 |
|
PEG-INTERFERON ALFA -2a VÀ RIBAVIRIN ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MÃN TÍNH ĐÃ THẤT BẠI VỚI ĐIỀU TRỊ TRƯỚC ĐÓ
BS.Phạm Thị Thu Thủy
BS.Hồ Tấn Đạt
Trung Tâm y khoa Meidc-TP HCM
Tóm tắt:
Có rất nhiều bệnh nhân viêm gan C mãn tính thất bại điều trị với Interferon –alfa hay tái phát sau khi ngưng điều trị . Vậy các bệnh nhân này có thể tái điều trị với Peginterferon –alfa hay không? Mục đích nghiên cứu của chúng tôi muốn khảo sát hiệu quả , tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị của peginterferon alfa -2a kết hợp Ribavirin đối với các bệnh nhân này.
117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính được chia thành 2 nhóm khảo sát . Nhóm I gồm 63 bệnh nhân đã thất bại điều trị interferon trước đó (41 genotype 1, 7 genotype 2, 15 genotype 6) , nhóm II gồm 54 bệnh nhân tái phát sau khi ngưng điều trị ( 40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6 ) được tái điều trị bẳng peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần và Ribavirin 15mg/kg/ngày. Thời gian điều trị 48 tuần . Gọi là đáp ứng virus bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi ngưng điều trị. Các thông số về tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype , lượng virus , yếu tố điều trị trước đó interferon đơn thuần hay có kết hợp Ribavirin được đưa vào phân tích , đánh giá tiên lượng điều trị . Kết quả đáp ứng virus bền vững ở nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn nhóm không đáp ứng ( 44,44% vs 26,98%,p<0,05), đặc biệt là genotype 1. Tỉ lệ tái phát ở nhóm không đáp ứng cũng cao hơn nhóm tái phát. Trong mỗi nhóm nếu bệnh nhân trẻ , genotype không phải 1, tỉ lệ AST/ALT < 1 , điều trị trước đó là interferon đơn thuần cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn. Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững chỉ với nhóm không đáp ứng. Vấn đề giảm liều Peginterferon hay Ribavirin không ảnh hưởng đáp ứng bền vững.
Như vậy , các bệnh nhân khó điều trị , đã thất bại điều trị hay tái phát với interferon alfa vẫn có khả năng đạt được đáp ứng virus bền vững khi điều trị với Peginterferon alfa-2a+ Ribavirin. Bệnh nhân tái phát sau điều trị hay chỉ điều trị với interferon đơn thuần trước đó có nhiều khả năng thành công khi tái điều trị. Việc giảm liều Peginterfron alfa-2a hay Ribavirin hầu như không ảnh hưởng đáp ứng bền vững.
Summary:
Many cases of chronic hepatitis C were failed with Interferon alfa treatment or relapsed after finishing treatment. So, there is a question that if these cases would be retreated with Peginterferon-alfa? In our study, we want to make a research on effectiveness, safety and other relating factors to the combined treatment of Peginterferon alfa-2a with Ribavirin.
We classified 117 patients Hepatitis C into two groups: Group I included 63 patients who were failed previously with interferon alfa ( 41 genotype 1, 7 genotype 2, 15 genotype 6); Group II included 54 patients who were relapsers after finishing treatment
(40 genotype 1, 5 genotype 2, 9 genotype 6) and were retreated with Peginterferon alfa – 2a 180mcg/w and Ribavirin 15mg/kg/day. Treatment time was 48 weeks. Sustained viral response was undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up. All factors of ages, sex, AST/ALT, genotype, virus load, treatment with interferon alone or combined with Ribavirin were analyzed to evaluate the treatment forecast. The results were found that: Sustained viral response was higher in the relapsed group than in the non-respond group (44.44 % vs. 26.98 %, p<0.05), specially in genotype 1, the rate of relapse was higher in non-respond group than in the relapsed group. We found that in each group, with young patients, genotype is not 1, AST/ALT<1, previous treatment with interferon alone, there are higher sustained viral response. Virus load only affected sustained viral response in non-respond group. Dose reduction of Peginterferon or Ribavirin do not cause any influences on sustained viral response.
