 |
|
HBV Ở BỆNH NHÂN KÉM DUNG NẠP: LIỆU CHÚNG TA CÓ DÁM BẮT ĐẦU LIỆU PHÁP THUỐC ĐƯỜNG UỐNG ?
CÁC ĐIỂM CHÚ Ý
- Việc phòng ngừa và điều trị kháng thuốc là một vấn đề lâm sàng quan trọng trong xử trí nhiễm viêm gan B.
- Sự gia tăng kháng thuốc phụ thuộc vào sự tác động lẫn nhau của virus, vật chủ và các yếu tố của thuốc kháng virus.
- Con đường chung của kháng thuốc có thể dự báo trước, và việc áp dụng có lợi thế giúp bác sĩ điều trị phác thảo trước các lựa chọn điều trị bổ sung.
- Không tuân thủ điều trị là một yếu tố nguy cơ của sự xuất hiện kháng thuốc, điều này có thể dẫn đến sự xuất hiện trở lại của virus huyết thanh và diễn tiến lâm sàng của bệnh.
- Tư vấn và giáo dục bệnh nhân thường xuyên là một phần quan trọng trong xử trí viêm gan virus B mạn tính.
TÌNH HUỐNG LÂM SÀNG GIẢ ĐỊNH
Ông T. là một người gốc Á 57 tuổi có bệnh gan HBeAg (-) và xơ gan tiến triển trêm mô học. Ông đã bắt đầu điều trị với lamivudine 1 năm nay và đạt được đáp ứng sinh học và virus học theo mục tiêu điều trị, với men gan ALT trở về bình thường và hàm lượng virus HBV không xác định được. Tuy nhiên, ông T không uống lamivudine trong 3 tháng gần nhất do đi du lịch ở nước ngoài, trong thời gian này ông cảm thấy không được khỏe với một bệnh cảnh không rõ ràng. Sau khi trở về và bắt đầu lại liệu pháp lamivudine, ông T liền xuất hiện bệnh cảnh xơ gan mất bù nặng ngay khi đang trong quá trình điều trị. Lượng virus huyết thanh tăng trở lại và chủng kháng lamivudine được xác nhận, mặc dù được điều trị hỗ trợ tích cực, bao gồm cả nỗ lực thêm vào các thuốc kháng virus khác để giải cứu, ông T vẫn không thể qua khỏi và đã tử vong.
1. GIỚI THIỆU
Trong suốt thập kỷ qua, sự phát triển của các đồng phân nucleoside (NA) đường uống an toàn và tiện lợi đã có những bước tiến vượt bậc. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng với các thuốc như lamivudine (LMV), adefovir dipivoxil và telbivudine đề cao vấn đề nổi trội của kháng thuốc. Dự phòng và điều trị kháng thuốc là một vấn đề lâm sàng quan trọng trong xử trí viêm gan B mạn tính. Tác động lâm sàng của kháng thuốc đi kèm với nhiều thất bại trong điều trị, bao gồm bệnh gan tiến triển và tăng nguy cơ ung thư gan. , ghép mô thất bại ở bệnh nhân sau ghép, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg, và mối quan tâm của y tế công cộng bao gồm tiềm năng tạo ra vaccine có khả năng thoát khỏi đột biến và lây truyền của virus đa kháng thuốc.
Trong các thử nghiệm lâm sàng của liệu pháp HBV mạn, không tuân thủ điều trị chiếm 30% số trường hợp tái phát virus huyết thanh. Tần suất theo dõi rõ ràng là chặt chẽ hơn rất nhiều trong thử nghiệm lâm sàng, và có ít các dữ liệu hiện hành được công bố về tác động của không tuân thủ điều trị trong điều trị viêm gan B mạn trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Hơn nữa, mặc dù các thử nghiệm lâm sàng thường sử dụng 80% dung nạp và nguyên tắc chuẩn liều thuốc như là một tập hợp chấp nhận được trong phân tích dữ liệu cuối cùng (mục đích điều trị so với đánh giá ngoài protocol), tính ứng dụng của vấn đề này trong giai đoạn sau đăng ký thường ngày của điều trị viêm gan B mạn tính là không rõ ràng. Trong khi tình huống lâm sàng giả định của ông T. đưa ra phổ nặng nề nhất của các biến chứng tiềm năng, sự gia tăng các đột biến kháng thuốc và diễn biến lâm sàng xấu đi ở bệnh nhân không tuân thủ điều trị, được tìm thấy rõ ràng trong thực hành lâm sàng thường ngày.
