Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Những xử trí lâm sàng chủ yếu trong điều trị viêm gan (2008 – 2009)

 Để gia tăng số lượng những bệnh nhân đạt được một đáp ứng virus kéo dài (SVR: sustained viral response) với những điều trị có khả năng hiện nay, những phương pháp mới tập trung vào các  hướng điều trị để đạt được đáp ứng tối đa của điều trị peginterferon và ribavirin. Quá trình điều trị của mỗi cá thể dựa vào việc đáp ứng virus, liều tối đa dùng ribavirin, đặc biệt có sự khác nhau  về hiệu quả điều trị ở  những chủng tộc khác nhau, chẳng hạn như ở người da đen thì khó điều trị. Những phương pháp mới nhằm đạt SVR ở những bệnh nhân xơ gan đã được tập trung trong những công bố gần đây. Ưu điểm của việc đạt được SVR ở những bệnh nhân xơ gan tiến triển là rất đáng kể, và hiện nay có thêm bằng chứng chứng minh những kết quả này. Những phương pháp điều trị mới đã xuất hiện trong việc điều trị viêm gan virus B, cung cấp một loạt các phương pháp điều trị  để đáp ứng nhu cầu điều trị thích hợp cho từng tình huống  bệnh nhân của chúng ta. Cuối cùng, thông tin mới nhấn mạnh sự quan trọng của việc lựa chọn cẩn thận những thuốc chống virus, đặc biệt đối với những người đồng nhiễm HIV.
Bài này tóm tắt một vài những thay đổi gần đây và có liên quan đến lâm sàng trong việc điều trị viêm gan virus B và C, nhấn mạnh những phương pháp điều trị mới mà có thể bổ sung ngay lập tức với những phương cách điều trị có khả thi hiện nay. Thêm vào đó, bài này sẽ nêu những phát hiện chủ yếu khác trong việc nhiễm viêm gan virus E (HEV) và những phương cách mới đối với việc điều trị các bệnh nhân có bệnh não gan liên quan đến giai đoạn cuối của bệnh gan.

I.Điều trị  bệnh nhân viêm gan C genotype 2 hay 3

Khoảng 70 đến 90% các bệnh nhân bị nhiễm virus viêm gan C genotype 2 hay 3 đạt SVR khi được điều trị trong 24 tuần với peginterferon và một liều phối hợp ribavirin 800 mg/ ngày.Hiệu quả điều trị không tăng đáng kể  khi điều trị kéo dài đến 48 tuần hay khi nhận liều ribavirin dựa vào cân nặng. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng quá trình điều trị có thể giảm xuống 16, 14, hay 12 tuần mà không ảnh hưởng lớn đến tỉ lệ SVR trong những bệnh nhân có được một sự âm tính virus ở tuần thứ tư điều trị (đáp ứng virus nhanh- RVR: rapid virologic response). Bởi vì hầu hết (> 65%) các bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 đạt được RVR thì những nghiên cứu ban đầu này cho thấy rằng quá trình điều trị ngắn hơn có thể tốt cho một số lượng lớn các bệnh nhân.
Tuy nhiên, trái ngược với những nghiên cứu định hướng đầu tiên, nghiên cứu gần đây hơn bao gồm một số lượng lớn bệnh nhân đã cho thấy một cách rõ ràng rằng kết quả của việc điều trị ngắn đối với những người bị nhiễm genotype 2 hay 3 là việc giảm tỉ lệ SVR thậm chí là ở cả những bệnh nhân đạt được RVR. Shiffman và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên  (N= 1469), so sánh việc điều trị peginterferon alfa-2a và ribavirin liều cố định ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3  trong 16 tuần và 24 tuần. Trong phân tích của họ  thì tỉ lệ SVR ở nhóm 24 tuần là 70%, cao hơn có ý nghĩa thống kê đối với  62% ở nhóm điều trị 16 tuần (P < .001). Việc tốt hơn của nhóm điều trị 24 tuần đã được duy trì thậm chí trong những bệnh nhân đạt được RVR- 85% những bệnh nhân điều trị trong nhóm 24 tuần đạt được RVR đã chứng minh là SVR so với 79% ở nhóm điều trị 16 tuần (P = .02) (bảng 1). Trái lại, những bệnh nhân với một nồng độ HCV RNA ban đầu ≤ 400,000 IU/mL thì tốt tương đương nhau ở nhóm điều trị 16 so với nhóm điều trị 24 tuần (82% so với 81% SVR ở từng nhóm). Việc giảm tỉ lệ SVR ở nhóm điều trị 16 tuần hầu hết là bởi vì tỉ lệ tái phát gia tăng so với chế độ điều trị 24 tuần (P < .001). Nghiên cứu này cũng ghi nhận tỉ lệ SVR thấp hơn điều mong đợi ở những người bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 không đạt được RVR, với tỉ lệ SVR là 45% ở những người được điều trị trong 24 tuần và chỉ 26% nếu được điều trị 16 tuần. Nghiên cứu này đã kết luận rằng chế độ điều trị 16 tuần với việc dùng peginterferon và ribavirin liều cố định thì kém hơn so với chế độ điều trị 24 tuần, thậm chí ở cả những bệnh nhân đạt được RVR.

Bảng 1.

