HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP RIBAVIRIN CHO BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6

	Home Page \| Tài liệu chuyên môn \| Bạn cần biết \| Thông tin hội nghị \| Liên hệ

BS. Phạm Thị Thu Thủy
BS. Hồ Tấn Đạt
Trung Tâm Y Khoa Medic –TP HCM

Tóm Tắt:

Mục đích:Hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính của Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đã được nghiên cứu nhiều, nhưng chủ yếu genotype 1 . Trong khi genotype 6 phân bố ở nhiều nước châu Á như Trung Quốc, Việt Nam ,HongKong và Thái Lan… thì số liệu rất hạn chế. Vì vậy mục đích nghiên cứu của chúng tôi khảo sát hiệu quả, tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan C mạn tính genotype 6 ở Việt Nam.
Đối tượng và phương pháp:75 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 được chia thành hai nhóm khảo sát :Nhóm I gồm 42 bệnh nhân chưa từng điều trị Interferon, nhóm II gồm 33 bệnh nhân đã thất bại điều trị với Interferon chuẩn trước đó. Cả hai nhóm được điều trị bằng Peginterferon- alfa-2a 180mcg/tuần kết hợp Ribavirin 15mg/kg/ngày trong 48 tuần. Gọi là đáp ứng virus bền vững khi HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi ngưng điều trị. Các thông số về tuổi, phái tính , độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT , lượng virus được đưa vào phân tích, đánh giá tiên lượng điều trị.
Kết quả:Kết quả đáp ứng virus bền vững hai nhóm gần như tương đương nhau ( Nhóm I: 69,04% ; nhóm II : 60,60% ; p>0,05). Men ALT về bình thường ở tuần 72 là 73,80% nhóm I và 63,63% nhóm II. Trong mỗi nhóm , nếu bệnh nhân trẻ,tỉ lệ AST/ALT< 1 , tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn. Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững chỉ đối với nhóm đã thất bại điều trị trước đó. Bệnh nhân có đáp ứng nhanh gần như có đáp ứng bền vững.
Kết quả:Bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 chưa từng điều trị hay đã thất bại với điều trị Interferon chuẩn khi được điều trị Peginterferon alfa -2a kết hợp Ribavirin cho hiệu quả tốt. Đáp ứng virus bền vững cao hơn genotype 1. Đăc biệt bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh gần như đạt được đáp ứng virus bền vững . Vậy những bệnh nhân này có thể rút ngắn thời gian điều trị hay không , chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương lai.

PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a PLUS RIBAVIRIN IN CHRONIC HEPATITIS C PATIENTS WITH GENOTYPE 6

Summary:
Aims: The effectiveness of the combined treatment Peginterferon alfa -2a and ribavirin in Hepatitis C were intensively studied, but mainly for genotype 1. Little information was known about the treatment of genotype 6 which occurred at high frequency in several Asian countries, including China, Viet Nam, Hongkong and Thailand etc. The aims of the study therefore are to evaluate the effectiveness, safety and other influential factors at the therapeutic regime of Peginterferon alfa -2a combined with Ribavirin for chronic hepatitis C patients with genotype 6 in Vietnam.
Patients and methods: 75 chronic hepatitis C patients with genotype 6 were classified into two groups. Group I included 42 naïve patients, group II included 33 patients who had previously failed with standard Interferon alfa. All the patients were treated with Peginterferon alfa-2a 180mcg/w combined with Ribavirin 15mg/kg/day; the period of treatment time was 48 weeks. Sustained viral response was defined as undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up. Ages, sexes, increase of ALT, AST/ALT ratio and viral load were the factors for evaluating the effectiveness of the treatment and the prognosis.
Results: Sustained virus responses were nearly the same between the two groups (Group I: 69.04%; Group II: 60.60%; p>0.05). Normal transaminase levels at week 72 were 73.80%, 63.63% in group I and group II, respectively. It was found that younger patients , AST/ALT ratio lower than 1 were the factors that could induce a higher sustained viral response in every group. Viral load only affected to sustained viral response in patients were previous treatment failed . Patients who had rapid viral responses, almost all had sustained viral responses.
Conclusion: Patients with chronic hepatitis C genotype 6 who have never been treated or have failed with standard interferon showed good responses when treated by Peginterferon alfa-2a combined with Ribavirin . The sustained viral response was better than that of genotype 1. Patients especially had rapid viral responses; almost all had sustained viral responses. So will the treatment time be shorten for these patients? We will need further studies in future.