In conclusion, difficult cases with treatment, or failed with treatment, or relapsed with interferon alfa still be able to get sustained viral response when retreated with Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin. Relapsed patients or previously treated with interferon alone will have much of success. Dose reduction of Peginterferon or Ribavirin do not cause any influences on sustained viral response.
I.GIỚI THIỆU:
Nhờ những thành tựu của khoa học , sau hơn 15 năm qua việc chẩn đoán và điều trị viêm gan siêu vi C ngày càng hiệu quả . Với phác đồ Peginterferon kết hợp Ribavirin đã nâng tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn đáng kể so với Interferon cơ bản có hay không kết hợp Ribavirin. Thêm vào đó Peginterferon chỉ cần dùng 1 lần/ 1 tuần và có khả năng khống chế virus kéo dài và mạnh mẽ ngay cả bệnh nhân xơ gan (8) .Vì việc điều trị ngày càng cải thiện như vậy , câu hỏi được đặt ra là những bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon trước đó có thể tái điều trị với Peginterferon (5) và hiệu quả như thế nào? Do đó mục đích nghiên cứu của chúng tôi:
- Đánh giá hiệu quả Peginterfron alfa-2a kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi C mãn tính đã thất bại với điều trị Interferon alfa trước đó có hay không kết hợp Ribavirin hay bệnh nhân tái phát sau điều trị.
- Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị để cân nhắc và xem xét tái điều trị.
II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Tiến hành tại Trung Tâm Y Khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng 05/2007 với 117 bệnh nhân viêm gan C mãn tính tuổi từ 22---76 đã thất bại với điều trị Interferon alfa trước đó.
- Viêm gan siêu vi C mãn tính không đáp ứng điều trị hay tái phát sau điều trị với Interferon alfa có hay không có kết hợp Ribavirin.
- HCVRNA định lượng >3200 copy/mL
- Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thường
- Đồng nhiễm HBV hay HIV
- Xơ gan mất bù
- Viêm gan tự miễn
- Thai kỳ
- Giảm bạch cầu trung tính( <1500/mm3)
- Giảm tiểu cầu (<90000/mm3)
- Hb<12g/100mL
- Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giá trị bình thường
- Tâm thần , nghiện rượu , ma túy
- Nhóm I: 63 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị Interferon alfa trước đó
- Nhóm II: 54 bệnh nhân có đáp ứng cuối điều trị với Interferon alfa , nhưng tái phát sau khi ngưng điều trị.
+Hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần + Ribavirin 15mg/kg/ngày
+Thời gian điều trị 48 tuần . Theo dõi đáp ứng sinh hóa , virus , tác dụng phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi, genotype, nồng độ virus, tỉ lệ AST/ALT , phác đồ điều trị trước đó…..Sau khi ngưng điều trị , tiếp tục theo dõi sau 24 tuần.
+Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường 24 tuần sau khi ngưng điều trị.