NR, not reported; NS, not significant

Dalgard và cộng sự đã quản lý một nghiên cứu nhỏ hơn (N= 428) để đánh giá hiệu quả của việc điều trị 14 tuần so với 24 tuần peginterferon alfa-2b và ribavirin ở những người bị nhiễm HCV genotype 2 hay 3 mà đạt được RVR. Một trong những điều quan trọng là trái ngược với nghiên cứu của Shiffman và cộng sự, nghiên cứu của Dalgard và cộng sự  đã dùng liều ribavirin dựa vào cân nặng (800- 1400 mg/ngày), điều này có thể giảm số lượng bệnh nhân tái phát sau điều trị bất kể thời gian điều trị là bao lâu. Trong 428 bệnh nhân ngẫu nhiên, 302 (70.6%) đạt được RVR. Tỉ lệ SVR thì cao hơn ở nhóm điều trị 24 tuần (90.7%) so với nhóm điều trị 14 tuần (81.1%). Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm thì nhỏ hơn nếu chỉ những bệnh nhân có kiểm tra HCV RNA tại tuần 24 sau điều trị (93.2% với điều trị 24 tuần so với 86.3% với điều trị 14 tuần) hay chỉ những bệnh nhân dùng 100% thuốc được kê toa được phân tích (94.1% so với 90.5% ở từng nhóm). Các tác giả đã kết luận rằng mặc dù chế độ điều trị 14 tuần không thể khẳng định là tốt  so với chế độ điều trị 24 tuần, nhưng tỉ lệ SVR sau 14 tuần thì cũng đủ cao , và quá trình điều trì ngắn này có thể dùng đối với những bệnh nhân được lựa chọn- đó là những người đạt RVR. Nghiên cứu này đã xác định rằng những cá nhân không đạt được RVR thì có tỉ lệ SVR thấp hơn nhiều là 54% khi điều trị trong 24 tuần so sánh với những cá nhân đạt được HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 điều trị.
Hai nghiên cứu bước ngoặc này cung cấp những thông tin hữu ích về lâm sàng trong việc điều trị những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 hay 3, và việc này có thể tóm tắt như sau:

• Chế độ điều trị 24 tuần giảm tối thiểu sự tái phát, đạt tối đa SVR, và tiếp tục được là tiêu chuẩn về điều trị đối với những bệnh nhân này.
• Việc điều trị ngắn hơn là 14 hay 16 tuần thì liên quan với tỉ lệ bỏ điều trị thấp hơn, đạt được tỉ lệ SVR chấp nhận được mặc dù thấp hơn, và nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 điều trị và những bệnh nhân phải cân nhắc việc điều trị bởi những ảnh hưởng bất lợi hay áp lực về kinh tế.
• Những bệnh nhân có nồng độ HCV RNA ban đầu thấp (≤ 400,000 IU/mL) có thể thực hiện việc điều trị ngắn mà kết quả điều trị cũng tốt như quá trình điều trị tiêu chuẩn, đặc biệt nếu những bệnh nhân này đạt được RVR và không có sự xơ hóa tiến triển.
• Việc đánh giá đáp ứng virus tại tuần thứ 4 của điều trị thì quan trọng trong việc tiên đoán SVR. Những bệnh nhân vẫn phát hiện được virus ở tuần thứ tư có một khả năng thấp hơn có ý nghĩa thống kê trong việc đạt được SVR. Những kế hoạch mới là cần thiết để gia tăng tỉ lệ SVR trong những bệnh nhân nhóm này.

