Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Các hướng phát triển mới để điều trịviêm gan C

Khoảng 170 triệu người trên thế giới bị nhiễm virus viêm gan C (HCV). Các trị liệu hiện nay đối với nhiễm HCV mạn tính (Bảng 34.1) chỉ có hiệu quả ở khoảng 50% bệnh nhân. Ngoài ra, các trị liệu đều tốn kém, kéo dài, liên quan với các tác dụng phụ đáng kể và không thích hợp cho tất cả bệnh nhân.

May thay, hiện nay nhiều phương pháp điều trị mới đối với nhiễm HCV đang được thiết kế và đánh giá trong các nghiên cứu tiền lâm sàng trên động vật và trên người. Đối với những bệnh nhân bị nhiễm viêm gan C mạn tính, một trị liệu lý tưởng nên có hiệu quả cao, sinh khả dụng đường uống, không có tác dụng phụ nặng và có thể chấp nhận được. Trong khi một thuốc như thế không chắc sẽ được phát triển trong tương lai gần, một số hợp chất mới và hứa hẹn có thể cải thiện đáng kể các lựa chọn điều trị hiện tại. Nhiều hợp chất đã được thiết kế dựa trên cơ sở nhận thức về cơ chế sao chép của HCV, sự đi vào tế bào và đáp ứng miễn dịch tế bào của vật chủ. Các hợp chất khác có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh gan. Trong chương này, chúng tôi nêu bật và tóm tắt nhiều chất trong số này đang được phát triển và nghiên cứu.

I. Các thuốc điều trị viêm gan C ở các phase phát triển khác nhau

ALT: alanine aminotransferase; HCIg: globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch, HCV: virus viêm gan C; IMPDH: inosine monophosphate dehydrogenase; IRES: Các vị trí đi vào bên trong ribosome; MU: triệu đơn vị; NK: tế bào diệt tự nhiên; PEG-IFN: interferon pegylat hóa; SC: tiêm dưới da.

* Ribavirin không được duyệt dưới dạng đơn trị liệu, nhưng là một phần của trị liệu phối hợp với IFN-α
† Tương ứng với genotype của HCV và thể trọng.

II.Các đáp ứng miễn dịch của vật chủ và các trị liệu miễn dịch

Đáp ứng miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng trong nhiễm HCV. Các đáp ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ mạnh và đa đặc hiệu liên quan với sự thanh thải virus và sự bình phục.  Đáp ứng của tế bào T nhớ đặc hiệu với HCV phát hiện được ở máu ngoại vi trong nhiều thập kỷ  và có thể làm trung gian cho sự thanh thải virus nhanh vào lúc tái  nhiễm. Ngược lại, đáp ứng tế bào T không đầy đủ, đặc biệt là khi kết hợp với đột biến của virus có liên quan với nhiễm virus kéo dài và viêm gan mạn tính. Một khi nhiễm virus kéo dài, điển hình là số lượng các tế bào T đặc hiệu với HCV thấp và các chức năng của chất tác động lên sự tăng sinh, cytokine và độc tế bào của chúng bị suy yếu.  Chưa rõ có phải trị liệu chống virus có thể dẫn đến tái lập đáp ứng miễn dịch tế bào hay không. Tuy nhiên, đáp ứng miễn dịch tế bào vẫn là một mục tiêu hấp dẫn cho sự can thiệp điều trị.

1.Interferon

Các interferon (IFN) ở người được phân loại dựa trên thụ thể trên bề mặt của tế bào mà chúng gắn kết. Các IFN type 1 gắn kết với IFNAR1/IFNAR2 là thụ thể heterodimer của IFN-α và bao gồm 21 nhóm phụ không alen của IFN-α, IFN-β, IFN-ω và IFN-τ. IFN-γ, là một IFN type 2, gắn kết với một thụ thể đơn độc trên bề mặt tế bào và có hoạt tính kháng virus, chống xơ hóa và điều biến miễn dịch, kích thích đáp ứng của tế bào T hỗ trợ (Th)1. Ba cytokine mới phân chia nhận dạng trình tự với các IFN type 1 và gắn kết với một thụ thể mới trên bề mặt tế bào. Các phân tử được xem là IFN type 3 này gọi là interleukin (IL)-28A, IL-28B và IL-29, được tạo ra do sự nhiễm virus và có hoạt tính kháng virus rõ rệt in vitro.

Các IFN-α đã được sử dụng trong hơn một thập kỷ để điều trị cho những bệnh nhân bị viêm gan C. Tuy nhiên, các IFN có thể ít có dữ liệu về dược động học, hoạt tính sinh học hạn chế và chỉ số điều trị dưới mức tối ưu. Sự hiểu biết còn hạn chế như về hiệu quả của các IFN không α, không β. Một vài nhóm đã thay đổi các IFN có trong tự nhiên để cải thiện khả năng của chúng. Các thay đổi này bao gồm thay đổi các trình tự acid amin chủ yếu, bổ sung thêm polyethylene glycol (PEG; tức là IFN pegylat hóa), thay đổi kiểu glycosyl hóa và tạo ra các protein dung hợp. IFN-α đồng thuận (IFN-alfacon1) là một cytokine thế hệ thứ 2 được sản xuất theo công nghệ, chứa các acid amin của nhóm phụ IFN-α không alen thường gặp nhất. IFN-alfacon1 có hiệu quả hơn các IFN type 1 có trong tự nhiên ở các mẫu tế bào nuôi cấy và có hiệu quả tương đương trong các thử nghiệm lâm sàng.56,57 Các IFN-α mới khác đã được sản xuất bằng cách hoán đổi họ của các trình tự DNA mã hóa 20 IFN-α ở người. Sự hoán vị gen này dẫn đến sản sinh ra 1 IFN type 1 mới không có trong tự nhiên với hoạt tính kháng virus tăng gấp 285.000 lần so với IFN-α-2b. Chưa rõ có phải IFN hoạt tính cao này có thể được sử dụng để điều trị viêm gan C mạn tính hay không.

Việc bổ sung PEG vào các protein IFN- α trong trị liệu có thể  làm tăng đột ngột sự hấp thu trong huyết tương sau khi dùng và dẫn đến tăng tỷ lệ đáp ứng. Một phân tử IFN-β liên hợp với một phân tử PEG 20 kDa tuyến tính61 đang được đưa vào trong các thử nghiệm lâm sàng để điều trị viêm gan C mạn tính. IFN-alfacon1 pegylat hóa cũng sẽ được đánh giá về lâm sàng.

Albuferon - một protein dung hợp của IFN-α-2 và albumin huyết thanh người đã được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. Albuferon có hoạt tính kháng virus và chống tăng sinh in vitro tương tự với IFN-α-2 không bị thay đổi, nhưng có dược động học được cải thiện rõ rệt. Một vài kỹ thuật mới để chọn các IFN thế hệ thứ 2 đã tạo ra các phân tử thậm chí mạnh hơn. Các thử nghiệm lâm sàng đối với những phân tử này đang được tiến hành hoặc đang được lập kế hoạch. Cuối cùng, các loại IFN có trong tự nhiên cộng thêm, như IFN-γ và IFN-ω, đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.