+Định lượng siêu vi C bằng kỹ thuật branch-DNA, Bayer
+Định tính siêu vi C bằng kỹ thuật PCR in house
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , tỉ lệ men AST/ALT , genotype , nồng độ virus, điều trị trước đó cho thấy ở bảng 1
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Đăc điểm |
Nhóm I (Nonresponder) |
Nhóm II |
Tuổi |
48,62± 9,81 (26-73) |
48,81±9,53 (22—76) |
Nam/Nữ(%Nam) |
41/22 (65,07%) |
25/29 (46,29%) |
Men ALT (*ULN) |
2,58±1,75 |
2,31±1,62 |
Điều trị trước |
22 (34,92%) |
19(35,18%) |
HCVRNA(copy/mL) |
7.106.715±7.973.508 |
8.037.825±9.800.667 |
Genotype |
41 (65,07%) |
40 (74,07%) |
Hình 1:
Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm
 |
 |
| Đáp ứng virus cuối trị liệu | Đáp ứng virus bền vững |
+Diễn tiến đáp ứng virus và tái phát ở bảng 2 cho thấy nhóm I cho tỉ lệ tái phát cao hơn nhóm II
Bảng 2: Đáp ứng virus và tái phát khi tái điều trị
Nhóm bệnh nhân |
HCVRNA giảm hơn 2log ở tuần 12 |
HCVRNA (-) Tuần 48 |
Đáp ứng virus bền vững |
Tái phát |
Nhóm I (Nonresponder) N=63 |
33/63 (52,38%) |
26/63 (41,26%) |
17/63 (26,98%) |
9/26 (34,61%) |
Nhóm II (Relapser) N=54 |
40/54 (74,07%) |
30/54 (55,55%) |
24/54 (44,44%) |
6/30 (20%) |
Tổng số N=117
|
73/117 (62,39%) |
56/117 (47,86%) |
41/117 (35,04%) |
15/56 (26,78%) |
+Đối với genotype 1 ở nhóm II (relapser) cho tỉ lệ đáp ứng bền vững cao hơn nhóm I (nonresponder) (35%vs 14,63%, p<0,05) , các genotype khác hầu như không khác biệt ở 2 nhóm (bảng 3)
Bảng 3: Đáp ứng virus bền vững theo genotype
|
Nhóm I (Nonresponder) N=63 |
Nhóm II (Relapser) N=54 |
p |
Tất cả
|
17/63 (26,98%) |
24/54 (44,44%) |
<0,05 |
Genotype 1
|
6/41 (14,63%) |
14/40 (35%) |
<0,05 |
Genotype (2và 6)
|
11/22 (50%) |
10/14 (71,42%) |
>0,05 |
+Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững : tuổi, giới, tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó, lượng virus , genotype.
Đối với nhóm I chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thộc vào yếu tố giới tính ; yếu tố tuổi , tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó , nồng độ virus , genotype có sự chênh lệch rõ rệt (bảng 4)
Đối với nhóm II chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững phụ thộc yếu tố tuổi , tỉ lệ men AST/ALT , điều trị trước đó ,genotype nhưng không phụ thuộc vào yếu tố giới tính , cũng không phụ thuộc vào nồng độ virus , điều này khác nhóm I. (bảng 4)
Bảng 4: Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị
Yếu tố ảnh hưởng điều trị |
Nhóm I (Nonresponder) N=63 |
p |
Nhóm II (Relapser) N=54 |
p |
Tuổi <50 >=50 |
13/32 (40,62%) 4/31 (12,90%) |
<0,05 |
19/27(70,37%) 5/27 (18,51%) |
<0,001 |
Phái Nam Nữ |
12/41 (29,26%) 5/22 (22,72%) |
>0,05 |
11/25 (44%) 13/29 (44,82%) |
>0,05 |
AST/ALT >1 <=1 |
2/21 (9,52%) 15/42 (35,71%) |
<0,05 |
4/17 (23,52%) 20/37 (54,05%) |
<0,05 |
Điều trị trước IFN đơn thuần IFN+Ribavirin |
11/22 (50%) 6/41 (14,63%) |
<0,01 |
16/19 (84,21%) 8/35 (22,85%) |
<0,001 |
HCVRNA <2M copy/mL >=2M copy/mL |
10/14 (71,42%) 7/49 (14,28%) |
<0,001 |
8/16 (50%) 16/38 (42,10%) |
>0,05 |
