 |
|
LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN TỰ?
Virus HBV có tính biến đổi cao và với các thuốc có rào cản di truyền thấp để đề kháng, liệu pháp phối hợp là quan trọng để ngăn ngừa sự kháng thuốc phát triển.
Đối với các thuốc như là entecavir hay tenofovir có rào cản di truyền cao đối với đề kháng, vẫn không rõ liệu pháp phối hợp có cần thiết hay không từ lúc bắt đầu hay là sau khi đã được theo dõi kỹ lưỡng và đưa vào một thuốc thứ hai không có đáp ứng virus học là chính xác.
Nhìn chung đã có công nhận rằng đối với các bệnh nhân có nguy cơ đề kháng cao, liệu pháp kết hợp nên được xem xét ngay từ khi bắt đầu liệu pháp.
I.GIỚI THIỆU
Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan B mạn đơn nhiễm đã được tranh luận sôi nổi từ khi lamivudine được chứng nhận giúp mở rộng công thức điều trị HBV dựa trên interferon alpha. Các nghiên cứu sớm xem xét việc kết hợp pegINF và lamivudine đã chỉ ra rằng không có giá trị rõ ràng ở liệu pháp kết hợp khi so với đơn liệu pháp. Từ đó, 6 thuốc nữa đã được chứng nhận và sử dụng lâm sàng (adefovir, telbivudine, clevudine, tenofovir, entecavir, emtricitabine), và sự hữu dụng của nó trong việc phối hợp vẫn tiếp tục được xem xét trên lâm sàng. Ví dụ, tiếp nối sự xuất hiện đề kháng với lamivudine, các nghiên cứu của Ý đã chỉ sự ưu việt khi kết hợp lamivudine với adefovir hơn là sử dụng adefovir đơn độc. Chương này phác thảo các vấn đề liên quan liệu pháp kết hợp và tổng kết các tranh luận thuận và nghịch về việc sử dụng nó từ đầu với việc đưa vào tuần tự các thuốc kháng virus. Cuộc tranh luận được thông tin bởi bằng chứng sinh học về sự đề kháng của virus, xem xét kinh tế y tế và bài học từ xử trí các bệnh truyền nhiễm khác như lao và HIV.
II.MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Đối với nhiễm viêm gan B mạn, kết quả điều trị lý tưởng là loại bỏ virus HBV, tuy nhiên chuyển đổi huyết thanh học của kháng nguyên bề mặt (liên quan với sự đào thải virus) vẫn khá hiếm. Do đó mục tiêu hữu dụng của liệu pháp là điều khiển sự nhân lên của virus và phòng ngừa (và nếu có thể thì chữa trị) các biến chứng của viêm gan B mạn, trong khi thu nhỏ tối đa các tác dụng phụ của liệu pháp và tránh sự xuất hiện đề kháng liệu pháp virus. Sự xuất hiện của các loài kháng thuốc đi kèm với đợt viêm gan cấp và các chu kỳ mất bù, và về lâu dài là sự tiến triển viêm bệnh gan mạn dẫn đến ung thư gan. Việc sử dụng thuật ngữ “điều trị thất bại” để mô tả sự xuất hiện các chủng kháng thuốc và do đó không phải là không có lý.
Chìa khóa của vấn đề là ở chỗ quyết đinh ai cần điều tị và khi nào thì bắt đầu, lợi ích thu được tối đa ở các bệnh nhân có nguy cơ bệnh tiến triển (nam giới, gốc Phi, tuổi, tiền sử gia đình, bệnh tiến triển) mà nhiễm trùng đang ở pha hoạt động hoặc thoát miễn dịch. Tuy nhiên, một khi quyết định điều trị đã được đưa ra, chiến lược điều trị nên được thiết kế để giảm thiểu hậu quả kháng virus về lâu dài.
III.CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
Do enzyme HBV polymerase không có khả năng sửa mã cũng như lượng virion tạo ra hàng ngày là rất lớn nên đây là những yếu tố quan trọng đối với việc xuất hiện và lan truyền gen kháng thuốc. Chân lý “không có sự nhân đôi tương ứng với không đề kháng” củng cố lại chiến lược rằng, bất kể điều trị với 1 thuốc hay kết hợp nhiều thuốc, sư giảm nhanh HBV DNA đến mức không xác định được là mục tiêu cốt lõi. Một khi điều trị đã được đưa ra, việc theo dõi thường xuyên là cần thiết để phát hiện sớm thất bại của điều trị.