II.Thời gian điều trị ở những bệnh nhân viêm gan C genotype 1

Nhiễm HCV genotype 1 là loại thường gặp nhất ở Mỹ và vẫn là khó khăn nhất để tiêu diệt. Tỉ lệ SVR từ 35 đến 50% là bình quân, và thậm chí tỉ lệ SVR thấp hơn đã được ghi nhận ở những dân số điều trị khó khăn như người da đen, người béo phì, và những người đồng nhiễm HIV. Có bằng chứng cho rằng tỉ lệ mất virus trong quá trình điều trị thì ước đóa SVR. Việc điều trị dài ở những bệnh nhân biểu hiện đáp ứng virus chậm có thể gia tăng khả năng đạt SVR. Hồi cứu những thử nghiệm lâm sàng lớn ở những bệnh nhân đươc điều trị 48 tuần cho thấy rằng thời gian điều trị này có thể là quá ngắn cho nhiều bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 và việc điều trị tiếp tục sau khi virus không còn được phát hiện thì giảm tỉ lệ tái phát. Nhiều nghiên cứu hồi cứu dùng liều ribavirin dưới mức tối ưu thì củng cố ý niệm này.
Sự chính xác  của quan niệm này trong quá khứ đã được chứng minh bởi hai công bố gần đây kiểm tra quá trình điều trị peinterferon và ribavirin ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1. Pearlman và cộng sự đã phân chia ngẫu nhiên 101 người đáp ứng chậm (HCV RNA giảm ≥ 2 log những vẫn được phát hiện ở tuần thứ 12 và sau đó HCV RNA < 10 IU/mL ở tuần 24) để hoàn thành quá trình điều trị tiêu chuẩn 48 tuần hoặc 72 tuần. Những đáp ứng điều trị cuối cùng thì giống nhau giữa hai nhóm (45% ở nhóm 48 tuần so với 48% ở nhóm 72 tuần), nhưng tì lệ SVR thì cao hơn ở nhóm 72 tuần (38% so với 18% ở nhóm 48 tuần; P= .026), điều này chỉ ra rằng việc điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm giảm tỉ lệ tái phát. Trong đó chú ý rằng những bệnh nhân da đen thì việc điều trị kéo dài 72 tuần ở những người đáp ứng chậm đem lại tỉ lệ SVR là 21% so với 12% với thời gian điều trị tiêu chuẩn 48 tuần (P= .02).
Quan  niệm này đã được thực hiện một bước xa hơn bởi Mangia và cộng sự, những tác giả này đã thay đổi thời gian điều trị dựa theo tỉ lệ đáp ứng virus trong quá trình điều trị. Trong nghiên cứu những người châu Âu này, những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 (N= 696) được điều trị với peginterferon alfa-2a hay -2b và ribavirin dựa theo cân nặng (1000- 1200 mg/ngày) trong 24, 48 hay 72 tuần dựa vào HCV RNA trở nên âm tính (< 50 IU/mL) hay không ở tuần 4, 8, hay 12. Những bệnh nhân trong những nhóm điều trị khác nhau , được điều trị trong 24 tuần nếu HCV RNA của họ âm tính ở tuần 4,  48 tuần nếu âm tính ở tuần 8, và trong 72 tuần nếu âm tính ở tuần 12. Những bệnh nhân có giảm ≥ 2 log HCV RNA ở tuần 12 nhưng HCV RNA vẫn dương tính bởi phản ứng chuỗi polymerase được điều trị trong 72 tuần. Những kết quả này được so sánh với nhóm điều trị chuẩn 48 tuần không quan tâm khi nào bệnh nhân có âm tính HCV RNA. Tất cả bệnh nhân được phát hiện còn virus ở tuần 24 được coi là những người không đáp ứng và việc điều trị được dừng lại.
Tại tuần thứ 4, HCV RNA không còn phát hiện được là 26.6% bệnh nhân; ở tuần thứ 8 thì có thêm 27.6% âm tính và ở tuần 12 có thêm 10.5% âm tính. Trong nhóm điều trị tiêu chuẩn 48 tuần, SVR đạt được là 87.1% những người có HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4, 70.3% những người âm tính ở tuần thứ 8, và 38.1% ở những người âm tính ở tuần 12 (Hình). Ngược lại, trong nhóm điều trị có thay đổi, SVR đạt được là 77.2% ở những người âm tính ở tuần thứ 4, 71.9% ở những người âm tính ở tuần thứ 8, và 63.5% ở những người âm tính ở tuần 12. Những bệnh nhân HCV RNA âm tính ở tuần thứ 4 nhưng HCV RNA ban đầu cao (> 400,000 IU/mL) đã biểu hiện một khuynh hướng SVR thấp hơn ở tuần 24 điều trị so với 48 tuần điều trị (73.1% so với 86.8%; P= 0.14) mặc dù đạt RVR. Các tác giả đã kết luận rằng thời gian điều trị thay đổi để gia tăng tối đa SVR ở những bệnh nhân có đáp ứng chậm và giảm những ảnh hưởng bất lợi và đắt tiền của việc điều trị ở những bệnh nhân đáp ứng nhanh.
Những điểm liên quan đến lâm sàng được nhấn mạnh bởi hai nghiên cứu này là:

• Việc đáp ứng chậm với điều trị là một nhóm bệnh nhân có khả năng tái phát nếu không điều trị kéo dài.
• Việc đáp ứng nhanh ở những người nhiễm HCV genotype 1 được ghi nhận xấp xỉ 25% bệnh nhân. Nếu RVR có thêm HCV RNA ban đầu < 400,000 IU/mL và không có dấu hiệu xơ hóa có ý nghĩa, thì những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 có thể đạt tỉ lệ SVR tốt với 24 tuần điều trị.
• Việc thất bại làm sạch virus ở tuần thứ 12, mặc dù HCV RNA giảm ≥ 2 log ở những bệnh nhân HCV RNA âm tính ở tuần 24, được coi là một nhóm bệnh nhân có tỉ lệ tái phát cao sau khi thời gian điều trị tiêu chuẩn, là những bệnh nhân có khả năng có lợi từ việc điều trị dài hơn đến 72 tuần.
• Những bệnh nhân sạch virus ở tuần 12 nhưng sau 8 tuần có tỉ lệ SVR < 40%. Việc điều trị dài hơn 48 tuần ở những bệnh nhân này ,đang còn dung nạp điều trị tốt, nên được cân nhắc dựa trên từng trường hợp.
• Những điểm tốt của điều trị kéo dài ở những người đáp ứng chậm áp dụng  đối với cả những bệnh nhân da đen.

III.Việc quan trọng của liều Ribavirin trong điều trị viêm gan virus C mạn tính.