I.ĐẶT VẤN ĐỀ:

Siêu vi viêm gan C là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm gan mạn tính và tiến triển đến xơ gan , ung thư gan [2]. Vì vậy vấn đề tìm hiểu và điều trị viêm gan C tiếp tục phát triển với tốc độ nhanh , trong đó genotype của siêu vi góp phần chi phối hiệu quả điều trị[1,4]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới nói nhiều về hiệu quà điều trị của Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin đối với genotype 1 hay 2,3 . Rất ít nghiên cứu nói về hiệu quả điều trị đối với genotype 6 . Genotype 6 không phổ biến ở Mỹ , châu Âu , nhưng phổ biến ở một số nước châu Á: Trung Quốc , Thái lan , Hong Kong , Việt Nam… [2] .Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới 170 triệu người nhiễm siêu vi C trên thế giới , có 32,3 triệu là người châu Á, vậy chứng tỏ HCV genotype 6 chiếm tỉ lệ quan trọng .Theo Mindie Nguyen genotype 6 chiếm tỉ lệ 14% người Mỹ gốc Việt [7], theo nghiên cứu ở Medic genotype 6 chiếm tỉ lệ 24%. Do đó cần có những nghiên cứu về đáp ứng điều trị HCV genotype 6.
Mục đích nghiên cứu của chúng tôi :

Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan C mạn tính genotype 6.
Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị .

II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :

Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm y khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng 05/2008 với 75 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 tuổi từ 20 đến 70 .

1. Tiêu chuẩn chọn:

_Tuổi từ 18-75
_Viêm gan C mạn tính chưa từng điều trị với Interferon hay đã điều trị thất bại với Interferon chuẩn trước đó.
_HCVRNA định lượng > 3200 copy/ml
_Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thuờng.

2. Tiêu chuẩn lọai trừ:

_Đồng nhiễm HBV hay HIV
_Xơ gan mất bù
_Viêm gan tự miễn
_Thai kỳ
_Giảm bạch cầu trung tính (<1500/mm3) , giảm tiểu cầu (<90.000/mm3), thiếu máu (Hb<11g/100 ml ở nữ , <12g/100ml ở nam)
_Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường
_Bệnh tâm thần, nghiện rượu , ma túy

3.Bệnh nhân được chia thành hai nhóm khảo sát:

Nhóm I : 42 bệnh nhân chưa từng điều trị Interferon
Nhóm II: 33 bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon chuẩn trước đó.
_ Cả hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần +Ribavirin 15mg/kg/ngày .
_ Thời gian điều trị 48 tuần , theo dõi đáp ứng sinh hóa , đáp ứng virus , tác dụng phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi , nồng độ virus, độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT …Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi sau 24 tuần.
_Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình thường sau 24 tuần ngưng điều trị.
4.HCV genotype : open gene System , Trugene HCV5’NC genotyping kit Bayer (Siemens)
Định lượng siêu vi C: HCV.b.RNA: bằng kỹ thuật b.DNA, Bayer
Định tính siêu vi C : HCVRNA: RT-PCR , Kit: in house
5.Xử lý số liệu:
-Sử dụng phần mềm SPSS for win 10.05
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ

III.KẾT QUẢ:

Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , nồng độ men ALT, tỉ lệ AST/ALT, nồng độ virus cho thấy ở bảng 1

Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm	Nhóm I (N=42)	Nhóm II (N=33)
Nam/nữ (%nam)	28/14 (66,66%)	19/14 (57,57%)
Tuổi <50 >=50	42,3 ±8,17 (20-67) 26 (61,90%) 16 (38,09%)	45,2 ±7,38 (26-70) 18 (54,54%) 15 (45,45%)
AST/ALT>1 AST/ALT<=1	13 (30,95%) 29 (69,04%)	11 (33,33%) 22 (66,66%)
Men ALT < 3 lần bt >=*3 lần bt	26 (61,90%) 16 (38,09%)	21 (63,33%) 12 (36,36%)
HCVRNA(copy/mL) >2M copy/mL =<2M copy/mL	7.618.325±7.967.768 31 (73,80%) 11 (26,19%)	6.567.901±7.966.236 25 (75,75%) 8 (24,24%)

bt: bình thường
M: 106

Bệnh nhân ở nhóm I cho tỉ lệ đáp ứng virus cuối trị liệu có vẻ cao hơn nhóm II , tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (78,57%vs 69,69%, p>0,05). Tương tự như vậy đáp ứng virus bền vững ở nhóm I tương tự như nhóm II ( 69,04% vs 60,60%, p>0,05) . Vì mẫu nghiên cứu nhỏ , nếu với số liệu lớn hơn kết quả có thể sẽ khác hơn . (Hình 1)

Hình 1: Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm

*Diễn tiến đáp ứng virus bền vững và tái phát cho thấy ở bảng 2 , chúng tôi thấy rằng dù bệnh nhân mới điều trị hay bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước vẫn cho tỉ lệ tái phát bằng nhau.

Bảng 2:Tỉ lệ đáp ứng virus bền vững và tái phát

Nhóm	HCVRNA giảm hơn 2log ở tuần 12	HCVRNA âm tính tuần 48	Đáp ứng virus bền vững	Tái phát
Nhóm I (N=42)	38/42 (90,47%)	33/42 (78,57%)	29/42 (69,04%)	4/33 (12,12%)
Nhóm II (N=33)	28/33 (84,84%)	23/33 (69,69%)	20/33 (60,60%)	3/23 (13,04%)
Tổng số (N=75)	66/75 (88%)	56/75 (74,66%)	49/75 (65,33%)	7/56 (12,5%)

*Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững: giới, tuổi, độ tăng men ALT, tỉ lệ men AST/ALT, mức HCVRNA ban đầu . Đối với nhóm I , chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào yếu tố giới tính , độ tăng men ALT , lượng virus ban đầu. Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ rệt : 43,75% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 84,61 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi , p<0,01 . Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (23,07% vs 89,65%, p<0,001) (bảng 3) . Đối với nhóm II , chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào yếu tố giới tính , độ tăng men ALT . Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ rệt: 33,33% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 83,33 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi , p<0,01 . Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (18,18% vs 81,81%, p<0,001) . Nều nồng độ virus ban đầu thấp hơn 2 triệu copy/ml cho đáp ứng virus bền vững cao hơn nếu nồng độ virus ban đầu nhiều hơn 2 triệu copy/ml ( 100% vs 48%, p<0,01) , điều này khác với nhóm I (bảng 3)

Bảng 3: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị

Yếu tố ảnh hưởng điều trị	Nhóm I (N=42)	p	Nhóm II (N=33)	p
Giới Nam Nữ	19/28 (67,85%) 10/14 (71,42%)	>0,05	11/19 (57,89%) 9/14 (64,28%)	>0,05
Tuổi <50 >=50	22/26 (84,61%) 7/16 (43,75%)	<0,01	15/18(83,33%) 5/15(33,33%)	<0,01
AST/ALT>1 AST/ALT<=1	3/13 (23,07%) 26/29 (89,65%)	<0,001	2/11 (18,18%) 18/22 (81,81%)	<0,001
Men ALT >=*3 lần bt < 3 lần bt	11/16 (68,75%) 18/26 (69,23%)	>0,05	7/12 (58,33%) 13/21 (61,90%)	>0,05
HCVRNA <2M copy/ml >=2Mcopy/ml	9/11 (81,81%) 20/31 (64,51%)	>0,05	8/8 (100%) 12/25 (48%)	<0,01