Sự gia tăng gấp đôi trị giá bình thường của ALT trong điều trị sau khi chuẩn hóa được xem là đề kháng về mặt hóa sinh học; tuy nhiên, điều này đi sau đợt bùng phát virus, khi mà virus máu tăng cao nhiều logs, nhiều tuần trước khi xuất hiện đề kháng hóa sinh rõ ràng. Điều trị thất bại tiên phát được định nghĩa là thất bại trong việc giảm virus máu 1log IU/mL sau 3 tháng và thất bại thứ phát khi có sự tái xuất hiện trên 1 log IU/mL từ mức nền qua 2 lần đo khác nhau cách 1 tháng. Đột biến virus đi kèm với đề kháng với mỗi thuốc đã được nghiên cứu và có thể được phát hiện trên lâm sàng. Kiến thức về cái gọi là đề kháng kiểu gen là chìa khóa để chọn lựa chiến lược điều trị thích hợp nhất và nhiều biện luận cho rằng trình tự HBV DNA trong tất cả các trường hợp trước và trong điều trị, mặc dù giá trị và lợi ích về giá cả của cách tiếp cận này chưa được làm rõ.
Các chiến lược giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc bao gồm liệu pháp Interferon (mà chưa bị kháng bởi virus) hoặc thuốc kháng virus đường uống tác dụng trực tiếp có khả năng ức chế hiệu quả sự nhân lên của virus và có rào cản di truyền lớn đối với kháng thuốc. Để đạt được 2 mục tiêu này đã có nhiều ý kiến đưa ra về việc sử dụng liều phối hợp ngay từ đầu, tuy nhiên, biện pháp vẫn thường được sử dụng cho đến nay là dùng đơn liệu pháp và thêm vào 1 loại thuốc thứ 2 sau khi điều trị có dấu hiệu thất bại. Tính logic của việc kết hợp các thuốc kháng virus phụ thuộc nhiều và sinh học phân tử của các loại thuốc, một đột biến của virus đưa đến kháng 1 nucleotide đồng phân có vẻ như giúp kháng lại các thuốc trong cùng nhóm đó, nhưng hình như không giúp kháng các đồng phân nucleoside. Do đó nếu một đột biến kháng thuốc xảy ra đối với 1 thuốc trong nhóm, 1 loại thuốc trong nhóm khác (bổ sung) nên được sử dụng và nếu liệu pháp kết hợp được sử dụng ngay từ đầu, thì các loại thuốc nên được bổ sung theo cùng một lý do.
IV.LIỆU PHÁP PHỐI HỢP THEO TUẦN TỰ HAY NGAY TỪ ĐẦU?
Việc đưa vào nhóm thuốc kháng virus trực tiếp mới đã được hỗ trợ bởi một lượng lớn bằng chứng, chỉ ra tính an toàn và hiệu quả hơn so với các giải pháp điều trị hiện hành. Không ngạc nhiên khi phần lớn các nghiên cứu đều được tài trợ bởi các hãng dược để hướng đến các vấn đề điều tiết, và do đó, các thử nghiệm được công bố dữ liệu sau 1 năm và gia hạn đến 5 năm. Những dữ liệu này đưa ra thông tin cho các lựa chọn điều trị nhưng nó không trả lời câu hỏi là liệu pháp nên được bắt đầu với đơn trị liệu hay đa trị liệu. Với việc một số lượng lớn hãng dược tham gia và tỷ lệ kháng rất thấp với các thuốc hiện hành, và phải cần tích lũy qua các thử nghiệm lớn trong một thời gian dài, các nghiên cứu cần thiết để đánh giá liệu pháp kết hợp nên được bắt đầu cùng lúc ngay từ đầu hay theo tuần tự có vẻ như vẫn chưa được tiến hành. Trong thời đại y học bằng chứng, sự vắng mặt của dữ liệu thông qua các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng để hỗ trợ chiến lược điều trị có thể đôi khi được xem như là bằng chứng cho sự không hiệu quả của nó, tuy nhiên đó thực sự không phải là như vậy.