Genotype 1 2 và 6 |
6/41 (14,63%) 11/22 (50%) |
<0,01 |
14/40 (35%) 10/14 (71,42%) |
<0,05 |
+ Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ. Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở, buồn nôn..(bảng 5)
Bảng 5: Tác dụng phụ
|
Peginterferon alfa-2a +Ribavirin N=117 |
Ngưng điều trị |
0 |
Giảm liều Peginterferon |
27 (23,07%) |
Giảm liều Ribavirin |
51 (43,58%) |
Tác dụng phụ Mệt mõi Nhức đầu Sốt Đau cơ Mất ngủ Buồn nôn Rụng tóc Đau khớp Rối loạn tiêu hóa Dễ kích thích Ngứa Trầm cảm Chán ăn Cường giáp |
41(35,04%) 35(29,91%) 37(31,62%) 32 (27,35%) 29 (24,76%) 15(12,82%) 14(11,96%) 14 (11,96%) 16(13,67%) 15(12,82%) 9(7,69%) 7(5,98%) 8(6,83%) 0 (0%) |
+ Tuy nhiên việc giảm liều Peginterferon alfa-2a hay Ribavirin đều không có ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng bền vững (bảng 6)
Bảng 6 : Ảnh hưởng việc giảm liều đối với đáp ứng bền vững
|
N |
Đáp ứng bền vững (%)
|
* Giảm liều từ tuần 1----tuần 20 |
|
|
Tổng cộng |
117 |
35,04 |
Pegasys dose |
|
p>0,05 |
>80% |
104 |
35,57 |
61—80% |
9 |
33,33 |
<=60% |
4 |
25 |
Ribavirin dose |
|
p>0,05 |
>80% |
96 |
37,5 |
61---80% |
14 |
28,57 |
<=60% |
7 |
14,28 |
|
|
|
*Giảm liều từ tuần 21---tuần 48 |
|
|
Tổng cộng @ |
65 |
63,07 |
Pegasys dose |
|
p>0,05 |
>80% |
51 |
68,62 |
61—80% |
14 |
42,85 |
<=60% |
|
|
Ribavirin dose |
|
p>0,05 |
>80% |
35 |
71,42 |
61---80% |
16 |
56,25 |
<=60% |
14 |
50 |
@Bệnh nhân đã đạt HCVRNA <3200 copy/ml
IV.BÀN LUẬN
Khi tái điều trị cho những bệnh nhân khó điều trị đã từng thất bại với điều trị trước bằng Peginterferon alfa-2a + Ribavirin , chúng tôi đạt được tỉ lệ đáp ứng bền vững đáng kể , nhóm tái phát cho tỉ lệ cao hơn 44, 44% so với nhóm không đáp ứng 26,98%, điều này phù hợp với một số nghiên cứu trên thế giới. (4),(5),(9) (Hình 2)
Hình 2: Đáp ứng bền vững giữa 2 nhóm Nonresponder và relapser
Khi tái điều trị , bệnh nhân chỉ điều trị Interferon đơn thuần trước đó , bệnh nhân trẻ, men AST/ALT<1 , lượng virus thấp, genotype không phải 1 có rất nhiều hy vọng đạt được đáp ứng bền vững. Trong nghiên cứu của Shiffman , nếu điều trị trước đó là Interferon đơn thuần cho đáp ứng bền vững 28%, nếu đã kết hợp Ribavirin cho tỉ lệ đáp ứng bền vững 12%. Nếu bệnh nhân trẻ cho đáp ứng bền vững 19%, so với bệnh nhân lớn tuổi 6%. Lượng virus thấp cho đáp ứng virus bền vững cao hơn (27% vs. 15%). AST/ALT<1 cho đáp ứng virus bền vững tốt hơn (21% vs.6%) hay genotype không phải 1 so với 1 (65% vs. 14%). (8)
Trong nhóm không đáp ứng genotype 1 cho tỉ lệ đáp ứng bền vững thấp hơn genotype khác (14,63% vs 50%, p<0,01) , đối với nhóm tái phát cũng vậy ( 35% vs 71,42%, p<0,01). Tuy nhiên có tác giả cho rằng đối với nhóm tái phát tỉ lệ đáp ứng bền vững ở các genotype giống nhau. (4) (5) (bảng 7 )
Bảng 7 : Tỉ lệ đáp ứng bền vững theo genotype
|
Nonresponders |
Relapsers |
||
Genotype 1 |
Genotype non-1 |
Genotype 1 |
Genotype non-1 |
|
Medic |
14,63% |
50% |
35% |
71,42% |
Sherman |
19% |
34% |
35% |
50% |
Krawitt |
17% |
57% |
53% |
59% |
V.KẾT LUẬN:
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO: