khi sinh thiết gan là một lý do để xem xét bắt đầu điều trị kháng virus, nếu các nguyên nhân khác gây bệnh gan được loại trừ.

B.Cơ sở

Các nghiên cứu lịch sử tự nhiên đã tìm thấy sự liên quan mạnh mẽ giữa nồng độ HBV DNA trong huyết thanh và sự phát triển ung thư biểu mô tế bào gan và xơ gan, không phụ thuộc vào nồng độ ALT huyết thanh, HBV genotype và tình trạng HBeAg ở người lớn.

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

     Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 2.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu bổ sung về điều trị dài hạn và theo dõi là cần thiết để đánh giá tốt hơn về độ an toàn và lợi ích của liệu pháp kháng virus ở người lớn trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, đặc biệt là ở những người có tiền sử gia đình về ung thư biểu mô tế bào gan.

VI.Điều trị những người bị viêm gan mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg dương tính, chuyển đổi huyết thanh sang Anti-HBe trong khi điều trị bằng chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA)

A.Khuyến cáo

a. AASLD đề nghị là người lớn bị viêm gan B mạn tính không xơ gan, HBeAg dương tính, chuyển đổi huyết thanh sang anti-HBe trong khi điều trị cần ngưng chất tương tự nucleoside và nucleotide sau một thời gian điều trị củng cố.

1. Thời gian điều trị củng cố thường bao gồm điều trị ít nhất 12 tháng có nồng độ ALT bình thường kéo dài và nồng độ HBV DNA trong huyết thanh không phát hiện được.
2. Hiện vẫn chưa rõ liệu thời gian điều trị củng cố lâu hơn sẽ làm giảm thêm tỷ lệ tái phát virus hay không. Vì vậy, một cách tiếp cận khác là điều trị cho đến khi mất HBsAg.
3. Quyết định về thời gian điều trị và thời gian điều trị củng cố trước khi ngưng điều trị đòi hỏi phải xem xét cẩn thận về nguy cơ và lợi ích đối với các kết quả về sức khỏe bao gồm: (i) nguy cơ tái phát về virus, gan mất bù, ung thư gan và tử vong; (ii) gánh nặng của việc tiếp tục điều trị kháng virus, vấn đề tài chính liên quan đến chi phí thuốc và theo dõi dài hạn, sự tuân thủ và khả năng kháng thuốc khi gián đoạn điều trị và (iii) sự ưa thích hơn của bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ y tế. Những xem xét này áp dụng cho cả người lớn có HBeAg dương tính không xơ gan và bị xơ gan với sự chuyển đổi huyết thanh sang anti-HBe trong khi điều trị.
4. Những người ngừng liệu pháp kháng virus cần được theo dõi mỗi 3 tháng trong ít nhất 1 năm về sự tái phát virus trong máu, cơn bùng phát ALT, chuyển đổi huyết thanh và mất bù trên lâm sàng.

b. AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus không thời hạn đối với người lớn viêm gan B mạn tính bị xơ gan, HBeAg dương tính, chuyển đổi huyết thanh sang anti-HBe trong khi điều trị bằng chất tương tự nucleoside và nucleotide, dựa trên mối lo ngại về khả năng mất bù và tử vong trên lâm sàng, trừ khi có một lý do hợp lý cạnh tranh mạnh đối với việc ngừng điều trị.

1. Những người bị xơ gan ngừng điều trị kháng virus nên được theo dõi chặt chẽ (ví dụ mỗi tháng trong 6 tháng đầu tiên, sau đó mỗi 3 tháng) sự tái phát virus trong máu, cơn bùng phát ALT, chuyển đổi huyết thanh và mất bù trên lâm sàng.
2. Có thể xem xét ngừng điều trị ở những người cho thấy mất HBsAg. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có không đủ để hướng dẫn rõ ràng về quyết định điều trị cho những người này.

