Home Page | Tài liệu chuyên môn | Bạn cần biết | Thông tin hội nghị | Liên hệ

Quản lý bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 3: chúng ta có thể thay đổi thời gian điều trị được không?

Những điểm chính

• Bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 2 và 3 theo truyền thống được xem là dễ điều trị. Tuy nhiên, bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2.
• Đáp ứng về virus học tăng lên khi đang điều trị được sử dụng để quyết định thời gian điều trị ở bệnh nhân bị nhiễm HCV mạn tính và có đáp ứng virus nhanh (tức là HCV RNA không phát hiện được sau 4 tuần điều trị) đang ngày càng được sử dụng như một dấu hiệu là thời gian điều trị rút ngắn có thể có hiệu quả.
• Trong trường hợp không có đáp ứng virus nhanh, bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 ít đáp ứng tốt hơn so với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2, ngay cả sau 24 tuần điều trị.

I.Mở đầu

Virus viêm gan C (HCV) là một RNA virus thuộc họ Flaviviridae. Có 6 HCV genotype, trong đó các genotype 1, 2, 3 và 4 phổ biến nhất trên toàn thế giới. Trong khi việc đánh giá các HCV genotype không có liên quan đến lịch sử tự nhiên của bệnh gan, những genotype này tác động đáng kể đến cả thời gian điều trị và kết quả của trị liệu kháng virus. So với nhiễm HCV genotype 1, nhiễm HCV genotype 2 và 3 có liên quan nhất quán với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài (SVR) cao hơn đáng kể . Khi các genotype 2 và 3 được xem là một nhóm đồng nhất, điều trị phối hợp bằng peginterferon và ribavirin trong 24 tuần đạt được đáp ứng virus kéo dài ở hơn 70-80% bệnh nhân, trong khi không quá 40% bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 sẽ sạch virus sau một liệu trình điều trị 48 tuần . Một điều đã trở nên phổ biến là xếp các bệnh nhân trước vào loại ‘dễ điều trị’ và các bệnh nhân sau vào loại ‘khó điều trị’. Sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài giữa 2 nhóm bệnh nhân rất có thể là sự phản ánh động học virus đáp ứng với liệu pháp interferon vì giảm virus ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 và 3 nhanh hơn đến 8 lần so với ở genotype 1 .

Trong chương này, chúng tôi bàn luận về các dữ liệu mới về đáp ứng virus học ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 như đã được báo cáo trong các nghiên cứu khác nhau dùng liệu trình điều trị chuẩn hoặc liệu trình điều trị rút ngắn, bàn luận về liệu trình điều trị thích hợp nhất và nghiên cứu xem có phải các yếu tố liên quan đến vật chủ đóng vai trò trong tỷ lệ đáp ứng với trị liệu kháng virus ở bệnh nhân có genotype này của virus hay không.

II.Nhiễm virus HCV genotype 3 không dễ điều trị

Chỉ mới gần đây người ta xác định được rằng ngay cả ở bệnh nhân dễ điều trị, có những sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài có thể đạt được sau một liệu trình điều trị chuẩn 24 tuần trị liệu phối hợp (Bảng1). Sự quan sát ban đầu về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 so với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2  đã được chứng thực mạnh mẽ bởi kết quả phân tích tổng hợp gần đây: sau khi gộp các kết quả từ 8 nghiên cứu bao gồm 2275 bệnh nhân được điều trị bằng peg­interferon và ribavirin trong 24 tuần, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 là  74% (khoảng tin cậy 95% 71,8-77,1) so với 68% (khoảng tin cậy 95% 66,0-71,2) ở những bệnh nhân có genotype 2 và ước tính gộp về sự khác biệt là 8,7% (khoảng tin cậy 95% 5,1-12,3).

BẢNG 1 Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 và  genotype 2 sau 24 tuần điều trị bằng peginterferon và ribavirin.

III.Các yếu tố dự đoán sự không thuận lợi về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài trong nhiễm HCV genotype 3

Chưa có sự giải thích về sinh học rõ ràng đối với khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài giữa bệnh nhân nhiễm virus HCV genotype 2 và genotype 3. Có một số tuyên bố có thể hiểu được về việc giảm đáp ứng ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3, bao gồm cả mức độ cao hơn về gan nhiễm mỡ, sự đề kháng insulin, xơ hóa và xơ gan tiến triển và tải lượng virus cao.