2.Chất gây cảm ứng sinh interferon (IFN) dùng đường uống

Các chất gây cảm ứng sinh IFN dùng đường uống có tiềm năng tạo ra một đáp ứng miễn dịch hiệu quả bằng cách cảm ứng hoặc điều biến các đáp ứng của cytokine ở chỗ tiêm, hoặc bổ sung hay thay thế cho IFN dùng đường tiêm. Đã có nhiều cố gắng để nhận dạng các chất gây cảm ứng cả IFN và các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh khác, nhưng thách thức chính trong việc sử dụng các thuốc này ở dạng trị liệu đường uống chống lại nhiễm HCV mạn tính là việc chuyển giao các liều có hiệu quả đến gan. Các thuốc đã biết gây cảm ứng IFN-α và các cytokine khác bao gồm (trong số nhiều loại) những thuốc có trọng lượng phân tử tương đối cao như các dẫn xuất RNA chuỗi kép (poly I:C) và CpG oligonucleotide. Các phân tử có trọng lượng phân tử thấp có thể có các đặc tính điều biến miễn dịch hữu ích nhưng với một xác suất hấp thu đường uống hợp lý. Trong số nhiều hợp chất nghiên cứu, một số chất đã được tiến hành các thử nghiệm lâm sàng đối với viêm gan virus mạn tính. 2 nhóm hóa học được đề xuất thêm bao gồm imidazoquinolone imiquimod và resiquimod và ANA245 và ANA791 là các chất tương tự nucleoside.

Imiquimod đã được duyệt để sử dụng làm thuốc dùng tại chỗ trong khoa da liễu. Đã có báo cáo về độc tính ở người, có thể là do sự cảm ứng cytokine. Hiện nay resiquimod đang ở trong các nghiên cứu phase 2 đối với viêm gan virus mạn tính. ANA245 là một chất tương tự nucleoside có trọng lượng phân tử thấp. Có bằng chứng sơ bộ là ANA245 gây cảm ứng nhiều cytokine, bao gồm IFN-α, và có hoạt tính kháng virus qua trung gian miễn dịch trong phạm vi các mô hình nhiễm virus. Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống của ANA245 còn  hạn chế ở các liều cao. Bằng chứng sơ bộ cũng cho thấy là ANA971-một phân tử mới, chuyển giao có hiệu quả ANA245 đến huyết tương của nhiều động vật ở các nồng độ liên quan với tác dụng kháng virus. Là một phần của  chương trình phát triển đối với ANA971, các nghiên cứu ở người đang được tiến hành để đặc trưng hóa độ an toàn và dược động học của ANA245 sau khi dùng đường tĩnh mạch. Nếu có hiệu quả, những thuốc này có thể được sử dụng phối hợp với các thuốc kháng virus khác để làm tăng đến mức tối đa các đáp ứng lâu dài.

3.Phân tử giống ribavirin         

Ribavirin là một nucleoside tổng hợp giống guanosine. Khi dùng ở dạng đơn trị liệu, ribavirin không hiệu quả trong việc tạo ra sự thanh thải virus kéo dài, nhưng làm tăng đáng kể tốc độ thanh thải virus kéo dài sau khi trị liệu bằng IFN. Chưa rõ cơ chế nhờ đó ribavirin làm tăng hiệu quả của IFN, nhưng 4 cơ chế đã được đề xuất: hoạt tính qua trung gian miễn dịch trên sự cân bằng Th1/Th2 của vật chủ, ức chế hoạt tính của inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), ức chế nhẹ RdRp của virus và cảm ứng gây đột biến RNA. Thiếu máu tan huyết là một tác dụng phụ thường gặp làm hạn chế việc dùng ribavirin và nhấn mạnh sự cần thiết dùng các phân tử khác có cơ chế và hiệu quả tương tự nhưng độc tính giảm.

Levovirin là một chất tương tự đường L của ribavirin và có hoạt tính điều biến miễn dịch Th1/Th2 tương tự. Tuy nhiên, là một L-isome, nó không ức chế IMPDH hoặc tích lũy ở hồng cầu, là cơ chế chịu trách nhiệm đối với thiếu máu tan huyết. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, levovirin được dung nạp tốt ở động vật và không có tác dụng gây đột biến trong các thử nghiệm in vitro và in vivo ngắn hạn thông thường. Ở người, thuốc được hấp thu qua đường uống và được dung nạp tốt. Sự phát triển thêm về thuốc này đã bị ngừng lại do các vấn đề liên quan đến sự hấp thu và chuyển giao thuốc nội bào đầy đủ đến tế bào gan.

