Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

 SUY GAN CẤP VÀ HBV: CÓ VAI TRÒ NÀO CỦA LIỆU PHÁP HBV KHÔNG?

CÁC ĐIỂM  CHÚ Ý
- Suy gan cấp thứ phát sau nhiễm HBV vẫn còn là một vấn đề nổi bật trên toàn thế giới.
- Hầu hết các bệnh nhân với HBV cấp sẽ khỏi bệnh tức thì.
- Điều trị với các đồng phân nucleoside/nucleotide có thể được bắt đầu trong trường hợp nhiễm HBV cấp nặng với vàng da nhiều, bệnh lý đông máu và/hoặc bệnh não gan, tuy nhiên các dữ liệu chính thức về cải thiện kết quả điều trị lâm sãng vẫn đang bỏ ngõ.
- Các nghiên cứu xa hơn về kiểu gen virus, các yếu tố miễn dịch của vật chủ và các liệu pháp tiềm năng hơn là cần thiết để xác định chính xác chỉ định điều trị.

Căn nguyên của suy gan cấp (ALF), đặc điểm bởi bệnh lý đông máu và bệnh não gan ở bệnh nhân không xơ gan trước đó, thay đổi tùy theo địa lý. Ở Anh và Mỹ, ngộ độc paracetamol vẫn còn là nguyên nhân hàng đầu của ALF, trong khi nhiễm HBV cấp đóng góp trong 7-19% số trường hợp. Ở châu Á, HBV vẫn còn là một nguyên nhân quan trọng trong ALF, chiếm 21-38% tổng số ca dựa trên nhiều nghiên cứu từ các quốc gia khác nhau.
Phổ lâm sàng của nhiễm HBV cấp thay đổi từ các triệu chứng viêm gan cận lâm sàng đến viêm gan hoại tử. Tuổi khi bị nhiễm bệnh, cũng như tình trạng miễn dịch của vật chủ là các yếu tố quyết định đến kết quả điều trị lâm sàng trong trường hợp nhiễm cấp. Nhiễm HBV chu sinh thường đi kèm với một viêm gan không triệu chứng lành tính nhưng lại có tỷ lệ cao dẫn đến nhiễm mạn tính.  Điều này tương phản với nhiễm HBV mắc phải ở người lớn – có biểu hiện lâm sàng với nhiều triệu chứng và tiền triệu, vàng mắt trong khoảng 30% số người trưởng thành, tuy nhiên tiến trình lại lành tính và cuối cùng là xóa bỏ HBsAg xuất hiện trong khoảng 95% đối tượng nhiễm bệnh.
Tiến trình tự nhiên của bệnh nhân với ALF do nhiễm HBV cấp mà không trải qua cấy ghép gan là nặng nề với một tỷ lệ sống sót được công bố dự tính là khoảng 19-33%. Hơn nữa, ALF do nhiễm HBV cấp nhìn chung có tiên lượng xấu hơn so với ALF do các căn nguyên khác, điều nay đã được báo cáo trong 1 nghiên cứu rộng lớn bao gồm 17 trung tâm chăm sóc cấp 3 ở Mỹ. Ghép gan, liệu pháp điều trị duy nhất đã chỉ ra có thể phòng ngừa tử vong, đi kèm với một tỷ lệ sống sót lớn hơn 80% ở các bệnh nhân ALF do nhiễm HBV cấp. Tuy nhiên, việc sử dụng phương pháp này là rất hạn chế bởi vì số lượng có hạn của người cho tạng trong một khoảng thời gian ngắn từ khi chẩn đoán cho đến khi tử vong. Với bệnh nhân trải qua ghép gan,tỷ lệ tái phát nhiễm viêm gan B dự tính khoảng 20%. Nhìn chung, các nghiên cứu về tỷ lệ hiện mắc của nhiễm HBV cấp như là nguyên nhân của ALF đã bị hạn chế bởi sự thiếu liên tục trong chẩn đoán huyết thanh học nhiễm HBV cấp.
Trong khi không có các thử nghiêm có đối chứng ngẫu nhiên nào đánh giá về tính hiệu quả của điều trị nội khoa ở các bệnh nhân bị ALF đặc hiệu do nhiễm HBV cấp, các nghiên cứu trong nhiễm HBV cấp gợi ý rằng liệu pháp kháng virus có thể có ích trong điều trị ALF do HBV. Quan trọng hơn nữa, các liệu pháp kháng virus với đồng phân nucleoside đã chỉ ra sự dung nạp rất tốt và có các chỉ số rất an toàn ở cả hai nhóm bệnh nhân với nhiễm HBV và ở bệnh nhan với bệnh gan mất bù. Hơn nữa, việc sử dụng thuốc kháng virus ở bệnh nhân ALF do nhiễm HBV cấp còn giảm nguy cơ tái phát trong trường hợp bệnh nhân được ghép gan. Ngược lại với các liệu pháp đường uống, liệu pháp interferon trên thực tế có thể gia tăng tiến trình bệnh gan trong ALF bởi tính điều hòa miễn dịch của nó, do đó không được khuyến khích trong bối cảnh bệnh lý cấp tính.

Bảng 1. Tổng hợp các nghiên cứu hiện hành về đánh giá liệu pháp đồng phân nucleoside trong suy gan cấp do HBV.

Năm 2004, Schmilovitz và cộng sự xuất bản nghiên cứu đầu tiên về đánh giá điều trị lamivudine (100mg/ngày trong 3-6 tháng ) đối với nhiễm HBV cấp nặng. Họ tuyển 15 bệnh nhân đáp ứng ít nhất 2 trong số các tiêu chuẩn đối với nhiễm HBV cấp nặng : bệnh não gan, bilirubin huyết thanh 10.0 mg/dL hay lớn hơn, hay ỈN 1.6 hay lớn hơn. 13 bệnh nhân (86.7%) đáp ứng với điều trị, hết bệnh lý não gan sau 3 ngày và bệnh lý đông máu trong vòng 1 tuần. HBV DNA huyết thanh là không phát hiện được trong vòng 4 tuần và men gan bình thường trong vòng 8 tuần. 2 bện nhân có điều trị với lamivudine bị trì hoãn do xuất hiện viêm gan hoại tử và phải mổ ghép gan cấp cứu. Không có các tác dụng phụ được báo cáo.
Dựa trên nghiên cứu đầu tiên này, và trên các ca lâm sàng sử dụng thành công lamivudine được báo cáo ở bệnh nhân với tái hoạt viêm gan hoại tử mà có nhiễm HBV mạn trước đó sau khi hóa trị ung thư gan, Tillman và đồng sự đã tìm kiếm đánh giá liệu pháp lamivudine (100 hay 150 mg hàng ngày) ở bệnh nhân với HBV cấp (INR>2.0) hay hoại tử (bệnh não gan) trong một nỗ lực phòng ngừa tái nhiễm HBV sau ghép gan.  Trên thực tế, họ phát hiện thấy có 14 trong tổng số 17 bệnh nhân (82.4%) được điều trị với lamividine có thể sống sót mà không cần ghép gan. Tất cả 14 bệnh nhân này đều loại bỏ được HBsAg với liệu trình điều trị lamivudine trong thời gian dưới 6 tháng. Thêm vào đó, thời gian prothrombin trở về lại bình thường và nồng độ bilirubin giảm ở 12 trong số 14 bệnh nhân này trong vòng 1 tuần điều trị, 2 bệnh nhân còn lại thì đạt được sự bình thường hóa sau 2 tuần. Không có những biến cố ngoại ý nào liên quan đến thuốc được ghi nhận. Trong số 3 bệnh nhân tiến triển đến việc phải ghép gan mặc dù đã được điều trị với lamivudine, có 1 bệnh nhân đạt được HBsAg âm tính sau 3 ngày điều trị cho phép việc ghép gan có thể thực hiện mà không cần liệu trình điều trị với kháng thể kháng viêm gan B sau ghép gan. Cả 3 bệnh nhân này bao gồm những bệnh nhân với bệnh lý về gan nặng nề nhất (được đánh giá dựa trên tình trạng đông máu) hoặc có sử dụng paracetamol kèm theo (>5g). Ngược lại, 4 trong số 20 bệnh nhân ở nhóm chứng không được điều trị với lamivudine sống sót mà không cần ghép gan. Nghiên cứu này cũng đánh giá 20 bệnh nhân khác với ALF được điều trị với lamivudine  được chuyển đến tác giả nghiên cứu để được đưa vào nghiên cứu; chỉ có 5 trong số 20 bệnh nhân này (25%) cần ghép gan ở dưới nhóm này.
Ngược lại với những nghiên cứu không ngẫu nhiên này, Kumar và cộng sự gần đây đã báo cáo các kết quả của một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng so sánh lamivudine 100mg/ngày trong thời gian 3 tháng với placebo trong điều trị viêm gan B cấp tính và cho thấy không có sự khác biệt về khả năng cải thiện về mặt lâm sàng hoặc sinh hóa giữa 2 nhóm này. Trong khi nghiên cứu này chỉ tuyển những bệnh nhân nhiễm viêm gan B cấp, hầu hết các bệnh nhân ở 2 nhóm điều trị đị với lamivudine (22 trong 31, 71%) và nhóm điều trị placebo (25 trong 40 bệnh nhân, 62.5%) biểu hiện viêm gan virus cấp nặng được định nghĩa bằng sự xuất hiện của 2 trong 3 tiêu chuẩn: bệnh lý não gan, nồng độ bilirubin huyết thanh từ 10.0mg/dL trở lên, và INR cao hơn 1.6. Có 2 bệnh nhân ở nhóm điều trị lamivudine  và 1 bệnh nhân ở nhóm điều trị placebo biểu hiện bệnh lý não gan, gợi ý suy gan cấp. Trong khi nồng độ HBV DNA thấp hơn một cách đáng kể ở nhóm điều trị lamivudine so với placebo ở tuần thứ 4, sau đó thì không có sự khác biệt về nồng độ HBV DNA được quan sát thấy giữa 2 nhóm nữa. Hơn nữa, không có sự khác biệt về mặt lâm sàng hoặc sinh hóa, bao gồm nồng độ billirubin huyết thanh, ALT và INR được quan sát thấy trong vòng 1 năm điều trị. Một điều thú vị là tỷ lệ phát triển kháng thể bảo vệ anti – HBs ở nhóm điều trị lamivudine  sau 1 năm điều trị thấp hơn nhóm placebo (67.7% so với 85%; P = 0.096).