1.Gan nhiễm mỡ

Tỷ lệ gan nhiễm mỡ tăng gấp 2,5 lần ở bệnh nhân bị nhiễm HCV cho thấy virus tự nó thúc đẩy tích tụ mỡ vào tế bào gan . Mối liên quan này dường như chiếm ưu thế ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3. Các nghiên cứu in vitro và trên động vật thí nghiệm cho thấy sự tồn tại của các trình tự ‘tạo mỡ’ trong vùng lõi của HCV genome. Đáng chú ý là protein lõi từ sự phân lập HCV genotype 3 có hiệu quả hơn khoảng 3 lần so với protein tương ứng từ sự phân lập genotype 1 trong việc làm giảm chuyển lipid ra khỏi tế bào gan và làm tích tụ lipid trong gan . Mức độ tích tụ mỡ ở gan tương quan với mức độ sao chép HCV và tình trạng này có thể được đảo ngược bằng cách tạo ra sự làm sạch virus kéo dài bằng một liệu trình điều trị kháng virus . Do tác động gây nhiễm mỡ gan trên sự phát triển của xơ gan đã được ghi nhận , có thể giả thuyết rằng kết quả kém hơn về trị liệu kháng virus ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 có thể được giải thích ít nhất một phần là do tần suất bệnh nhân bị gan nhiễm mỡ cao hơn . Một giải thích bổ sung tham khảo các dữ liệu thực nghiệm cho thấy gan nhiễm mỡ làm tăng biểu hiện của các yếu tố ở gan ức chế sự dẫn truyền tín hiệu interferon như là SOCS-3 là một cơ chế mà ít nhất ở những bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 1 sẽ làm giảm khả năng đạt được đáp ứng virus kéo dài với điều trị thích hợp . Tuy nhiên, không có báo cáo thống nhất về mối liên quan giữa gan nhiễm mỡ và kết quả điều trị kém ở các bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3..

2.Sự đề kháng insulin và béo phì

Mới đây gan nhiễm mỡ đã được trình bày dưới dạng một phần bổ sung của hội chứng chuyển hóa . Vì gan nhiễm mỡ có thể làm trầm trọng thêm bệnh gan ở bệnh nhân có genotype 3 và những bệnh nhân có các genotype khác, vẫn còn chưa chắc chắn có phải xơ hóa gan là một ảnh hưởng thứ cấp do gan nhiễm mỡ hay là hậu quả trực tiếp của sự đề kháng insulin. Nghiên cứu gần đây cho thấy gan nhiễm mỡ do virus được ghi nhận ở những bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 dường như không trực tiếp thúc đẩy tạo xơ ở gan là một tình trạng chủ yếu tương quan với sự đề kháng insulin .

Sự đề kháng insulin cũng có thể giải thích cho tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn được quan sát thấy ở bệnh nhân béo phì. Những bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) trên  30 kg/m2 tạo thành một trong những nhóm khó điều trị nhất, không phụ thuộc vào genotype bị nhiễm như đã cho thấy trong một số nghiên cứu . Ở người Mỹ gốc Phi, chỉ số khối cơ thể, đái tháo đường và tăng huyết áp, tất cả đều liên quan với tỷ lệ đáp ứng thấp hơn với điều trị kháng virus . Ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn và giảm theo cân nặng tăng lên khi dùng một liều cố định ribavirin 800 mg/ngày phối hợp với peginterferon .

3.Xơ hóa/xơ gan tiến triển

Một trong những quan sát đã được báo cáo nhất quán nhất khi điều trị bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính là sự giảm đáp ứng đặc trưng đối với bệnh nhân xơ gan so với bệnh nhân không bị xơ gan sau khi hoàn tất 24 tuần điều trị chuẩn.