Viramidine, một tiền thuốc của ribavirin nhắm vào gan, là một bản amidine của ribavirin, được chuyển đổi thành ribavirin do adenosine deaminase (ADA). Dùng thuốc đường uống dẫn đến chuyển giao viramidinen ưu tiên đến gan vì gan giàu deaminase. Vì vậy viramidine được chuyển đổi thành ribavirin cùng các chất chuyển hóa phosphoryl hóa của nó và được ưu tiên giữ lại ở gan hơn là ở các mô khác, kể cả hồng cầu. Các thực nghiệm trên loài gặm nhấm và tinh tinh đã xác định là viramidine nhắm vào gan, và những nghiên cứu giai đoạn sớm cho thấy các dữ liệu về độ an toàn, dược lý học và độc tính có thể chấp nhận được. Trong các nghiên cứu phase 1, dữ liệu về các tác dụng phụ của viramidine tương tự như của ribavirin. Tuy nhiên, mức độ giảm haemoglobin ở liều cao nhất thấp hơn sự giảm haemoglobin khi dùng trị liệu phối hợp thông thường. Một nghiên cứu phase 2 chứng minh khả năng, dùng viramidine phối hợp với IFN-α pegylat hóa (PEG-IFN-α) đang được tiến hành. Các kết quả sơ bộ từ nghiên cứu này ở 180 bệnh nhân cho thấy hiệu quả chống virus tương tự vào tuần thứ 24 của trị liệu so với sự phối hợp PEG-IFN/ribavirin, và thiếu máu ít đáng kể. Các kết quả cuối cùng của thử nghiệm này hiện nay đang được chờ đợi, và một chương trình phase 3 đang được tiến hành để đánh giá chiến lược này.

Các chất ức chế IMPDH (một trong những cơ chế tác dụng được cho là của ribavirin), như acid mycophenolic (Cellcept) và VX-497, hiện nay đang được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị viêm gan C mạn tính. Cũng như đối với ribavirin, các kết quả sơ bộ với những thuốc này cho thấy không có hiệu quả kháng virus trực tiếp trong những nghiên cứu ngắn hạn. Các kết quả mới đây từ một nghiên cứu nhỏ trên người châu Âu cho thấy một tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn khi dùng chiến lược trị liệu bằng 3 thuốc bao gồm cả VX497, là thuốc không liên quan với tăng tỷ lệ đáp ứng kéo dài. Các nghiên cứu thêm về trị liệu phối hợp dùng PEG-IFN và ribavirin phối hợp với trị liệu bằng VX497 ở các nhóm bệnh nhân không đáp ứng hiện nay đang được lập kế hoạch.

4.Thuốc điều biến miễn dịch khác

Một vài thuốc điều biến miễn dịch dùng đường tiêm hiện nay đang được sử dụng phối hợp với IFN hoặc PEG-IFN trong các thử nghiệm lâm sàng. Những thuốc này bao gồm (1) histamine dihydrochloride, là chất ức chế đại thực bào, có nguồn gốc từ stress oxy hóa và viêm và hiện nay đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm phase 2 phối hợp với PEG-IFN và ribavirin, và (2) thymosin α-1, là chất đẩy mạnh sự trưởng thành của tế bào T và tế bào diệt tự nhiên (NK) và biệt hóa các tế bào mầm đa năng. Các kết quả sơ bộ với thymosin α-1 và IFN-α không xác định được. Hiện nay thymosin α-1 đang được đánh giá trong các thử nghiệm phase 2 và phase 3 lớn phối hợp với PEG-IFN-α.

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm chứng, IL-10 - một cytokine chống viêm, đã cho thấy sự cải thiện viêm về mặt mô học và các nồng độ ALT có liên quan với tác dụng của tiền virus, mặc dù có tác dụng chống xơ hóa dương tính trong một nghiên cứu thí điểm ban đầu. Trong một nghiên cứu phase 2 về IL-12 - một thuốc khác dùng trong tiền viêm, các kết quả cho thấy là IL-12 liên quan với tăng thêm độc tính và thiếu hiệu quả.