B.Cơ sở

Chuyển đổi huyết thanh HBeAg, mất HBsAg và ức chế HBV DNA kéo dài là những mục tiêu mong muốn của điều trị kháng virus ở những người có HBeAg dương tính, đặc biệt là những người không có bằng chứng về xơ gan. Trong khi mất HBsAg hoặc chuyển đổi huyết thanh là yếu tố chỉ điểm tốt nhất về kiểm soát miễn dịch có khả năng cho phép ngừng liệu pháp kháng virus, những người bị bệnh giai đoạn hoạt động miễn dịch có HBeAg dương tính được điều trị bằng liệu pháp kháng virus có thể ngừng điều trị sau khi đạt được tiêu chí trung gian về chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Ngoài ra, điều trị bằng liệu pháp kháng virus cho đến khi đạt được sự chuyển đổi huyết thanh HBsAg có thể là một chiến lược thay thế, nhưng có thể không khả thi đối với tất cả mọi người do chi phí thuốc và sự cần thiết theo dõi dài hạn. Chưa rõ liệu kết quả về sức khỏe, như ung thư biểu mô tế bào gan, xơ gan hoặc mất bù có khác nhau ở những người ngừng điều trị sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg so với những người tiếp tục liệu pháp kháng virus cho đến khi chuyển đổi huyết thanh HBsAg hay không.

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

     Không có chứng cứ chất lượng cao báo cáo kết quả quan trọng trên lâm sàng về ung thư biểu mô tế bào gan, xơ gan hoặc mất bù ở những người có HBeAg dương tính, ngừng điều trị kháng virus bằng chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) so với những người tiếp tục dùng thuốc kháng virus sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg.

      Một thời gian điều trị củng cố ≥ 6-12 tháng đã cho thấy làm giảm nguy cơ tái phát sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Tuy nhiên, chưa rõ thời gian điều trị củng cố tối ưu sau khi chuyển đổi HBeAg huyết thanh.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Các thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên đối với những người có HBeAg dương tính chuyển đổi huyết thanh sang anti-HBe nên tập trung vào kết quả sức khỏe lâu dài, như ung thư biểu mô tế bào gan, xơ gan hoặc mất bù, để xác định (1) thời gian điều trị củng cố tối ưu trước khi ngừng liệu pháp kháng virus ở những người không xơ gan và (2) ảnh hưởng của việc ngừng liệu pháp kháng virus ở bệnh nhân xơ gan.

VII.Thời gian điều trị ở những người bị viêm gan B mạn tính (CHB) giai đoạn hoạt động miễn dịch HBeAg âm tính

A.Khuyến cáo

AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus không thời hạn đối với người lớn bị viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch, có HBeAg âm tính, trừ khi có một lý do hợp lý cạnh tranh mạnh đối với việc ngừng điều trị.

1. Quyết định ngừng điều trị đối với người lớn không xơ gan, có HBeAg âm tính đòi hỏi phải xem xét cẩn thận các nguy cơ và lợi ích cho sức khỏe bao gồm: (i) nguy cơ tái phát về virus, gan mất bù, ung thư gan và tử vong; (ii) gánh nặng của việc tiếp tục điều trị kháng virus, vấn đề tài chính liên quan đến chi phí thuốc và theo dõi dài hạn, sự tuân thủ và khả năng kháng thuốc khi gián đoạn điều trị và (iii) sự ưa thích hơn của bệnh nhân và nhà cung cấp dịch vụ y tế.
2. Ngừng điều trị ở những người bị xơ gan không được khuyến cáo do khả năng mất bù và tử vong, mặc dù dữ liệu còn hạn chế.
3. Có thể xem xét ngừng điều trị ở những người cho thấy mất HBsAg. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có không đủ để hướng dẫn rõ ràng về quyết định điều trị cho những người này.
4. Những người ngừng điều trị kháng virus nên được theo dõi mỗi 3 tháng trong ít nhất 1 năm về sự tái phát virus trong máu, cơn bùng phát ALT và mất bù trên lâm sàng.
5. Liệu pháp kháng virus không được khuyến cáo đối với những người không xơ gan, có HBeAg âm tính với hoạt tính của ALT bình thường và virus trong máu ở mức thấp (< 2.000 U/ml; "viêm gan B mạn tính không hoạt động").