Thêm vào đó, một nghiên cứu hồi cứu (được báo cáo dưới dạng abstract) đánh giá liệu việc sử dụng một analog của nucleoside có ảnh hưởng đến các kết quả điều trị ALF (acute liver failure) do HBV hay không sử dụng hệ thống đăng ký ALF Study Group. Tác giả đã xác định được 57 bệnh nhân bị ALF do HBV, 32 (56.1%) trong số họ sử dụng một thuốc dạng analog của nucleoside (29 người sử dụng lamivudine, 1 người sử dụng adefovir/lamivudine và 2 người sử dụng entecavir). Thời gian điều trị trung bình là 9 ngày (thay đổi từ 1 đến 36 ngày). Nhóm sử dụng analog của nucleosie thì có tuổi cao hơn (51 so với 38 tuổi ; P = 0.03), có nồng độ bilirubin cao hơn (23.4 so với 15.2mg/dL ; P = 0.01) và có nồng độ ALT thấp hơn (1234 so với 2416 IU/L ; P = 0.06) và nồng độ AST thấp hơn (676 so với 1347 IU/L ; P = 0.03). Tỷ lệ sống sót là 20/32 (62.5%) ở nhóm điều trị nucleoside  và 20/25 ở nhóm không điều trị (P = 0.15). Từ nghiên cứu hồi cứu không ngẫu nhiên này, lợi ích của liệu trình điều trị HBV ALF không được xác định do yếu tố nhiễu về lựa chọn và sự khác biệt ở thời gian điều trị cũng làm kết quả nghiên cứu không thật sự đáng tin cậy. Thật vậy, trong một nghiên cứu được xuất bản bởi Wai và cộng sự đánh giá về các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố tiên lượng ở những bệnh nhân bị HBV ALF, các tác giả đã nhận thấy rằng yếu tố tuổi cao chỉ là một yếu tố độc lập liên quan đến kết  xấu trong khi không có xét nghiệm sinh hóa nào có khả năng dự đoán được dự hậu của bệnh nhân.
Các yếu tố về mặt virus học cũng không được chứng minh là có ảnh hưởng đến tỷ lệ sống sót nói chung hoặc tỷ lệ phục hồi ở những bệnh nhân ALF do HBV cấp ; tuy nhiên, một số các yếu tố về mặt virus được cho là có khả năng làm tăng sự phát triển của ALF. Từ một số nghiên cứu được tiến hành ở Châu Á, sự tồn tại của precore stop codon (G1896A) và Core Promotor dual (T1762A, A1764T) thì có liên quan đến một tỷ lệ cao hơn bị HBV ALF, điều này cho thấy các yếu tố này có thể dự đoán một tiên lượng xấu. Thêm vào đó, HBV genotype D cũng được phát hiện là có mối liên quan nhiều hơn với HBV ALF so với nhiễm trùng HBV mạn tính, điều này cho thấy genotype này có liên quan đến một tiến triển bệnh lý nặng nề hơn. Cần thiết có các nghiên cứu xa hơn để đánh giá hiệu quả của liệu trình điều trị kháng virus trong HBV ALF cấp tính ở dưới nhóm các bệnh nhân có các marker của một bối cảnh bệnh lý nặng nề hơn.
Dựa trên các thông tin lâm sàng ở trên liên quan đến các nguy cơ của liệu trình điều trị với các thuốc nhóm nucleotide/nucleoside (một số) so sánh với lợi ích của nó dưới dạng liệu trình điều trị đầu tiên ở một bệnh nhân HBV cấp nặng biểu hiện các dấu hiệu của suy gan (nhiều), hầu hết các bác sĩ và các guidline, mặc dù thiếu các dữ kiện từ các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá về hiệu quả, đều bắt đầu một liệu trình điều trị, và chúng ta đều đồng ý với chiến lược này. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung đánh giá nhiều loại thuốc kháng virus tiềm năng, bao gồm entecavir và tenofovir ở bệnh nhân ALF do HBV, đáp ứng miễn dịch vật chủ đối với HBV, và các chỉ số dự báo virus trong suy gan.