5.Globulin miễn dịch kháng HCV tăng miễn dịch

Đã có giả thuyết cho rằng truyền nhiều lần globulin miễn dịch kháng HCV (HCIg) tăng miễn dịch có thể làm thay đổi sự sao chép của virus và tiến trình lâm sàng của nhiễm HCV. Các thực nghiệm với tinh tinh đã cho bằng chứng thuyết phục là có thể phòng ngừa sự nhiễm virus ở các động vật nhạy cảm bằng cách trung hòa các epitope nằm ở vùng siêu biến 1 của gen lớp vỏ ngoài của HCV. HCIg dùng trong điều trị cũng có thể có giá trị đặc biệt trong việc phòng ngừa viêm gan C tái phát ở những người bị nhiễm HCV ghép gan.  Một HCIg đa dòng đã được bào chế từ 5% IgG của virus đã được bất hoạt, âm tính đối với RNA của HCV, ở 460 người cho huyết tương với  kháng thể kháng HCV dương tính (CivacirTM). Trong 3 tinh tinh bị nhiễm virus mạn tính trên thực nghiệm, truyền thụ động HCIg làm giảm các nồng độ ALT. Ở 2 trong số 3 tinh tinh này, nồng độ RNA của HCV giảm đi một khi nồng độ E2 kháng HCV được truyền thụ động đạt đến trạng thái cân bằng. Khi ngừng truyền HCIg, cả hai chất chỉ điểm này trở về bình thường. Ở 3 tinh tinh khác được tiêm truyền HCV, truyền nhiều lần HCIg đã phòng ngừa được viêm gan cấp tính và rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm virus viêm gan C trong máu so với các động vật được điều trị bằng các chế phẩm globulin miễn dịch không có kháng thể kháng HCV. Ở hai động vật trong nhóm HCIg, RNA của HCV biến mất khỏi huyết thanh sau khi rút ngắn đáng kể thời gian nhiễm virus trong máu, nhưng tái phát ở 1 trong 2 động vật này khi nồng độ E2 kháng HCV giảm. Đã có bằng chứng về enzyme và mô bệnh học đối với viêm gan cấp tính hoặc mạn tính sau khi bị nhiễm virus viêm gan C trong máu tái phát. Chưa rõ cơ chế giúp cho HCIg có thể ảnh hưởng đến tốc độ sao chép của HCV.

6.Văcxin trị liệu

Một văcxin trị liệu có khả năng kích thích các đáp ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ về chức năng ở những người mang virus mạn tính cũng có thể hữu ích. Các đáp ứng của tế bào T CD4+ và CD8+ là những chất yếu hơn về mặt định lượng ở phase nhiễm virus mạn tính.82 Các dữ liệu về định tính mới đây cũng cho thấy là tế bào T CD8+ đặc hiệu với HCV thiếu chức năng của chất tác động (tiết các cytokine kháng virus và hoạt tính tiêu diệt). Nhiều loại văcxin polypeptide tái tổ hợp và plasmid DNA từ HCV đã được thử nghiệm ở các động vật linh trưởng không phải người có thể mồi đáp ứng mở rộng của tế bào T CD4+ và CD8+ về chức năng.

Ở một số lượng tinh tinh đáng kể, một văcxin E1/E2 tái tổ hợp đã mồi các kháng thể trung hòa virus và đáp ứng của tế bào T CD4+, và có hiệu quả hơn một nhóm chứng trong việc phòng ngừa nhiễm virus hoặc bệnh mạn tính. Một văcxin khác, dựa trên một polyprotein dung hợp có nguồn gốc từ nấm men, gồm các trình tự NS3-NS4-NS5-lõi của genopype 1 của HCV kết hợp với một chất bổ trợ phức hợp điều biến miễn dịch (ISCOM), đã mồi đáp ứng mở rộng của tế bào T CD4+ và CD8+ ở tinh tinh. Hiện nay văcxin này đang được thử nghiệm để có các công thức tối ưu trong những thử nghiệm giai đoạn sớm ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính.   