*Trong nghiên cứu này chúng tôi không khảo sát được hiện tượng đáp ứng virus nhanh cho tất cả bệnh nhân, chúng tôi khảo sát 18 bệnh nhân nhóm I và 13 bệnh nhân nhóm II. Trong nhóm I có 12 bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh tức HCVRNA âm tính ở tuần thứ 4, chiếm tỉ lệ 66,66 %, 12 bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh đều đạt đáp ứng virus bền vững 100%. Trong nhóm II có 8 bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh chiếm tỉ lệ 61,53 %, 8 bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh có 7 bệnh nhân đạt đáp ứng virus bền vững 87,5%. (Hình 2)

Hình 2: Đáp ứng virus nhanh

*Men ALT về bình thường ở tuần 72 đối với nhóm I là 73,80%, nhóm II 63,63%, diễn tiến men ALT về bình thường cho thấy hình 3.

Hình 3: Sự thay đổi men ALT trong quá trình điều trị

* Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm, mất ngủ. Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở, buồn nôn..(bảng 4)

Bảng 4: Tác dụng phụ

	Peginterferon alfa-2a +Ribavirin N=75
Ngưng điều trị	0
Giảm liều Peginterferon	9 (12%)
Giảm liều Ribavirin	12 (16%)
Tác dụng phụ Mệt mõi Nhức đầu Sốt Đau cơ Mất ngủ Buồn nôn Rụng tóc Đau khớp Rối loạn tiêu hóa Dễ kích thích Ngứa Trầm cảm Chán ăn Cường giáp	25(33,33%) 23(30,66%) 27(36%) 26(34,66%) 20(26,66%) 7(9,33%) 8 (10,66%) 10(13,33%) 13 (17,33%) 12 (16%) 6 (8%) 2 (2,66%) 18(24%) 0(0%)

IV.BÀN LUẬN:

1.Trong nghiên cứu này đáp ứng virus bền vững viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin là 69,04% nếu là bệnh nhân chưa từng điều trị, nếu bệnh nhân đã thất bại điều trị Interferon chuẩn trước đó 60,60%. So với nghiên cứu trước đây của chúng tôi đáp ứng virus bền vững đối với genotype 1 là 51,56% [8] thì genotype 6 cho hiệu quả cao hơn. Trên thế giới rât nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị genotype 1 , 2,3 nhưng rất ít nghiên cứu về hiệu quả genotype 6, vài nghiên cứu đã được công bố như sau [6,7]: (bảng 5)

Bảng 5: Hiệu quả điều trị viêm gan C mạn tính genotype 6---9

Tác giả	Số bệnh nhân genotype 6-----9	Số bệnh nhân genotype 1	Thuốc điều trị	Thời gian điều trị (tuần)	SVR% Genotype 6-----9	SVR % Genotype 1
Dev et al-2002	40	13	IFN 5UI/ngày +Riba 8 tuần sau đó 3UI / 3 lần/tuần	52	82,5%	62%
Hui et al 2003	16	24	IFN 3UI 3 lần/tuần+ Riba	52	62,5%	29
Mindie Nguyen Et al 2003	38 17		IFN 3UI 3 lần/tuần+ Riba Peg-IFN+ Riba	24 24	61,1% 40%