Có các lập luận chặt chẽ trên phương diện kinh tế và virus học cho việc bắt đầu liệu pháp với 1 thuốc và chỉ thêm 1 thuốc bổ sung khi điều trị thất bại xuất hiện, cho đến hè 2007, lamivudine hoặc adefovir là các loại thuốc uống duy nhất hiện hành, và cả hai đều đi kèm với tỷ lệ kháng cao sau 5 năm (khoảng 80% và 29% theo thứ tự). Tuy nhiên, việc thêm tuần tự thuốc adefovir vào bệnh nhân đã kháng với lamivudine dẫn đến việc ức chế có hiệu quả nồng độ kháng virus đến mức không xác định được ở khoảng 72% bệnh nhân sau 2 năm. Chiến lược này cũng đưa đến tỷ lệ đột biến thấp của adefovir (4% sau 42 tháng) và cách tiếp cận này là cơ bản cho việc đưa thêm vào 1 thuốc mới sau khi không chế virus với đơn liệu pháp không thành công ở giai đoạn sớm. Khái niệm này dựa trên thực tế là khi tỷ lệ kháng thuốc cao, điều trị thất bại không phải luôn luôn xảy ra và phần lớn bằng chứng chỉ ra rằng việc thêm vào 1 đồng phân nucleotide thường giúp thoát khỏi đợt bùng phát về virus và hóa sinh. Việc sữ dụng nhiều thuốc theo chuỗi hơn là kết hợp giúp giảm nguy cơ xuất hiện các tác dụng có hại, và nếu nó có xuất hiện đi nữa thì việc xác định thuốc gây ra cũng dễ hơn. Mặc dù khái niệm dẫn đường này có vẻ cuốn hút về lý thuyết, nó chưa bao giờ được nghiên cứu qua các thử nghiệm về sau và định nghĩa điều trị thất bại là không rõ ràng.
Lý lẽ hỗ trợ việc sử dụng kết hợp các thuốc này ngay từ đầu là: liệu pháp kết hợp có thể giúp đạt được các mục tiêu điều trị hữu hiệu hơn so với đơn trị liệu; đặc biệt, liệu pháp kết hợp có thể dự báo để giảm nguy cơ kháng thuốc về lâu dài. Tuy nhiên không có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để kiểm tra giả thuyết này. Do không có bằng chứng đó, nhiều người đã chuyển sang bài học đã thu được từ thuốc kháng HIV 25 năm qua, và việc xử trí bệnh lao 50 năm qua. Các kháng thuốc HIV xuất hiện nhanh và hiệu quả rõ rệt của liệu pháp phối hợp so với đơn liệu pháp đã được thiết lập rất sớm ngay sau khi thuốc ban hành. Tuy nhiên, kháng thuốc trong HBV xuất hiện tương đối chậm (nhiều năm tháng so với nhiều ngày và tuần trong HIV) và do đó vẫn chưa quan sát thấy 1 tỷ lệ kháng như nhau giữa 2 thuốc.
Kết quả nghiên cứu sau 2 năm so sánh đơn liệu pháp lamivudine với liệu pháp kết hợp giữa lamivudine và adefovir ở nhóm đối tượng là bệnh xơ gan điều trị lần đầu, chủ yếu là gốc Á, các bệnh nhân đã đưa ra sự vượt bậc trong đa liệu pháp so với đơn liệu pháp nhưng không nhấn mạnh đủ độ tin cậy mà đáng ra được mong chờ ở liệu pháp kết hợp. Mức HBV DNA không phát hiện được sau 2 năm điều trị ở bệnh nhân đa liệu pháp là 26%, so với 14% ở bệnh nhân dùng lamivudine đơn độc, và ALT về bình thường lần lượt là 45% và 34%. Tuy nhiên, sau 52 tuần, nhiều bệnh nhân ở nhóm đơn liệu pháp có chức năng gan về bình thường hơn nhóm đa liệu pháp (70% so với 47%). Đợt virus bùng phát được quan sát thấy thường xuyên hơn ở nhóm đơn liệu pháp (44%) hơn nhóm đa liệu pháp (19%). Mặc cho đa liệu pháp, đột biến rtM204 đã được phát hiện 9% và 15% sau 52 và 104 tuần.
Đồng phân nucleotide tenofovir và đồng phân nucleoside có tác dụng tương tự entecavir đã thay đổi mặt bằng và sự kỳ vọng vè liệu pháp kháng HBV. Ức chế HBV DNA đến mức không phát hiện được trong một nhóm nhỏ bệnh nhân (26% như nghiên cứu trên) không còn được xem là 1 mức phù hợp để đối chứng và thế hệ thuốc thứ ba có tỷ lệ ức chế trên 80% virus ở cả hai bệnh nhân HBeAg âm tính và dương tính. Và cả 2 loại thuốc này đều có tỷ lệ kháng trung hạn thấp (dưới 5% sau nhiều năm). Và lập luận dùng liệu pháp phối hợp đã bị giảm đi với sự xuất hiện của các thuốc hữu hiệu cao này. Tuy nhiên, tỷ lệ kháng thuốc về lâu dài với các thuốc này vẫn không rõ ràng và các yếu tố dự báo kháng thuốc vẫn chưa được biết đến.