Đáp ứng miễn dịch tế bào đối với protein lớp vỏ ngoài E1 thường bị chặn lại hoặc không có ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính, nhưng những bệnh nhân đáp ứng đối với trị liệu bằng IFN-α dài hạn thì có các nồng độ kháng thể E1 cao hơn vừa phải. Một protein E1 của HCV ở cấp độ lâm sàng được sản xuất và tinh chế từ các tế bào của động vật có vú đã được đánh giá trong những thử nghiệm đầu tiên. Trong một nghiên cứu phase 2a, đa số  bệnh nhân đã chuyển đổi đáp ứng của tế bào T hỗ trợ đặc hiệu đối với E1 từ âm tính sang đáp ứng mạnh. Sau liệu trình tiêm E1 lần thứ hai, nồng độ các kháng thể kháng E1 tăng lên gấp ba đến bốn lần, và tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng đáng kể  của tế bào T đối với E1 tăng lên từ 9%  đến 91%. Những bệnh nhân được điều trị bằng E1 cũng cho thấy giảm ALT tương đối so với mức cơ bản, và 38% bệnh nhân đã cải thiện xơ gan 1 điểm hoặc hơn. Những thay đổi này đã được quan sát thấy mà không ghi nhận bất kỳ sự giảm nào về RNA của HCV. Hiện nay cần có các nghiên cứu lâm sàng thêm để đánh giá hiệu quả dài hạn của chiến lược này.

III.Tiến triển của bệnh gan

Nếu không thể tiệt trừ HCV, một cách tiếp cận khác là làm chậm sự tiến triển của bệnh gan. Xơ gan là một biến chứng nặng về mô học của nhiễm HCV mạn tính, dẫn đến xơ gan trong vòng 10-50 năm. Trong thời gian tiến triển xơ hóa, các tế bào hình sao của gan bị biến đổi từ trạng thái nghỉ sang trạng thái được hoạt hóa. Quá trình này được đặc trưng bởi sự tăng sản xuất chất cơ bản ngoại bào, tạo xơ và biểu hiện mới của α-actin của tế bào cơ trơn phù hợp với sự biến đổi tế bào sang nguyên bào sợi cơ.

Sự tạo xơ sau tổn thương gan được đặc trưng bởi sự tăng đáng kể về chất tạo keo (type I>III>IV) và các thành phần khác của chất cơ bản ngoại bào như laminin, fibronectin và proteoglycan (dermatan sulfat, chondroitin sulfat, heparin sulfat). Quá trình “tạo ra tổn thương” này bao gồm sự tổng hợp, lắng đọng và thoái biến chất cơ bản. Sự trao đổi chéo giữa tế bào hình sao và chất cơ bản ngoại bào đóng vai trò then chốt trong sự tạo xơ, như với một số cytokine và các peptide nhỏ, bao gồm cả yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF), endothelin và angiotensin II.

Cho đến nay, chưa có thuốc nào được chứng minh là thuốc chống xơ gan có hiệu quả ở người. Tuy nhiên, gan có lợi thế độc đáo là đích cho các thuốc dùng đường uống: những thuốc có sự tách ra hiệu quả khi chuyển hóa qua gan lần đầu sẽ có đích nhắm là gan cố hữu, sự phân bố toàn thân giảm đến mức tối thiểu, và không có các tác dụng phụ ở gan. Không chắc có phải các trị liệu chống xơ hóa sẽ cần sử dụng ngắt quãng hoặc liên tục hay không.

Các trị liệu mới chống xơ hóa có thể xuất phát từ ít nhất 3 nguồn: (1) những thuốc được chỉ định đối với các bệnh khác, (2) những thuốc đang được phát triển để điều trị các bệnh khác; và (3) những thuốc được phát triển chuyên biệt để sử dụng trong xơ gan. Không giống như các thuốc kháng virus, hiệu quả của thuốc chống xơ hóa không thể được đánh giá một cách đơn giản. Lợi ích lâm sàng chỉ có thể thấy được sau một thời gian điều trị kéo dài. Ngoài ra, không có các chất chỉ điểm trong huyết thanh về sự xơ hóa có thể thay cho sinh thiết gan xuyên da.

Tuy nhiên, một vài cách tiếp cận chống xơ hóa về lý thuyết có thể áp dụng được.

Giảm viêm hoặc đáp ứng của vật chủ để tránh hoạt hóa tế bào hình sao. Acid ursodeoxycholic và các chất đối kháng TNF-α có thể có một ít công dụng trong việc điều trị bệnh viêm gan.
Trực tiếp điều hòa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao. Cách tiếp cận thực tế nhất là làm giảm stress oxy hóa. Những mục tiêu có thể được bao gồm các chất chống oxy hóa như α-tocopherol (vitamin E), các cytokine IFN-α và yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF), thụ thể nhân hoạt hóa yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR), bao gồm PPARγ, qua các ligand (thiazolidinedione) điều hòa giảm sự hoạt hóa tế bào hình sao.

Trung hòa các đáp ứng của tế bào hình sao về tăng sinh, tạo xơ, co lại và/hoặc tiền viêm. Nhiều chất ức chế các cytokine tăng sinh, bao gồm PDGF, FGF và TGF-α báo hiệu qua các thụ thể tyrosine kinase, đang ở trong các thử nghiệm lâm sàng về những bệnh khác. Các chất đối kháng TGF-β có thể có tác dụng kép ức chế sự sản xuất chất cơ bản và thúc đẩy sự thoái biến chất này. Các chất đối kháng endothelin-1 đã được thử nghiệm ở dạng thuốc chống xơ hóa và thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạnh cửa. Cuối cùng, halofuginone - một hợp chất chống cầu trùng, có hoạt tính chống xơ hóa.

Kích thích sự chết tế bào theo chương trình của tế bào hình sao. Một nghiên cứu mới đây sử dụng gliotoxin đã làm giảm xơ hóa ở chuột cống có tổn thương gan do CCl4. Các đích thêm có thể bao gồm các thụ thể TRAIL (ligand gây cảm ứng-liên quan đến chết tế bào theo chương trình-yếu tố hoại tử khối u).

Tăng thoái biến chất cơ bản ở vùng sẹo bằng cách kích thích tế bào sản xuất các protease của chất cơ bản, điều hòa giảm các chất ức chế của chúng, hoặc trực tiếp sử dụng các protease của chất cơ bản. Ngoài việc phòng ngừa sự tạo sẹo mới, trị liệu chống xơ hóa sẽ cần kích thích sự tái hấp thu chất cơ bản hiện có. Sử dụng trực tiếp metalloproteinase mRNA qua trị liệu gen ở các mô hình xơ gan trên động vật đã xác định là về nguyên tắc, chất cơ bản có thể được tái hấp thu.