B.Cơ sở

Các chất tương tự nucleotide/nucleoside (NA) hiện có hiệu quả cao trong việc ức chế sự sao chép của HBV DNA. Tuy nhiên, những chất này không loại bỏ được cccDNA hoặc DNA của virus tích hợp vào genome58 của vật chủ. Điều quan trọng là virus HBV trong máu thường tái phát sau khi ngừng điều trị mặc dù ức chế virus thành công trong khi điều trị, một số trường hợp có các cơn bùng phát virus viêm gan và/hoặc mất bù.59 Trong bối cảnh này, liệu pháp kháng virus dài hạn được xem xét. Một hướng dẫn thực hành trước đây của AASLD đối với viêm gan B (2009)2 đã khuyến cáo dùng liệu pháp kháng virus cho những người có HBeAg âm tính cho đến khi đạt được sự làm sạch HBsAg.

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

     Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 3.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Do thiếu kiến ​​thức về kết quả sức khỏe dài hạn có và không có điều trị kháng virus, cần có thêm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) với thời hạn theo dõi lâu  hơn để xác định xem có thể ngừng liệu pháp kháng virus một cách an toàn ở những người bị nhiễm HBV có HBeAg-âm tính và không xơ gan hay không. Các chiến lược điều trị thay thế đối với bệnh nhân điều trị chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) dài hạn, như là thêm hoặc chuyển sang điều trị bằng Peg-IFN bảo đảm việc nghiên cứu thêm. Cần có các nghiên cứu bổ sung để xác định các yếu tố dự đoán tiềm năng đối với an toàn khi ngừng điều trị, bao gồm cả nồng độ HBsAg (không có ở Mỹ) và cccDNA.

VIII.Bệnh thận và xương ở những người đang điều trị bằng các chất tương tự nucleotide/nucleoside (NA)

A.Khuyến cáo

AASLD đề nghị là không có sự ưa thích hơn về entecavir và tenofovir đối với nguy cơ dài hạn tiềm ẩn về các biến chứng ở thận và xương.

1. Các nghiên cứu hiện tại không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về rối loạn chức năng thận, giảm phosphat máu hoặc mật độ khoáng của xương ở những người bị nhiễm HBV được điều trị bằng tenofovir hoặc entecavir. Tuy nhiên, các biến cố ở thận như suy thận cấp hoặc giảm phosphat máu đã được báo cáo ở những người được điều trị bằng tenofovir.
2. Ở những người đang điều trị bằng tenofovir, các đo lường về an toàn đối với thận bao gồm creatinin huyết thanh, phospho, glucose niệu và protein niệu cần được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ (ví dụ ít nhất mỗi năm và thường xuyên hơn nếu có rối loạn chức năng thận từ trước hoặc có nguy cơ cao về rối loạn chức năng thận).
3. Trong trường hợp không có các yếu tố nguy cơ khác về loãng xương/nhuyễn xương, không có đủ bằng chứng ủng hộ hoặc chống lại việc theo dõi mật độ khoáng của xương ở người nhiễm HBV được điều trị bằng tenofovir.
4. Trong trường hợp nghi ngờ rối loạn chức năng thận liên quan đến tenofovir và/hoặc loãng xương/nhuyễn xương, nên ngừng tenofovir và thay thế bằng một chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) thay thế cùng với việc xem xét sự kháng thuốc trước đây.
5. Nên điều chỉnh liều chất tương tự nucleoside và nucleotide dựa trên chức năng thận và độ thanh thải creatinin, như được khuyến cáo bởi nhà sản xuất.

B.Cơ sở

Cả entecavir và tenofovir đã được phê duyệt như các lựa chọn điều trị đầu tay đối với viêm gan B mạn tính (CHB). Tuy nhiên, điều trị bằng tenofovir có liên quan với bệnh thận cấp và mạn tính bao gồm rối loạn chức năng ống lượn gần với hội chứng Fanconi (nhiễm toan chuyển hóa, giảm phosphat máu và đường niệu) và đái tháo nhạt do thận, chủ yếu dựa trên các nghiên cứu từ những người bị nhiễm HIV.