2. KHÁNG THUỐC
Sự phát triển kháng thuốc phụ thuộc sự ảnh hưởng lẫn nhau của nhiều yếu tố. những yếu tố này liên quan đến virus (tốc độ nhân đôi, các men dịch mã ngược dễ bị lỗi transcriptase/polymerase, khả năng nhân đôi của các virus tương đương), vật chủ (dung nạp điều trị, qua điều trị thuốc trước đó, yếu tố di truyền như chuyển hóa thuốc thành các bán phân hoạt động), thuốc (tiềm lực của thuốc kháng virus, hàng rào di truyền của thuốc đối với kháng virus, tính chất dược lý học) và tế bào gan (các khoảng trống để virus nhân lên). Hơn nữa, liệu pháp kháng virus có thể không đạt đến các chỗ tập trung nhiều virus nhân lên, và không thể loại bỏ các hóa trị của DNA dạng vòng kín, thứ rất quan trọng đối với sự trung gian nhân lên của HBV bên trong tế bào gan.
3. CÁC PHƯƠNG THỨC KHÁNG CỤ THỂ ĐỐI VỚI ĐỒNG PHÂN NUCLEOTIDE (NA) ĐƯỜNG UỐNG
Đề kháng thuốc diễn ra bởi vì sự phát triển của các đột biến thích ứng dưới áp lực chọn lọc của liệu pháp kháng virus, với hậu quả là dẫn đến giảm tính dễ bị tổn thương của đột biến virus với khả năng ức chế của thuốc. Các NA hiện hành có thể được sắp xếp tùy theo cấu trúc hóa học: đồng phân L-nucleoside như là LMV, telbivudine, emtricitabine và clevudine; acyclic phosphonate như là ADV và tenofovir (TDF); và nhóm có vòng cyclopentane như entecavir (ETV). Sự sắp xếp hóa học của các NA đường uống này có ích vì các phương thức kháng thuốc là có thể dự báo được và nhìn chung có đặc hiệu về cấu trúc.
4.PHƯƠNG THỨC L-NUCLEOSIDE
LMV là L-nucleoside điển hình nhất và đi kèm với 80% tỷ lệ kiểu gen kháng thuốc sau 5 năm sử dụng. Điều trị với LMV có thể dẫn đến đột biến kháng rtM204V/I/S (được tìm thấy ở vị trí YMDD trong vùng C của chuỗi HBV polymerase) có hoặc không rtL180M (vùng B). Các đột biến dẫn đến kháng LMV giảm độ nhạy in vitro đối với LMV từ 100-1000 lần.
Một khi kháng virus xuất hiện với L-nucleoside xuất hiện, tác dụng của liệu pháp giải cứu “chuyển đổi” với các thuốc khác trong cùng 1 nhóm sẽ bị giảm đi do kháng chéo, và do đó lý tưởng nhất là không nên sử dụng. Hơn nữa, liệu pháp kết hợp thuốc bên trong nhóm cũng không được khuyến nghị, bởi vì các thuốc này có thể cạnh tranh với cơ chế hoạt động của tế bào và mục tiêu của virus. Cũng cần ghi nhận rằng đột biến rtM204V/I có làm giảm tính dễ bị thương tổn đối với ETV. Trong một số ít trường hợp, kháng thuốc LMV tiên phát cũng có thể được quan sát với sự xuất hiện của rtA181T.
5. CON ĐƯỜNG ACYCLIC PHOSPHONATE
Tỷ lệ kháng kiểu gen với ADV xuất hiện ít thường xuyên hơn so với kháng LMV. Điều trị với ADV có thể lựa ra rtN236T (vùng D) có hoặc không rtA181T/V (vùng B). TDF là một đồng phân nucleotide có cấu trúc tương đồng với ADV. TDF có tiềm lực lớn hơn nhiều so với ADV, một phần là do nó có thể được sử dggg ở một liều cao hơn nhiều bởi vì ít độc cho thận hơn. Kháng chéo tồn tại giữa ADV và TDF trên in vitro, và các nghiên cứu về lâu dài với TDF là cần thiết để xác định các đột biến khác có thể xuất hiện trong tình huống lâm sàng.
Bảng .1. Các con đường kháng virus trong nhiễm HBV mạn tính.
Bảng .2. Tỷ lệ kháng thuốc hàng năm đối với các thuốc đường uống trong nhiễm HBV mạn tính
6. CON ĐƯỜNG CHUNG
Phần lớn các bệnh nhân với kháng thuốc LMV đều có rtM204V/I, và do đó một lựa chọn giải cứu là thêm vào liệu pháp ADV. Tuy nhiên, con đường chung lựa chọn rt181T/V đưa đến kháng acyclic phosphonates (ví dụ ADV), và kháng một phần với LMV. rtA181T/V được tìm thấy trong 40% số ca thất bại với điều trị ADV và 5% ca điều trị thất bại với LMV. Sự phát triển của rtA181T/V cũng được tìm thấy có một khả năng ức chế trên nhiều chủng hoang dã tiết virion, và dẫn đến thách thức định nghĩa truyền thông về đợt bùng phát của virus (tăng ≥ 1.0 log10 IU/mL so với mức nền).