IV.Kết luận

Tổ chức Y tế Thế giới đã ước tính là 3-4 triệu người trên thế giới bị nhiễm mới virus viêm gan C  mỗi năm. Cần có nghiên cứu chất lượng cao, tập trung vào bệnh nhân để phát triển các trị liệu được cải thiện nhằm điều trị đa số bệnh nhân viêm gan C một cách hiệu quả và kinh tế, và cuối cùng để phát triển các văcxin dự phòng. Để đạt đến bước phát triển cuối cùng đó, nhiều tiến bộ và hiểu biết mới đây về sinh học phân tử của HCV và bệnh sinh miễn dịch của vật chủ về bệnh này sẽ tiếp tục để giúp chúng ta hiểu được quá trình nhiễm bệnh và nhận biết được các đích mới tiềm năng cho sự phát triển thuốc. Những kiến thức đó sẽ đem lại nhiều cơ hội cung cấp cho bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính các liệu pháp nhắm trúng đích mới hơn, hiệu quả hơn và phù hợp hơn trên từng bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. World Health Organization. Hepatitis C. Fact Sheet No. 164. Revised October 2000. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/print.html. [Accessed 12 May 2004.]
2. Honda M, Brown EA, Lemon SM. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis C virus RNA. RNA 1996;2:955-68.
3. Honda M, Beard MR, Ping LH, Lemon SM. A phylogenetically conserved stem-loop structure at the 5’ border of the internal ribosome entry site of hepatitis C virus is required for cap-in-dependent viral translation. J Virol 1999;73:1165-74.
4. Borowski P, Schalinski S, Schmitz H. Nucleotide triphosphatase/helicase of hepatitis C virus as a target for antiviral therapy. Antiviral Res 2002;55:397-412.
5. Caruthers JM, McKay DB. Helicase structure and mechanism. Curr Opin Struct Biol 2002;12:123-33.
6. Penin F. Structural biology of hepatitis C virus. Clin Liver Dis 2003;7:1-21,vii.
7. Artsaenko O, Tessmann K, Sack M, Haussinger D, Heintges T. Abrogation of hepatitis C virus NS3 helicase enzymatic activity by recombinant human antibodies. J Gen Virol 2003;84(Pt9):2323-32.
8. De Francesco R, Rice CM. New therapies on the horizon for hepatitis C: are we close? Clin Liver Dis 2003;7:211-42.
9. Ago H, Adachi T, Yoshida A et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. Structure Fold Des 1999;7:1417-26.
10. Bressanelli S, Tomei L, Roussel A et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:13034-9.
11. Lesburg CA, Cable MB, Ferrari E, Hong Z, Mannarino AF, Weber PC. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site. Nat Struct Biol 1999;6:937-43.
12. Bressanelli S, Tomei L, Rey FA, De Francesco R. Structural analysis of the hepatitis C virus RNA polymerase in complex with ribonucleotides. J Virol 2002;76:3482-92.
13. Wang M, Ng KK, Cherney MM et al. Non-nucleoside analogue inhibitors bind to an allosteric site on HCV NS5B polymerase. Crystal structures and mechanism of inhibition. J Biol Chem 2003;278:9489-95.
14. Walker MP, Hong Z. HCV RNA-dependent RNA polymerase as a target for antiviral development. Curr Opin Pharmacol 2002;2:534-40.
15. Griffin SD, Beales LP, Clarke DS et al. The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, amantadine. FEBS Lett 2003;535:34-8.
16. Pavlovic D, Neville DCA, Argaud O et al. The hepatitis C virus p7 protein forms an ion channel 567 that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:6104-8.
17. Carrere-Kremer S, Montpellier-Pala C, Cocquerel L, Wychowski C, Penin F, Dubuisson J. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus. J Virol 2002;76:3720-30.
18. Harada T, Tautz N, Thiel HJ. E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies. J Virol 2000;74:9498-9506.
19. Durantel D, Branza-Nichita N, Carrouee-Durantel S, Butters TD, Dwek RA, Zitzmann N. Study of the mechanism of antiviral action of iminosugar derivatives against bovine viral diarrhea virus. J Virol 2001;75:8987-98.
20. Macejak DG, Jensen KL, Pavco PA et al. Enhanced antiviral effect in cell culture of type 1 interferon and ribozymes targeting HCV RNA. J Viral Hepat 2001;8:400-5.
21. Tong MJ, Schiff ER, Jensen DM et al. Preliminary analysis of a phase II study of HEPATOZYME, a nuclease resistant ribozyme targeting hepatitis C virus RNA. Hepatology 2002;36:788A.
22. Hanecak R, Brown-Driver V, Fox MC et al. Antisense oligonucleotide inhibition of hepatitis C virus gene expression in transformed hepatocytes. J Virol 1996;70:5203-12.
23. Zhang H, Hanecak R, Brown-Driver V et al. Antisense oligonucleotide inhibition of hepatitis C virus (HCV) gene expression in livers of mice infected with an HCV-vaccinia virus recombinant. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:347-53.