C.Chứng cứ và cơ sở hợp lý

Thời gian theo dõi ngắn (< 2 năm ở hầu hết các nghiên cứu hiện có) với chất lượng dữ liệu từ thấp đến rất thấp cho thấy ít hoặc không có tác dụng khác biệt có ý nghĩa dẫn đến mức độ chắc chắn của chứng cứ từ thấp đến rất thấp trong khuyến cáo điều trị dài hạn. Tuy nhiên, những báo cáo này về rối loạn chức năng thận ở những người được điều trị bằng tenofovir cho thấy những người bị nhiễm HBV trong khi điều trị bằng tenofovir nên được theo dõi tình trạng chức năng thận ít ​​nhất hàng năm.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu dựa trên dân số lớn với thời gian điều trị lâu hơn so với các chất tương tự nucleoside và nucleotide là cần thiết để đánh giá ảnh hưởng có thể xảy ra trên thận và xương liên quan với điều trị dài hạn, ngoài các nghiên cứu khảo sát các yếu tố dự đoán sớm và các cách tiếp cận tiềm năng để ngăn ngừa các biến chứng liên quan đến thận và xương.

IX.Xử trí những người có virus trong máu ở nồng độ thấp dai dẳng trong khi điều trị bằng   các chất tương tự nucleoside và nucleotide

A.Khuyến cáo

*. AASLD đề nghị là những người có virus trong máu ở nồng độ thấp dai dẳng  (< 2.000 IU/ml) trong khi dùng đơn trị liệu bằng entecavir hoặc tenofovir cần tiếp tục đơn trị liệu, bất kể ALT.

*. AASLD đề nghị một trong hai chiến lược ở những người có sự bùng phát virus trong khi dùng đơn trị liệu bằng entecavir hoặc tenofovir: chuyển sang đơn trị liệu khác kháng virus có rào cản kháng thuốc cao hoặc thêm một loại thuốc kháng virus thứ hai không có đề kháng chéo.

1. Tư vấn bệnh nhân là việc tuân thủ dùng thuốc rất quan trọng, đặc biệt là ở những người có virus trong máu dai dẳng trong khi dùng liệu pháp kháng virus.
2. Virus trong máu dai dẳng theo truyền thống được định nghĩa là HBV DNA phát hiện được sau 48 tuần điều trị. Thời điểm này được xác định bởi kết quả đáp ứng virus trong các thử nghiệm lâm sàng và phản ánh một kỷ nguyên của liệu pháp kháng virus với các thuốc có hoạt lựckháng virus thấp hơn và tỷ lệ kháng thuốc cao hơn. Với các liệu pháp hiện tại được ưa thích hơn gồm entecavir and tenofovir, virus trong máu dai dẳng được định nghĩa là một sự ổn định trong sự giảm HBV DNA và/hoặc không đạt được nồng độ HBV DNA không phát hiện được sau 96 tuần điều trị. Không có đủ bằng chứng so sánh để biện hộ cho việc thêm một thuốc thứ hai hoặc chuyển sang một thuốc khác thay cho việc tiếp tục đơn trị liệu. Thử nghiệm kháng thuốc trong bối cảnh này có thể không thể được về mặt kỹ thuật nếu nồng độ virus thấp. Các nhà cung cấp dịch vụ y tế cần đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân đối với điều trị.
3. Bùng phát virus được xác định bởi sự tăng DNA HBV > 1 log so với mức thấp nhất hoặc HBV DNA > 100 IU/ml ở những người đang điều trị bằng các chất tương tự nucleoside và nucleotide với nồng độ không phát hiện được trước đây (<10 IU/ml). Nên có được thử nghiệm xác nhận trước khi thực hiện thay đổi điều trị. Thử nghiệm kháng thuốc có thể hỗ trợ các quyết định liên quan đến điều trị sau đó. Sự bùng phát virus được xác nhận tạo thành một cơ sở hợp lý để chuyển sang đơn trị liệu khác kháng virus với rào cản di truyền cao đối với sự kháng thuốc hoặc thêm một thuốc kháng virus thứ hai có hồ sơ kháng thuốc bổ sung (Bảng 8). Không có đủ dữ liệu so sánh để biện hộ cách tiếp cận này hơn cách tiếp cận kia. Dựa trên nguyên tắc virus, nguy cơ kháng virus được dự đoán là thấp hơn với liệu pháp phối hợp thuốc kháng virus so với đơn trị liệu.
4. Mặc dù tần suất theo dõi HBV DNA tối ưu chưa được đánh giá đầy đủ, theo dõi nồng độ HBV DNA mỗi 3 tháng cho đến khi HBV DNA không phát hiện được và sau đó mỗi 3-6 tháng cho phép phát hiện virus trong máu dai dẳng và sự bùng phát virus.
5. Đối với những người đang điều trị bằng chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) khác ngoài tenofovir hoặc entecavir, sự bùng phát virus bảo đảm cho sự chuyển sang đơn trị liệu khác kháng virus có rào cản di truyền cao hoặc bổ sung một thuốc kháng virus thứ hai có hồ sơ kháng thuốc bổ sung (Bảng 8).