V.HẬU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI
Các ích lợi chính của liệu pháp kết hợp theo tuần tự- sự xác định tác dụng phụ, giá cả và liệu pháp cá nhân hóa – đều bị chống lại bởi hậu quả gây ra do việc kháng 1 thuốc trong số đó xuất hiện; hay nói cách khác, có phải chúng ta đang dự trữ vấn đề cho tương lai? Các lập luận thuận và chống lại việc sử dụng đa liệu pháp dựa trên phép ngoại suy từ các dữ liệu từ các nghiên cứu các thuốc này qua1,2, và 5 năm. Lịch sử tự nhiên theo chúng ta biết về việc nhiễm HBV mạn có và không có điều trị cần được xem xét qua hàng thập niên hơn là vài năm và do đó việc điều trị cũng phải trong thời gian dự kiến. Do đó tính bền vững của thuốc cần được xem xét qua một chu kỳ thời gian.
Đột biến virus dẫn đến kháng một thuốc thường dẫn đến kháng chéo với các thuốc khác trong cùng nhóm. Do đó việc sử dụng lamivudine loại trừ một cách hữu hiệu việc sử dụng telbivudine sau đó. Tương tự, việc sử dụng adefovir từ trước đi kèm với với giảm đáp ứng của tenofovir. Thú vị ở chỗ, mặc dù entecavir có khác biệt về cấu trúc đồng phân nucleoside và đột biến vi khuẩn đề kháng nó lại không phải là những đột biến đề kháng lại lamivudine và telbivudine, việc sử dụng lamivudine từ trước ảnh hưởng bất lợi đến việc đáp ứng đối với entecavir: sau 4 năm điều trị với entecavir thì 39.5% bệnh nhân kháng lamivudine cũng kháng entecavir. Ở các bệnh nhân qua điều trị với lamivudine mà có đột biến rtM240V, sự xuất hiện của đột biến đặc hiệu với entecavir rtM250V dẫn đến giảm tác dụng của entecavir, trong khi không có đột biến kháng lamivudine thì rtM250V đơn độc có tác dụng tối thiểu.
Sự xuất hiện của đột biến ở các bệnh nhân với HBV được kiểm soát gần tối ưu có thể dẫn đến một sự phân nhánh rõ ràng cho các liệu pháp tương lai và các hậu quả của quyết định điều trị sớm có thể dẫn đến các hậu quả lâu dài đối với bệnh nhân. Với việc ức chế sự nhân lên của virus có lẽ là yếu tố quan trọng nhất trong việc xuất hiên chủng kháng thuốc, các đề xuất về liệu pháp kết hợp kiểu mới lập luận rằng chiến lược xử trí phù hợp nhất là ức chế nồng độ virus sớm và hiệu quả.
VI.KẾT LUẬN
Các tranh luận hiện hành mà chương này tổng kết vẫn sẽ tiếp diễn nhưng đối với bệnh nhân ngày nay thì quyết định của họ cần được đưa ra về các lựa chọn điều trị. Rõ ràng rằng đó sẽ là 1 cuộc đối thoại 2 chiều giữa các bệnh nhân khác nhau và bác sĩ của họ, điều này sẽ đưa đến các kết luận khác nhau. Cách tiếp cận của chúng tôi là khuyến khích liệu pháp kết hợp với lamivudine và tenofovir ở các bệnh nhân HBeAg dương tính mà lựa chọn không điều trị với liệu pháp interferon hoặc thất bại điều trị. Chúng tôi sử dụng cách tiếp cận này bởi vì 1 tỷ lệ bệnh nhân không hoàn thành mục tiêu ức chế sự nhân lên của virus với đơn liệu pháp. Với bệnh nhân có HBeAg âm tính, liệu pháp kết hợp tương tự cũng được xem xét mặc dù ở đây các lập luận về việc sử dụng nó giảm đi rất nhiều vì phần lớn bệnh nhân đều đạt được nồng độ virus không xác định được với đơn liệu pháp. Đối với những bệnh nhân này chúng tôi thường sử dụng entecavir hoặc tenofovir trừ khi lo ngại về việc đề kháng – mà chúng tôi sử dụng tenofovir và lamivudine. Đối với bệnh nhân không dung nạp liệu pháp phối hợp thì chúng tôi sử dụng đơn liệu pháp entecavir. Vẫn không rõ ràng rằng liệu cách tiếp cận này có đưa đến ích lợi về lâu dài hay không và các dữ liệu trong một vài năm tới sẽ quyết định liệu cách tiếp cận này là cần thiết hay chỉ là một sự kê đơn thái quá. Có thể là khi các dữ liệu dài hạn về kháng thuốc xuất hiện, các yếu tố tiền điều trị có nguy cơ đưa đến thất bại điều trị về lâu dài sẽ xuất hiện và lúc đó sẽ trở nên khả thi việc để dành riêng liệu pháp kết hợp cho những bệnh nhân có chỉ định sử dụng rõ ràng.