7. CON ĐƯỜNG KHÁNG ENTECAVIR SỬ DỤNG LẦN ĐẦU
ETV là thuốc kháng virus đường uống hiệu quả nhất, với các nghiên cứu in vitro chỉ ra 100-300 lần hiệu quả hơn so với LMV. Kháng ETV được ghi nhận lần đầu ở bệnh nhân có kháng LMV trước đó. Bùng phát virus với entecavir cần ít nhất 3 thay thế, bao gồm 2 đột biến kháng lamivudine (rtM204V và rtL180M), thêm vào đó là 1 thay thế ở rtS2021, rt184G và/hoặc rtM250V. Do đó, đối với bệnh nhân điều trị lần đầu, ETV có một rào cản di truyền đối với đề kháng lớn hơn, và do đó tỷ lệ tích lũy đề kháng kiểu gen trong 5 năm chỉ là 1.2% (bảng 33.2).
8.CÁC HẬU QUẢ LÂM SÀNG CỦA KHÔNG TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ VÀ ĐỀ KHÁNG THUỐC
Tác động của việc không tuân thủ điều trị trong viêm gan B mạn đối với chăm sóc sức khỏe là khó để lượng giá. Tuy nhiên, nó có vẻ như là một nguyên nhân quan trọng đối với việc sử dụng thêm tài nguyên chăm sóc sức khỏe, bao gồm tăng số lần đến khám, yêu cầu thêm các điều tra và thay đổi phác đồ điều trị. Hơn nữa, không tuân thủ điều trị có thể thúc đẩy sự xuất hiện đề kháng virus. Sự phát triển đề kháng virus có thể dẫn đến đợt bùng phát virus, giảm tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg ở bệnh nhân HBeAg (+), cơn tái phát viêm gan khi đang và ngưng điều trị, tiến triển mô học của bệnh, và bệnh gan mất bù.
9. PHÒNG NGỪA KHÁNG VIRUS
Có nhiều yếu tố liên quan đến phòng ngừa đề kháng virus đối với các thuốc đường uống. Giáo dục và tư vấn bệnh nhân đối với tiến trình tự nhiên của nhiễm HBV, các biến chứng tiềm tàng, và chỉ định dùng liệu pháp kháng virus đều rất quan trọng (theo các phác đồ đã được xuất bản của AASLD, EASL và APASL). Hơn nữa,với khả năng điều trị kéo dài và có thể vô hạn trong bối cảnh bệnh gan HBeAg (-) và xơ gan, việc khuyến khích tuân thủ điều trị là việc làm cấp bách để hạn chế tối đa sự xuất hiện kháng thuốc.
Trong bệnh lý viêm gan B mạn tính, việc đánh giá trực tiếp khả năng tuân thủ liệu trình điều trị bằng cách đo lường nồng độ thuốc trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu là điều không thể. Hơn nữa, việc đo như vậy vừa rắc rối vừa tốn nhiều tiền. Do đó, một phương pháp chung giúp cải thiện khả năng tuân thủ điều trị là có sự tham gia của một y tá chuyên về bệnh lý gan, có sự giáo dục thường xuyên cho bệnh nhân và gia đình, cung cấp thêm các thông tin dưới dạng tài liệu viết tay, khuyến khích các bệnh nhân tự làm chủ được liệu trình điều trị của mình, theo dõi số viên thuốc, và phát triển một mối liên hệ về mặt điều trị tốt giữa bác sĩ điều trị với bệnh nhân/gia đình.