Mặc dù cơ chế hoạt tính của ribavirin chưa được sáng tỏ, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng ribavirin thì quan trọng trong việc gia tăng đáp ứng đối với điều trị interferon, đầu tiên là bởi việc giảm tỉ lệ tái phát. Điều quan trọng của liều ribavirin đã được nhấn mạnh ở những kết quả của hai công bố gần đây từ thử nghiệm liều dựa vào cân nặng của Peginterferon alfa-2b và Ribavirin (WIN-R), thử nghiệm cộng đồng Mỹ lớn nhất với sự tham gia hơn 5000 bệnh nhân. Nghiên cứu này đã được thiết kế để xác định ảnh hưởng của ribavirin dựa vào cân nặng so với liều ribavirin cố định trong điều trị viêm gan virus C mạn. Một trong những điều chú ý là việc dùng ribavirin dựa vào cân nặng là duy nhất ở liều từ 800- 1400 mg/ngày với 800 mg/ngày cho những bệnh nhân dưới 65 kg và 1400 mg/ngày cho những bệnh nhân hơn 105 kg. Như mong đợi, ribavirin dựa vào cân nặng đem lại kết quả cải thiện tỉ lệ SVR nhưng không thay đổi đáp ứng cuối cùng của điều trị khi so sánh với liều ribavirin cố định. Tỉ lệ SVR ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 là 34% và 28.9% (P= .0008) ở những bệnh nhân nhận ribavirin dựa theo cân nặng và liều ribavirin cố định. Tỉ lệ SVR cũng tương tự về ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 và genotype 3 không quan tâm liều ribavirin, nhưng một khuynh hướng đáp ứng thấp hơn sau đó được ghi nhận ở những bệnh nhân cân nặng hơn được nhận liều ribavirin cố định. Một trong những điều quan trọng nhất là sự phân tích về tính an toàn đã công nhận rằng mặc dù tình trạng thiếu máu có ý nghĩa (hemoglobin < 10 g/dL) thì gặp thường hơn ở nhóm ribavirin dựa theo cân nặng (19.2% so với 12.5% ở nhóm liều ribavirin cố định), nhưng không có một khác biệt nào giữa nồng độ hemoglobin trung bình ở  những nhóm dựa vào cân nặng khác nhau bao gồm cả nhóm dùng 1400 mg/ngày.
Trong một công bố cùng lúc về những thuận lợi của liều ribavirin dựa vào cân nặng ở người da đen tham gia trong nghiên cứu WIN-R đã được phân tích. Bài này khẳng định tầm quan trọng của liều ribavirin dựa vào cân nặng, sự an toàn và hiệu quả gia tăng của liều 1400 mg/ngày ở những người da đen cân nặng ≥ 105 kg. Tỉ lệ SVR thì cao hơn với việc dùng ribavirin dựa theo cân nặng so với ribavirin liều cố định với 21% so với 10%, đặc biệt ở những bệnh nhân cân nặng hơn, những người nhận ribavirin 1400 mg/ngày (Bảng 2). Sự an toàn và việc bỏ thuốc thì tương tự giữa các nhóm.
Hai nghiên cứu quan trọng này nhấn mạnh những điểm lâm sàng sau đây:

• Đối với nhiễm HCV genotype 1, liều ribavirin dựa vào cân nặng gia tăng tối đa tỉ lệ SVR, mà chủ yếu là bởi việc giảm tỉ lệ tái phát.
• Kế hoạch liều ribavirin dựa theo cân nặng mà bao gồm cả liều 1400 mg/ngày cho những bệnh nhân cân nặng ≥ 105 kg thì an toàn và gia tăng tối đa hiệu quả.
• Liều ribavirin tối đa gia tăng tỉ lệ SVR đối với những bệnh nhân da đen.

IV.Quản lý những bệnh  đi kèm ở những bệnh nhân viêm gan virus C

Một trong những câu hỏi lâm sàng thường gặp nhất trong điều trị hàng ngày những bệnh nhân viêm gan virus C là những thuốc hạ cholesterol như ức chế 3-hydroxy- 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, thường được biết như các statins, thì có an toàn hay không đối với viêm gan C mạn. Nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, hồi cứu đầu tiên đánh giá sự an toàn của việc dùng statin đối với những bệnh nhân bị bệnh gan còn bù bao gồm nhiễm HCV đã được công bố gần đây. Những bệnh nhân có cholesterol tăng (N= 326) và bệnh gan còn bù tốt đã được ngẫu nhiên dùng placebo hay pravastatin 80 mg/ngày đến 36 tháng. Giới hạn cuối cùng của sự an toàn bao gồm là ít nhất một giá trị alanine aminotransferase (ALT) tăng gấp hai lần so với giới hạn trên của giá trị bình thường ở những bệnh nhân có giá trị ALT ban đầu bình thường hay tăng gấp hai lần so với giá trị ban đầu ở tất cả những trường hợp bệnh nhân khác. Pravastatin hay placebo sẽ được ngưng dùng nếu ALT hay aspartate aminotransferase tăng đến ≥ 10 lần so với giới hạn trên bình thường. Tỉ lệ cộng dồn của các bệnh nhân có mức ALT an toàn là thấp hơn ở nhóm pravastatin so sánh với placebo. Không có sự khác biệt có ý nghĩa ở mức ALT xảy ra giữa các nhóm hay giữa mức ALT bình thường /hay ALT tăng lúc ban đầu so với nhiễm độc gan rõ ràng không triệu chứng lâm sàng xảy ra ở mỗi nhóm điều trị. Nghiên cứu này cung cấp những thông tin giá trị liên quan đến sự an toàn của pravastatin ở những bệnh nhân có bệnh gan mạn tính còn bù tốt và làm giảm đi sự lo lắng quá mức về khả năng gia tăng nhiễm độc gan liên quan đến statin ở những bệnh nhân này.