2.Theo kết quả nghiên cứu mới công bố năm 2008 , đáp ứng virus bền vững viêm gan C mạn tính genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin 48 tuần , tác giả James Fung (Hong Kong) 86% [3] , tác giả Mindie H Nguyen (USA) 75% [5] , kết quả của chúng tôi 69,04% , hơi thấp hơn hai tác giả trên ( Hình 4 ). Trong nghiên cứu này chúng tôi định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật giải trình tự chuỗi (Sequencing) phân tích trên đoạn gen 5’UT , vì vậy có thể lẫn genotype 7,8 , 9 mà chúng tôi không phân tích được . Theo tác giả Mindie H Nguyen cũng định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật Sequencing , nhưng phân tích trên đoạn E 1 hay NS 5B , không lẫn genotype 7,8,9 [7] . Có thể vì vậy mà hiệu quả điều trị của chúng tôi hơi thấp hơn các tác giả trên, hơn nữa số liệu còn ít, chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu với số liệu lớn hơn trong tương lai.

Hình 4: Đáp ứng virus bền vững

3. Theo tác giả James Fung (Hong Kong) có nên điều trị cho bệnh nhân genotype 6 thời gian ngắn hơn là 24 tuần hay không? [3] Tác giả S.Raghuraman (Ấn Độ) có đưa ý kiến rằng đối với genotype 6 , thời gian điều trị có kéo dài vẫn không nâng cao tỉ lệ đáp ứng virus bền vững hơn[9] Trong nghiên cứu của chúng tôi , các bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh đạt được đáp ứng virus bền vững cao, những bệnh nhân này có thể rút ngắn thời gian điều trị hay không , chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương lai.

V.KẾT LUẬN

-Bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 chưa từng điều trị hay đã điều trị thất bại với Interferon chuẩn trước đó khi được điều trị với Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin cho hiệu quả tốt, đáp ứng virus bền vững cao hơn genotype 1.
-Bệnh nhân trẻ, tỉ lệ AST/ALT<1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn.
- Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững đối với bệnh nhân đã thất bại điều trị trước đó.
-Những bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh gần như đạt được đáp ứng virus bền vững , vì vậy có thể xem xét rút ngắn thời gian điều trị đối với những bệnh nhân này hay không , cần nghiên cứu thêm trong tương lai.
-Thuốc được dung nạp tốt, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì tác dụng phụ trong nghiên cứu này.

VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO

F D’ Heygere et al- Efficacy of interferon –based antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C infected with hepatitis C virus genotype 5 : a meta –analysis of two large prospective Belgian clinical trials –AASLD 2007- Abstract 339
Hui CK et al . Interferon and Ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus genotype 6: A comparison with genotype 1 –J Infect Dis 2003 Apr 1: 187: 1071-4
James Fung et al – Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: Responses to Pegylated Interferon and Ribavirin- The journal of infectious diseases 2008; 198: 808-812
Man –Fung Yuen , Ching-Lung lai- Response to combined interferon and Ribavirin is better in patients infected with hepatitis C virus genotype 6 than genotype 1 in Hongkong. –Intervirology 2006; 49: 96-98
MH Nguyen et al –Higher rate of sustained virologic response in chronic hepatitis C genotype 6 treated with 48 weeks versus 24 weeks of Peginterferon plus Ribavirin.- American journal of Gastroenterology 103 (5): 1131-1135. May 2008
Mindie H Nguyen et al-Evaluation and outcomes of combination therapy with interferon or pegylated interferon and ribavirin in a cohort of 67 Southeast Asian patients with hepatitis C genotypes 6,7,8 and 9 [Abstract ] Hepatology ,2003; 36 : 2099A
Mindie H Nguyen , Emmet B. Keeffe- Epidemiology and Treatment outcomes of patients with chronic hepatitis C and genotypes 4 to 9- Reviews in Gastroenterological Disorders-Vol 4-Suppl 1-2004
Pham Thi Thu Thuy – So sánh hai loại Peginterferon alfa trong điều trị viêm gan siêu vi C mãn tính- Thông tin Y học -2006- tr81-90.
S Raghuraman et al – First report of hepatitis C virus genotype 6 infection in India- Indian journal of gastroenterology 24: 72-73,2005

Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