Bảng 8. Các lựa chọn thuốc kháng virus để xử trí kháng thuốc chống virus

B.Cơ sở

Hiệu quả lâm sàng của việc thêm vào một liệu pháp kháng virus lực cao bổ sung vào đơn trị liệu hiện có so với việc chuyển đổi sang đơn trị liệu khác kháng virus có hoạt  lực cao so với tiếp tục dùng đơn trị liệu chưa được xác định. Ngược lại, bùng phát virus98,99 trong khi điều trị kháng virus thường liên quan với sự kháng virus và bảo đảm cho sự thay đổi điều trị.100

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

Không có bằng chứng về sự có hại do tiếp tục dùng đơn trị liệu ở những người có virus trong máu ở nồng độ thấp dai dẳng, mặc dù chất lượng chứng cứ là thấp về kết quả lâm sàng của những người có virus trong máu ở nồng độ thấp dai dẳng tiếp tục dùng đơn trị liệu bằng entecavir hoặc tenofovir so với những người chuyển sang đơn trị liệu khác có rào cản di truyền kháng thuốc cao hoặc thêm một thuốc kháng virus thứ hai có hồ sơ đề kháng bổ sung để đạt được sự ức chế virus.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) để xác định điều trị lâm sàng tối ưu đối với những người có virus trong máu dai dẳng hoặc bùng phát virus trong khi dùng đơn trị liệu kháng virus. Các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để xác định kết quả sức khỏe dài hạn của việc tiếp tục, chuyển đổi và cộng thêm liệu pháp kháng virus mạnh. Chúng tôi đặc biệt cần tiêu chuẩn tạo ra sự thay đổi trong điều trị kháng virus và các nghiên cứu đánh giá chi phí-hiệu quả của các chiến lược khác nhau.

X.Xử trí người lớn bị xơ gan và có virus trong máu ở nồng độ thấp

A.Khuyến cáo

 a. AASLD đề nghị là người lớn bị xơ gan còn bù và nồng độ virus trong máu thấp(< 2.000 IU/ml) cần được điều trị bằng liệu pháp kháng virus để làm giảm nguy cơ mất bù, bất kể nồng độ ALT.

1. Tenofovir và entecavir được ưa thích hơn do hoạt lực của chúng và nguy cơ kháng thuốc tối thiểu. Không nên dùng các thuốc kháng virus có rào cản di truyền thấp đối với sự kháng thuốc do sự xuất hiện kháng thuốc có thể dẫn đến mất bù.
2. Peg-IFN không bị chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan còn bù, nhưng chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA) an toàn hơn.
3. Nếu không áp dụng điều trị cho những người bị xơ gan còn bù và nồng độ virus trong máu thấp, họ phải được theo dõi chặt chẽ (3-6 tháng) về sự tăng HBV DNA và/hoặc mất bù. Cần điều trị thích hợp nếu một trong hai trường hợp xảy ra.
4. Nồng độ ALT ở những người này thường là bình thường hoặc ít hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Nồng độ ALT cao hơn (> 2 lần ULN) bảo đảm cho việc xem xét các nguyên nhân khác về tăng ALT và nếu không tìm thấy điều gì thì đó là một dấu hiệu mạnh mẽ hơn cho điều trị kháng virus.
5. Bằng chứng hiện tại không cho thấy thời gian điều trị tối ưu. Nếu đã ngừng điều trị, việc theo dõi chặt chẽ (ít nhất mỗi 3 tháng trong vòng ít nhất 1 năm) sẽ cho phép phát hiện phản ứng dội virus có thể dẫn đến mất bù.
6. Những người bị xơ gan còn bù và nồng độ HBV DNA cao (> 2.000 U/ml) được điều trị theo khuyến cáo đối với viêm gan B mạn tính giai đoạn hoạt động miễn dịch có HBeAg dương tính và âm tính (Khuyến cáo 1A/B).
7. Điều trị bằng thuốc kháng virus không loại bỏ được nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và nên tiếp tục theo dõi ung thư biểu mô tế bào gan.

b. AASLD khuyến cáo là người lớn bị xơ gan mất bù có HBsAg dương tính được điều trị bằng liệu pháp kháng virus không thời hạn bất kể nồng độ HBV ADN, tình trạng HBeAg hoặc nồng độ ALT để giảm nguy cơ nặng thêm biến chứng liên quan đến gan.

1. Entecavir và tenofovir là những thuốc được ưa thích hơn.
2. Chống chỉ định dùng Peg-IFN ở bệnh nhân xơ gan mất bù do mối lo ngại về an toàn.
3. Xem xét đồng thời về ghép gan được chỉ định ở những người đủ điều kiện.
4. Nhiễm acid lactic đã được báo cáo với một số chất tương tự nucleoside và nucleotide (NA), và những người bị xơ gan mất bù tiến triển có thể có nguy cơ cao hơn. Theo dõi chặt chẽ các xét nghiệm và tình trạng lâm sàng là cần thiết.
5. Điều trị bằng thuốc kháng virus không loại bỏ được nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và cần tiếp tục giám sát ung thư biểu mô tế bào gan.

B.Cơ sở

Mục tiêu của điều trị nhiễm virus viêm gan B là ngăn chặn sự tiến triển xơ hóa và các biến chứng liên quan đến gan thông qua việc đạt được sự ức chế virus trong máu kéo dài.2 Ở những người bị viêm và/hoặc xơ hóa về mô học và/hoặc tăng ALT liên quan với tăng nồng độ HBV DNA đáng kể, nguy cơ biến chứng liên quan đến gan là cao nhất và là lý do cơ bản cho việc điều trị có thể được thực hiện. Liệu những người bị xơ gan (bệnh nặng về mô học) nhưng nồng độ ALT bình thường và nồng độ virus trong máu thấp (< 2.000 IU/ml) sẽ có nguy cơ hay không là chưa rõ ràng.

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

Các nghiên cứu đã báo cáo rằng sự tái hoạt của virus viêm gan B (tăng tải lượng virus đến > 2.000 IU/ml kết hợp với tăng ALT) xảy ra với tỷ lệ 1% -2% mỗi năm ở những người có bệnh không hoạt động.

Kết quả ở những người bị xơ gan mất bù đã được báo cáo trong 5 nghiên cứu.

D.Nghiên cứu trong tương lai

      Cần có các nghiên cứu sâu hơn khảo sát các chiến lược điều trị ở những người bị xơ gan còn bù có HBeAg-âm tính và nồng độ virus trong máu thấp. Thông tin bổ sung về ảnh hưởng dài hạn của liệu pháp kháng virus trong việc làm đảo ngược xơ gan cần thiết trước khi khuyến cáo về tần suất của các nghiên cứu theo dõi và giám sát (đối với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) và giãn tĩnh mạch) có thể được thay đổi.

XI.Điều trị viêm gan B mạn tính (CHB) trong thời kỳ mang thai

A.Khuyến cáo

 AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus để làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B chu sinh ở phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với nồng độ HBV DNA > 200.000 IU/ml.

1. Trẻ nhỏ của tất cả những phụ nữ có HBsAg dương tính cần được điều trị miễn dịch dự phòng (tiêm chủng HBV ± globulin miễn dịch kháng viêm gan B, theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO)/Trung tâm Kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật).
2. Các thuốc kháng virus duy nhất đã được nghiên cứu ở phụ nữ mang thai là lamivudine, telbivudine và tenofovir.
3. Liệu pháp kháng virus đã được bắt đầu lúc 28-32 tuần của thai kỳ ở hầu hết các nghiên cứu.
4. Liệu pháp kháng virus đã được ngừng lại từ lúc sinh đến 3 tháng sau khi sinh ở hầu hết các nghiên cứu. Khi ngừng điều trị, các phụ nữ cần được theo dõi về cơn bùng phát ALT mỗi 3 tháng trong 6 tháng.
5. Có dữ liệu hạn chế về nồng độ HBV DNA tại đó điều trị kháng virus được khuyến cáo thường quy. Nồng độ > 200.000 IU/ml (1 triệu copies (bản sao)/ml) là một khuyến cáo thận trọng.
6. Đối với phụ nữ mang thai bị viêm gan B giai đoạn hoạt động miễn dịch, việc điều trị nên dựa trên các khuyến cáo cho phụ nữ không mang thai.
7. Không chống chỉ định ở phụ nữ cho con bú. Những thuốc kháng virus này được bài tiết rất ít vào sữa mẹ và không chắc gây ra độc tính đáng kể. Nên thảo luận nguy cơ chưa rõ về việc trẻ nhỏ phơi nhiễm ở nồng độ thấp với các bà mẹ.
8. Có dữ liệu an toàn dài hạn chưa đầy đủ ở trẻ sinh ra từ người mẹ dùng thuốc kháng virus trong khi mang thai và trong khi cho con bú.
9. Mổ lấy thai (Cesarean section - C-section) không được chỉ định do không đủ dữ liệu hỗ trợ lợi ích.

*. AASLD khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng virus để làm giảm nguy cơ lây truyền viêm gan B chu sinh ở phụ nữ mang thai có HBsAg dương tính với nồng độ HBV DNA ≤ 200.000 IU/ml.

B.Cơ sở

Đa số sự lây truyền chu sinh được cho là xảy ra lúc sinh, vì sự kết hợp globulin miễn dịch kháng viêm gan B và tiêm chủng được sử dụng trong vòng 12 giờ sau sinh đã làm giảm tỷ lệ lây truyền ở trẻ sơ sinh từ > 90% xuống < 10%.1-4 Trong số những thất bại với văcxin và globulin miễn dịch kháng viêm gan B, gần như tất cả đều xảy ra ở phụ nữ có HBeAg dương tính với tải lượng virus rất cao, thường cao hơn 2 x 105-107 IU/ml.115-118 Những thuốc kháng virus dùng đường uống thuộc loại C đối với phụ nữ mang thai trừ telbivudine (loại B) và tenofovir (loại B).

C.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 5.

D.Nghiên cứu trong tương lai

Mặc dù dữ liệu đang tập trung vào ngưỡng HBV và thời gian thích hợp mà tại đó bắt đầu dùng thuốc kháng virus nhằm ngăn ngừa lây truyền chu sinh, ngưỡng tải lượng virus chính xác và tuần chính xác trong vòng 3 tháng cuối của thai kỳ cho việc bắt đầu điều trị đã không được thiết lập đầy đủ và đòi hỏi phải nghiên cứu thêm. Ngoài ra, cần có dữ liệu theo dõi theo thời gian đối với những trẻ phơi nhiễm thuốc kháng virus vào cuối thai kỳ và độ an toàn của việc cho con bú trong khi người mẹ được điều trị bằng thuốc kháng virus.

XII.Điều trị viêm gan B mạn tính (CHB) ở trẻ em

 A.aKhuyến cáo:

a. AASLD đề nghị liệu pháp kháng virus ở trẻ em có HBeAg dương tính (từ 2 tuổi đến < 18 tuổi) có tăng nồng độ cả ALT và HBV DNA đo lường được, với mục tiêu đạt được sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg kéo dài.

1. Hầu hết các nghiên cứu đòi hỏi sự tăng ALT (> 1,3 lần ULN) trong ít nhất 6 tháng cùng với tăng HBV DNA để thu nhận vào nghiên cứu. Do nồng độ HBV DNA thường rất cao trong thời thơ ấu (> 106 IU/ml), không có cơ sở cho một khuyến cáo về giá trị giới hạn dưới đối với điều trị. Tuy nhiên, nếu quan sát thấy nồng độ < 104 IU/ml, có thể hoãn lại việc điều trị cho đến khi loại trừ được các nguyên nhân khác gây bệnh gan và sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát.

2. Interferon-α-2b đã được phê duyệt cho trẻ em từ 1 tuổi trở lên, trong khi lamivudine và entecavir đã được phê duyệt cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên. Peg-IFN-α-2a (180 μg/1,73 m2 diện tích cơ thể đến tối đa 180 μg 1 lần mỗi tuần) không được phê duyệt cho trẻ em bị viêm gan B mạn tính nhưng đã được phê duyệt để điều trị viêm gan C mạn tính cho trẻ em từ 5 tuổi trở lên. Các nhà cung cấp dịch vụ y tế có thể xem xét sử dụng thuốc này cho trẻ em bị nhiễm HBV mạn tính.