V.Tiếp cận bệnh nhân viêm gan virus C có xơ hóa tiến triển

Tiên lượng của viêm gan C có xơ hóa gan nặng (giai đoạn theo Ishak ≥ 4) được phân tích trong một nghiên cứu hồi cứu trong cộng đồng được thực hiện bởi Vương quốc Anh. Những bệnh nhân đã sinh thiết gan trước năm 2002 và đã có xơ hóa tiến triển được theo dõi trung bình 51 tháng. Trong 131 bệnh nhân không có tiền căn trước đó bị bệnh gan mất bù thì 25% đã chết hay được ghép gan sau thời gian trung bình là 42 tháng. Khả năng sống còn mà không cần ghép gan là 97%, 88% và 18% tại thời điểm 1, 3 và 5 năm. Carcinoma tế bào gan (HCC) và/hay bệnh gan mất bù được chẩn đoán ở 25% bệnh nhân sau thời gian theo dõi trung bình 41 tháng và nguy cơ cộng dồn của HCC là 15.4% sau 5 năm. Trong một phân tính đa biến, việc điều trị phối hợp interferon và ribavirin có liên quan đến cải thiện sống còn, cực kỳ đáng kể ở những người đáp ứng kéo dài.
Những ưu điểm của SVR ở những bệnh nhân viêm gan virus C và xơ hóa tiến triển đã được báo cáo từ một nghiên cứu hồi cứu cohort, được thực hiện ở những trung tâm chăm sóc hạng 3 ở châu Âu và Canada. Trong 479 bệnh nhân được điều trị, 29.6% đạt được  SVR và được tiếp tục theo trung bình 2.1 năm. Diễn tiến tự nhiên của họ được so sánh với những bệnh nhân không đạt được SVR. SVR thì liên quan đến việc giảm có ý nghĩa thống kê đối với nguy cơ bệnh gan (tỉ số nguy cơ được hiệu chỉnh: 0.21; P= .003). Trong phân tích Kaplan- Meier, tỉ lệ hiện hành của tử vong liên quan đến bệnh gan lúc 5 năm có khác biệt có ý nghĩa giữa những bệnh nhân đạt được SVR và những bệnh nhân không đạt được (P= .024); tuy nhiên, sau hiệu chỉnh những yếu tố khác, SVR liên quan đến những trường hợp giảm không có ý nghĩa về nguy cơ tử vong liên quan đến bệnh gan (tỉ số nguy cơ đã được hiệu chỉnh: 0.19; P= .107). Những hiệu quả có lợi của SVR đối với xơ hóa tiến triển thì to lớn bởi vì giảm tỉ lệ suy gan đã phát triển không những ở những bệnh nhân đạt được SVR mà còn ở 42 bệnh nhân không đạt SVR. Một cách đáng chú ý, tỉ lệ carcinoma tế bào gan tại thời điểm 5 năm là bằng nhau ở những bệnh nhân đạt được SVR so sánh với những người không đáp ứng, nhấn mạnh sự quan trọng của việc theo dõi liên tục carcinoma tế bào gan ở trong nhóm dân số này thậm chí sau khi đạt được SVR.
Tóm lại, những nghiên cứu hồi cứu gần đây cho thấy rằng các bệnh nhân viêm gan virus C đã xơ hóa tiến triển có tiên lượng xấu tương đương với dân số cơ bản trong cộng đồg. Điều trị chống virus, đặc biệt nếu SVR đạt được thì liên quan đến cải thiện tiên lượng, nhưng nguy cơ carcinoma tế bào gan vẫn cao trong ít nhất 5 năm hay cao tiếp sau đó dù sau khi đã đạt SVR.

VI.Điều trị đồng nhiễm viêm gan virus B và HIV

Việc lựa chọn thuốc để điều trị viêm gan virus B (HBV) ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV nên dựa vào sự cần thiết điều trị kháng retrovirus hoạt động cao (HAART: highly active antiretroviral therapy). Đối với những bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HIV, những người cần điều trị cả hai virus, những hướng dẫn do cục sức khỏe và con người của Mỹ gần đây nhất khuyến cáo một chế độ ức chế chống retrovirus đầy đủ trong đó có NRTIs hoạt hóa chống lại cả HBV và HIV-1 (ví dụ, tenofovir phối hợp với lamividine hay emtricatabine).
Trong nhiều trường hợp khi điều trị HIV thì không có lựa chọn hay không quan tâm, những thuốc chống virus điều trị HBV phải được lựa chọn cẩn thận để tránh gây ra những đột biến gây đề kháng đối với HIV. Lamivudine, tenofovir, và emtricitabine không nên dùng để điều trị HBV khi bệnh nhân không nhận HAART. Khi entecavir là nghiên cứu đầu tiên cho điều trị việc nhiễm HBV, sự hoạt động không liên quan đến lâm sàng chống lại virus HIV type 1 (HIV-1) đã được báo cáo. Tuy nhiên, một báo cáo gần đây bởi những điều tra tại trường đại học Johns Hopkins ở Baltimore, Maryland, chỉ ra rằng entecavir tại liều để điều trị viêm gan virus B mạn thì có khả năng ức chế một phần sự sao chép HIV-1 và có thể chọn lựa cho đột biến đề kháng M184V mà đột biến này đã được xem là đề kháng đối với entecavir trong ống nghiệm và đối với những thuốc kháng HIV-1 được được dùng nhiều: lamivudine và emtricitabine. Dựa vào những phát hiện này, entecavir không nên được sử dụng để điều trị nhiễm HBV ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV, những người đang không nhận HAART. Adefovir với 10 mg/ngày để điều trị HBV không có hoạt tính chống HIV, nhưng có một nguy cơ mang tính lý thuyết về sự gia tăng đề kháng bởi nó có hoạt tính kháng HIV ở liều cao hơn. Khi điều trị HIV không là một chọn lựa, những hướng dẫn hiện nay đề nghị dùng peginterferon để điều trị HBV. Telbivudine, một chất tương tự nucleoside được công nhận gần đây trong điều trị viêm gan virus B, chưa biết có hoạt tính chống lại HIV , cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân đồng nhiễm, với sự theo dõi cẩn thận cho việc xuất hiện sự đề kháng HBV.