Một khi việc điều trị được chỉ định ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lần nào, vấn đề được yêu cầu là việc lựa chọn thuốc điều trị đầu tiên cho bệnh nhân phải được tiến hành cẩn thận. Các thuốc mạnh với khả năng đề kháng thấp nên được sử dụng càng sớm càng tốt. Có rất nhiều vấn đề quan tâm được đặt ra xung quanh liệu trình điều trị kết hợp cho bệnh nhân bị nhiễm HBV, tương tự như liệu trình HAART được sử dụng trong điều trị HIV. Một cách lý tưởng, việc kết hợp liệu trình điều trị với các thuốc có tính hợp đồng tăng mức cùng với các cơ chế hoặc vị trí hoạt động khác nhau thì nên được áp dụng. Tuy nhiên, các thuốc đường uống hiện tại sử dụng để điều trị nhiễm HBV tất cả đều có các cơ chế hoạt động tương tự nhau. Thêm vào đó, việc kết hợp các thuốc có tính điều hòa miễn dịch như interferon với các thuốc đường uống thì được chứng minh là không có lợi nhiều hơn so với liệu trình đơn trị liệu. Vào năm 2008, vẫn chưa có đủ các số liệu để khuyến cáo việc sử dụng liệu trình điều trị kết hợp ngay từ ban đầu trong việc điều trị những bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính nếu chúng ta đã sử dụng những loại thuốc kháng virus thế hệ mới hơn và mạnh hơn như ETV hoặc TDF.
Việc theo dõi trong quá trình điều trị bao gồm việc kiểm tra men gan và định lượng HBV huyết thanh mỗi 3 tháng. Việc kiểm tra định kỳ mỗi 3 tháng như thế này sẽ giúp đánh giá được hiệu quả của liệu trình kháng virus dựa trên đáp ứng, tính ổn định và sự tăng tải lượng virus. Nếu như tải lượng virus tăng lên trong quá trình điều trị, việc tuân thủ cần được đánh giá, và ở những bệnh nhân tuân thủ liệu trình điều trị thì sự tăng tải lượng virus thường tương đương với sự đề kháng với liệu trình điều trị kháng virus. Tại thời điểm này, test đánh giá genotype của virus cần được tiến hành để khẳng định tình trạng đề kháng và xác định đột biến nào liên quan đến sự đề kháng virus như thế này (Bảng 33.1). Điều này sau đó sẽ cho phép việc bắt đầu bổ sung một liệu trình điều trị bổ sung với việc phối hợp thêm một thuốc mới (gọi là salvage therapy), dựa trên sự hiểu biết về con đường đề kháng của virus. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy liệu trình điều trị với việc phối hợp thêm một loại thuốc mới (salvage therapy) thì có hiệu quả hơn nhiều so với việc tiến hành các liệu trình đơn trị liệu nối tiếp nhau. Một điều cần nhấn mạnh là để có thể đạt được sự ức chế quá trình nhân lên của virus một cách tối ưu, thì liệu trình điều trị này cần phải điều trị càng sớm càng tốt ngay khi phát hiện tình trạng đề kháng. Rõ ràng, sẽ là quá muộn để phải chờ đến khi nào có các dấu hiệu của tình trạng đề kháng thuốc như đợt cấp của suy gan, đặc biệt là ở những bệnh nhân mà tình trạng suy gan ở bên dưới đã quá nặng nề.
Một câu hỏi quan trọng được đặt ra đó là ngưỡng tải lượng virus như thế nào thì tình trạng đề kháng sẽ không xuất hiện. Một cách tối ưu, tốt nhất nên ức chế hoàn toàn virus xuống ngưỡng không phát hiện được, mặc dù điều này không phải lúc nào cũng có thể đạt được trong thực hành lâm sàng. Trên thực tế, ức chế sự nhân lên của virus một cách ổn định và kéo dài dưới 3log10 copies/mL (tương đương với xấp xỉ 2.2 log10 IU/mL) là ngưỡng virus có thể chấp nhận được để hạn chế tối thiểu sự xuất hiện của tình trạng đề kháng, đặt tình huống là bệnh nhân đang được sử dụng một loại thuốc kháng virus mạnh.
10. KẾT LUẬN
Sự xuất hiện của tình trạng đề kháng virus trong điều trị nhiễm HBV mạn tính không chỉ biểu hiện ở sự tăng nồng độ virus cũng như các xét nghiệm sinh hóa, mà còn có thể dẫn đến các tiến triển về mặt mô học, suy gan và thậm chí là tử vong. Việc có quá ít thuốc điều trị kết hợp và yêu cầu cần thiết phải điều trị trong thời gian dài làm cho vấn đề kháng thuốc trở thành một thách thức lớn trên lâm sàng. Việc tuân thủ điều trị là một vấn đề quan trọng trong việc ngăn ngừa sự đề kháng virus. Các chiến lược nhằm hạn chế tối thiểu sự đề kháng virus bao gồm việc giáo dục và hỗ trợ bệnh nhân từ cả bác sĩ lẫn điều dưỡng chuyên khoa về gan, lựa chọn cẩn thận liệu trình điều trị đầu tiên, theo dõi đều đặn tải lượng virus, và hiểu được con đường đề kháng virus để có thể lựa chọn được một liệu trình phù hợp.