3. Điều trị bằng entecavir có liên quan với nguy cơ đề kháng virus thấp hơn so với lamivudine.

4. Tenofovir đã được phê duyệt cho trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

5. Thời gian điều trị với interferon-α-2b là 24 tuần.

6. Thời gian điều trị bằng thuốc kháng virus dùng đường uống đã được nghiên cứu là 1-4 năm. Có thể thận trọng sử dụng sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg như tiêu chí đánh giá điều trị khi sử dụng thuốc kháng virus đường uống, tiếp tục điều trị củng cố thêm 12 tháng như được khuyến cáo cho người lớn. Hiện vẫn chưa rõ liệu thời gian điều trị củng cố lâu hơn có làm giảm tỷ lệ tái phát virus hay không.

7. Trẻ em ngừng liệu pháp kháng virus cần được theo dõi mỗi 3 tháng trong vòng ít nhất 1 năm về sự tái phát virus trong máu, cơn bùng phát ALT và mất bù trên lâm sàng.

b.Cơ sở

Hầu hết trẻ em bị viêm gan B mạn tính có giá trị ALT bình thường kéo dài, có HBeAg và nồng độ HBV DNA cao trong huyết thanh, phù hợp với giai đoạn dung nạp miễn dịch của nhiễm virus. Tuy nhiên, sự hoạt hóa miễn dịch không xảy ra ở một thiểu số trẻ em và những trẻ em này có thể có lợi từ việc điều trị để ngăn chặn tiến triển của bệnh và làm giảm bớt khả năng bị bệnh gan tiến triển và các biến chứng của bệnh sau này trong thời thơ ấu hoặc trong thời kỳ trưởng thành trẻ tuổi.

c..Bằng chứng và cơ sở hợp lý

    Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 6.

BA.Khuyến cáo

a AASLD khuyến cáo không nên sử dụng liệu pháp kháng virus ở trẻ em có HBeAg dương tính (từ 2 tuổi đến <18 tuổi) với ALT bình thường, bất kể nồng độ HBV DNA.

1.Giá trịALT bình thường ở trẻ em chưa được xác định rõ nhưng một giá trị thận trọng dựa trên các định nghĩa của thử nghiệm lâm sàng và y văn hạn chế là 30 U/l.

2. Mặc dù một số nghiên cứu về IFN bao gồm trẻ em có giá trị ALT bình thường, các nghiên cứu về các thuốc kháng virus khác dùng đường uống không bao gồm trẻ em có  giá trị ALT bình thường.

b.Cơ sở

Trẻ em bị nhiễm HBV giai đoạn dung nạp miễn dịch có nồng độ ALT bình thường hoặc tăng rất nhẹ. Kết quả về mô học rất ít ở những trẻ em này, như ở người lớn trẻ tuổi.47 Các trị số ALT thường bình thường sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát, xác định tình trạng "người mang virus không hoạt động" và trong giai đoạn này nhiễm virus mạn tính này bệnh gan không tiến triển. Chưa có bằng chứng rõ ràng rằng điều trị trẻ em là người mang virus giai đoạn dung nạp miễn dịch hoặc không hoạt động làm thay đổi lịch sử tự nhiên hoặc tần suất của các kết quả lâm sàng quan trọng. Trẻ em giai đoạn dung nạp miễn dịch thường có nồng độ HBV DNA rất cao, thường > 8 log10 copies/ml (khoảng 2 x 107 IU/ml).

c.Bằng chứng và cơ sở hợp lý

     Hồ sơ bằng chứng được tóm tắt trong Bảng hỗ trợ 6.

d.Nghiên cứu trong tương lai

Các nghiên cứu so sánh về entecavir, tenofovir và peginterferon ở trẻ em sẽ hỗ trợ trong việc tối ưu hóa thuật toán điều trị. Các nghiên cứu được tiến hành tốt để đánh giá lợi ích so với tổn hại của việc điều trị trong giai đoạn dung nạp miễn dịch là điều ưu tiên khác. Cần theo dõi dài hạn những trẻ em được điều trị để thẩm định việc sử dụng chất sinh hóa trung gian và kết quả virus học đối với các kết quả quan trọng trên lâm sàng.