VII.Tính an toàn của Peginterferon đối với xơ gan do viêm gan virus B

Những bệnh nhân viêm gan virus B mạn và xơ hóa tiến triển thường không được cân nhắc là những ứng cử viên cho điều trị interferon bởi vì sự lo lắng thúc đẩy sự bùng phát miễn dịch mà có khả năng gây nên xơ gan mất bù. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh tính an toàn của điều trị peginterferon ở 70 bệnh nhân nhiễm siêu vi B với anti HBe dương tính và xơ gan tính triển (điểm theo Ishak 4- 6), nhưng bệnh gan còn bù được điều trị với peginterferon alfa-2b 100 µg mỗi tuần liều đơn trị liệu hay phối hợp với lamivudine. Kết quả đó được so sánh với 169 bênh nhân không xơ hóa được nhận điều trị thường quy. Hầu hết các tác dụng bất lợi- bao gồm những những ảnh hưởng nặng- được quan sát với tỉ lệ bằng nhau giữa những bệnh nhân xơ hóa tiến triển và những bệnh nhân không có xơ hóa tiến triển. Mệt mỏi, biếng ăn, và giảm tiểu cầu thì thường gặp hơn ở những bệnh nhân có xơ hóa tiến triển. Đáp ứng virus và việc cải thiện xơ hóa thì thường gặp hơn ở trong nhóm xơ hóa (fibrosis), nhưng genotype A thì tỉ lệ nhiều hơn ở nhóm này (25% so với 12%) và giải thích có thể cho tác động cải thiện bằng điều trị peginterferon ở nhóm này. Các tác giả kết luận rằng các bệnh nhân bị nhiễm HBV và xơ hóa tiến triển với bệnh gan còn bù không nên bị ngăn cản khỏi việc cân nhắc đối với điều trị peginterferon.

VIII.Những lựa chọn mới cho các bệnh nhân có bệnh gan mất bù.

Việc ghép gan của người cho là người trưởng thành đang sống cho người trưởng thành (LDLT: living donor liver transplantation) đang gia tăng tính phổ biến ở Mỹ. Điều tốt đẹp là việc kéo dài sự sống được gia tăng ở những người nhận ghép được khỏe hơn ở thời điểm sau ghép dù sự phức tạp và những biến chứng sau phẫu thuật của LDLT. Những báo cáo trước đây gồm một số lượng nhỏ những bệnh nhân liên quan nhận thấy rằng LDLT thì liên quan đến việc tái phát nhiễm HCV sau ghép xấu hơn trong những nghiên cứu của Gaglio và Garcia-Retortillo, nhưng điều này không được xác nhận ở những nghiên cứu sau này. Hơn 2000 LDLTs được được thực hiện ở Mỹ, và một nghiên cứu hồi cứu gần đây của LDLT được thực hiện ở 9 trung tâm Mỹ, được thiết kế để xác định có hay không ưu điểm kéo dài sự sống còn với LDLT người lớn. Trong 807 những người nhận bởi những người cho đang sống thì 389 (48%) chấp nhận LDLT. Kết quả của những người này được so sánh với những người cần nhưng không nhận LDLT (n= 418). Những bệnh nhân không nhận LDLT sau đó được nhận ghép gan của người cho đã chết (DDLT: deceased donor liver transplantation), được tiếp tục trong danh sách chờ ghép, hay chết trong khi đang ở trong danh sách chờ. Thời gian trung bình từ khi đánh giá người cho đến ghép ở nhóm LDLT là 1.8 tháng so với 4.6 tháng ở nhóm DDLT. Việc nhận LDLT thì liên quan đến việc giảm tử vong (tỉ số nguy cơ tử vong đã được hiệu chỉnh là 0.56; P < .001). Tỉ lệ sống còn ở những người nhận LDLT thì tương từ ở những người nhận  DDLT, nhưng việc ghép lại sớm thì nhiều hơn ở nhóm người nhận LDLT. Việc thuận lợi của LDLT đã được gia tăng khi các trung tâm có được kinh nghiệm hơn. Kết quả của LDLT đã không được phân tích dựa vào chẩn đoán ban đầu, và không có thông tin cung cấp sự theo dõi tính an toàn của người cho. Mặc dù những kết quả của nghiên cứu này cho thấy lần đầu tiên rằng LDLT đem lại một ưu điểm kéo dài sự sống, những vấn đề xung quanh LDLT bao gồm tính sẵn sàng của người cho, tính tương hợp của người cho, khả năng của các trung tâm thực hiện LDLT, và quan trọng nhất là sự an toàn của người cho, một vấn đề đang được tiếp tục nghiên cứu cẩn thận.

IX.Virus viêm gan E ở người nhận ghép nội tạng.

Virus viêm gan E (HEV) là bệnh ở những nước đang phát triển và đang xuất hiện như một nguyên nhân đáng kể của viêm gan ở những nước công nghiệp hóa, đặc biệt lây truyền qua người từ những con heo bị nhiễm. Một báo cáo gần đây bởi Kamar và cộng sự  chỉ ra sự hiện diện của 14 trường hợp nhiễm HEV cấp trong những người nhận ghép nội tạng, 8 trong số đó có bệnh gan mạn tính tiến triển. Theo những nhà nghiên cứu, diễn tiến bệnh mạn tính của HEV cấp không được ghi nhận trước đây. Trong trường hợp này, việc nhiễm HEV mạn có thể phát triển bởi hậu quả của việc ức chế miễn dịch được dùng cho ghép nội tạng.
14 trường hợp nhiễm HEV cấp đều có HEV RNA huyết thanh dương tính. Ba bệnh nhân nhận gen, 9 người nhận thận và 2 người nhận thận và tụy. Nhiễm virus viêm gan E đã khỏi ở 6 bệnh nhân trong khi viêm gan mạn tính xảy ra ở 8 trong 14 bệnh nhân đã được xác định bởi giá trị ALT tăng tồn tại kéo dài, HEV RNA huyết thanh cũng như tiền sử nhiễm bệnh mạn tính. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về nhân khẩu học hay đặc điểm lâm sàng hay việc dùng ức chế miễn dịch giữa những bệnh nhân khỏi nhiễm HEV và những bệnh nhân nhiễm HEV mạn tính. Tuy nhiên, những nhà nghiên cứu giải thích rằng  tình trạng miễn dịch của bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến tiến triển của bệnh mạn tính. Trong 8 bệnh nhân có bệnh mạn tính diễn tiến thì thời gian từ lúc ghép đến khi được chẩn đoán ngắn hơn có ý nghĩa và số lượng lympho bào và tế bào T CD2+, CD3+ và CD4+ cũng thấp hơn có ý nghĩa so với những bệnh nhân chỉ nhiễm bệnh cấp tính.
Một vaccine là protein tái tổ hợp HEV genotype1 (rHEV) mới đã được tìm thấy để làm kháng nguyên người và đã được đánh giá gần đây trong một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II. Shrestha và cộng sự chứng minh rằng rHEV thì an toàn và hiệu quả trong một nghiên cứu large-scale của 2000 người trưởng thành khỏe mạnh ở Nepal. Tất cả các đối tượng có thể sử dụng vaccine và được phân ngẫu nhiên để nhận 3 liều vaccine hay placebo, được nhận lúc tháng 0, 1 và 6. Trong số những người tham gia, 1794 người được nhận đủ 3 liều vaccine hay placebo và được gộp trong phân tích hiệu quả.
Viêm gan E đã phát triển ở 69 cá thể: 3 (0.3%) trong nhóm được nhận 3 liều vaccine và 66 (7.4%) ở nhóm placebo (P < .001). Hiệu quả của vaccine sau 3 liều được xác định là 95.5% (khoảng tin cậy 95%: 85.6 – 98.6). Trong một phân tích  bao gồm tất cả những người tham gia đã được nhận ít nhất 1 liều vaccine, thì 9 trong nhóm vaccine (0.9%) và 78 trong nhóm placebo (7.8%) phát triển viêm gan virus E (P < .001), và hiệu quả của vaccine đã được xác định là 88.5% (khoảng tin cậy 95%: 77.1- 94.2). Trừ việc đau tại nơi tiêm ở nhóm vaccine (P= .03 so với placebo), những tác dụng phụ đã được so sánh giữa hai nhóm, và không có tử vong liên quan đến vaccine được ghi nhận. Tác giả kết luận rằng vaccine rHEV có thể cải thiện một cách căn bản tình trạng sức khỏe ở dân số người trưởng thành có nguy cơ HEV.

X.Sự thẩm tách Albumin ngoài cơ thể ở xơ gan tiến triển với bệnh não

Bệnh não gan xuất hiện do những ảnh hưởng của các độc chất trong hệ tuần hoàn tác động lên những chức năng của não và …là nguyên nhân chính của bệnh tật và tử vong trong giai đoạn cuối của bệnh gan. Sự di chuyển của albumin và những độc chất hòa tan trong nước bởi thẩm tách albumin ngoài cơ thể (ECAD: extracorporeal albumin dialysis) dùng hệ thống tuần hoàn khép kín bám hút phân tử (MARS: the molecular adsorbent recirculating system), một phương pháp mới của thẩm phân máu có thể giúp cải thiện bệnh não gan khi được so sánh với việc điều trị tiêu chuẩn với các disaccharide hay các kháng thể không khả năng hút  bám. Hassanein và cộng sự  đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát về ECAD đối với MARS để xác định phương pháp này có thể cải thiện bệnh gan nặng hay không ở những bệnh nhân xơ gan tiến triển.
Nghiên cứu bao gồm 70 bệnh nhân với tuổi trung bình 53 tuổi và bệnh não gan độ 3 (56%) hay độ 4 (44%). Điểm của hình thức trung bình cho bệnh gan giai đoạn cuối là cao (32; trong khoảng: 11- 50) và điểm trung bình Child- Turcotte- Pugh là 13 (trong khoảng: 10 – 15). Những người tham gia được ngẫu nhiên nhận ECAD trong 6 giờ mỗi ngày trong 5 ngày hay cho đến khi bệnh não gan được cải thiện hai mức độ được bổ sung cho điều trị tiêu chuẩn hay việc điều trị chuẩn một mình. Trong nhóm ECAD, 34% bệnh nhân được cải thiện soo sánh với 18.9% chỉ được nhận điều trị tiêu chuẩn. Thêm vào đó, việc cải thiện bệnh gan đạt được nhanh hơn và tỉ lệ nhiều hơn (P=  .045). Nghiên cứu đã không thiết kế để đánh giá ưu điểm sống còn; tuy nhiên, việc thực hiện ghép gan và cải thiện bệnh não gan 2 độ được ước đoán là 4 tuần sống còn. ..
Những tác dụng phụ của ECAD thì hầu như giống như mong đợi. Hai bệnh nhân ngưng điều trị ECAD bởi vì rối loạn chức năng hồng cầu (hemodynamic istability). Những bệnh nhân nhân ECAD yêu cầu truyền tiểu cầu nhiều hơn có ý nghĩa so với những người nhận điều trị tiêu chuẩn. Thêm vào đó, 3 bệnh nhân trong nhóm ECAD bị xuất huyết đường tiêu hóa trong 1 tuần đầu sau điều trị, mà điều này đã không được ghi nhận từ trước.
Những phát hiện của nghiên cứu cho thấy rằng ECAD ở MARS có khả năng có hiệu quả trong việc điều trị bệnh não gan nặng ở những bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối và bệnh mất bù cấp – những người thất bại đối với những điều trị thường quy.

Tóm tắt: những ảnh hưởng đối với thực hành lâm sàng

• Việc nhiễm HCV genotype 2 hay 3 nên được điều trị trong 24 tuần. Thời gian điều trị ngắn hơn đem lại tỉ lệ SVR thấp hơn nhưng được chấp nhận ở những bệnh nhân sạch virus trong 4 tuần điều trị và đang phải đấu tranh với những khó khăn trong điều trị.
• Tỉ lệ đáp ứng virus trong quá trình điều trị kháng virus của genotype 1 có thể xác định khoảng thời gian của điều trị. Những người đáp ứng chậm là những người không sạch virus ở tuần thứ 12 nhưng vẫn âm tính ở tuần 24 thì được lợi bởi việc kéo dài điều trị đến 72 tuần.
• Liều Ribavirin thì quan trong trong việc ngăn tái phát. Liều ribavirin tối đa, là liều mỗi ngày 1400 mg ở những bệnh nhân ≥ 105 kg thì cải thiện tỉ lệ SVR.
• Việc điều trị những bệnh đi kèm với bệnh nhân viêm gan virus C mạn là quan trọng. Pravastatin điều trị cholesterol máu cao cho thấy an toàn khi dùng ở những bệnh nhân bệnh gan mạn tính còn bù tốt, bao gồm cả nhiễm HCV.
• Những bệnh nhân nhiễm HCV có xơ gan tiến triển có một tiên lượng xấu. Việc đáp ứng kéo dài đối với điều trị kháng virus cải thiện được kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân này nhưng không thể hiện việc giảm tỉ lệ mắc HCC trong 5 năm đầu sau khi đạt được SVR,  điều này nhấn mạnh sự quan trọng của việc tiếp tục theo dõi.
• Entecavir thì không còn là một lựa chọn cho điều trị nhiễm viêm gan virus B ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV nữa, đối với những người không yêu cầu HAART. Những hướng dẫn DHHS hiện nay khuyến cáo đầu tiên một chế độ ức chế chống retrovirus đầy đủ cho HIV khi việc điều trị HBV được yêu cầu.
• Peginterferon là một lựa chọn cho những bệnh nhân xơ hóa tiến triển gây ra bởi việc nhiễm viêm gan B có kháng nguyên HBe dương tính nếu bệnh gan còn bù tốt và đặc biệt nếu nhiễm HBV genotype A.
• Việc ghép cơ quan nội tạng với người cho đang sống giữa người lớn và người lớn đang thể hiện như là một phương thức hứa hẹn nhằm cải thiện sống còn ở những bệnh nhân trong danh sách chờ đợi ghép gan. Việc thiếu khả năng phát triển rộng rãi và sự an toàn đối với người cho vẫn còn là những ngăn cản quan trọng để áp dụng rộng rãi LDLT.
• Việc nhiễm viêm gan virus E có thể trở thành mạn tính ở những người nhận ghép cơ quan nội tạng và việc này nên được theo dõi ở những cá nhân này.
• Thẩm phân albumin ngoài cơ thể với MARS có thể đem lài những cải thiện sớm hơn ở bệnh não gan cũng như cải thiện nhanh hơn.