Trong số 241 bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 tham gia vào nhóm điều trị 24 tuần trong nghiên cứu Accelerate, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài được quan sát thấy ở 49% bệnh nhân xơ gan và ở 70% bệnh nhân không xơ gan . Một sự tương quan nghịch đảo giữa giai đoạn xơ hóa và tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 cũng đã được báo cáo trong nghiên cứu quan sát POWeR, trong đó tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài là 47% ở bệnh nhân xơ gan và 68% ở bệnh nhân không xơ gan . Trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu ở Ý bao gồm những bệnh nhân được điều trị phối hợp bằng peg­interferon và ribavirin, chỉ có 6 trong số 17 bệnh nhân (35%) có genotype 3 và xơ gan là người đáp ứng sau 24 tuần điều trị so với 62 trong số 74 bệnh nhân (84%) không xơ gan. Kết quả đáng thất vọng này là do tỷ lệ tái phát cao ở bệnh nhân xơ gan (57% so với chỉ 9% ở bệnh nhân không xơ gan) . Các kết quả tương tự cũng đã được báo cáo trong một nghiên cứu ở Canada trong đó chỉ có 2 trong số 12 bệnh nhân (37%) nhiễm HCV genotype 3 có xơ hóa tiến triển là người đáp ứng, trái ngược với 7 trong số 9 bệnh nhân (79%) cùng giai đoạn có genotype 2. Mặc dù giá trị của những kết luận đạt được ở một số trong những nghiên cứu này bị hạn chế bởi số lượng ít về bệnh nhân xơ gan tham gia vào nghiên cứu, nhìn chung những kết quả này xác nhận rằng ở bệnh nhân có genotype 3 được điều trị với một liệu trình điều trị chuẩn 24 tuần, sự hiện diện của xơ gan làm giảm khả năng đạt được đáp ứng virus kéo dài.

4.Tải lượng virus

Một yếu tố khác liên quan với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn ở bệnh nhân có genotype 3 so với genotype 2 là tải lượng virus lúc đánh giá ban đầu. Ở 185 bệnh nhân  nhiễm HCV genotype 3, sau một liệu trình điều trị chuẩn bằng peginterferon alfa-2b và ribavirin, sự xuất hiện tái phát có liên quan với nồng độ HCV RNA lúc ban đầu và mức độ gan nhiễm mỡ . Ở những bệnh nhân có nồng độ HCV RNA trên 600.000 IU/ml tham gia vào nghiên cứu Win-R dựa trên một cộng đồng lớn, tỷ lệ tái phát lên đến 16%, trong khi tỷ lệ tái phát chỉ 6% ở bệnh nhân có nồng độ HCV RNA dưới ngưỡng này . Tuy nhiên, những nghiên cứu tiếp theo đã cho các dữ liệu trái ngược . Đặc biệt, ở 374 bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu về peginterferon alfa-2a và ribavirin để đăng ký, nồng độ ban đầu cao hơn không liên quan với tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài thấp hơn . Sau khi xem xét vấn đề này bằng cách tiếp cận phân tích tổng hợp, chúng tôi đã tìm thấy rằng ở các bệnh nhân có virus huyết cao, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2 là 24,9%, cao hơn tỷ lệ ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3, trong khi ở các bệnh nhân có virus huyết thấp thì sự khác biệt lên đến 7,1%.

IV.Thay đổi về phác đồ chuẩn điều trị kháng virus: vai trò của đáp ứng virus nhanh

Hướng dẫn điều trị nhiễm HCV mạn tính khuyến cáo điều trị bệnh nhân có genotype 2 và 3 bằng một trong hai peginterferon có trên thị trường phối hợp với ribavirin liều thấp (800 mg/ngày) trong thời gian 24 tuần. Nhiều nỗ lực để làm đơn giản thêm sự điều trị đã tập trung vào việc giảm liều khuyến cáo của một trong hai peginterferon hoặc ribavirin và rút ngắn thời gian điều trị còn 12 hoặc 16 tuần .

Theo báo cáo trong các nghiên cứu gần đây, ở những bệnh nhân có genotype 2 và 3 sạch virus vào lúc 4 tuần, tức là những người đạt được đáp ứng virus nhanh (RVR), thời gian điều trị có thể được giảm xuống an toàn còn 16, 14 hoặc thậm chí 12 tuần điều trị mà không ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài . Hiện nay đáp ứng virus nhanh được xem là công cụ có giá trị nhất dự đoán đáp ứng virus kéo dài cuối cùng ở tất cả các bệnh nhân bị nhiễm HCV, không chỉ ở những người có genotype dễ điều trị. Câu hỏi liệu bệnh nhân có genotype 3 và đáp ứng virus nhanh có đáp ứng tốt như những người có genotype 2 với một liệu trình điều trị rút ngắn hay không vẫn còn chưa có câu trả lời.

Chỉ có một số nghiên cứu với liệu trình điều trị ngắn kháng virus đã đánh giá riêng biệt đáp ứng virus nhanh ở bệnh nhân có genotype 2 và 3; các dữ liệu tương ứng được báo cáo trong Bảng 2. Điều đáng lưu ý là sau đáp ứng virus nhanh, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở các bệnh nhân genotype 2 và 3 không khác nhau. Trong số 632 bệnh nhân genotype 3 được đánh giá tổng thể trong 5 nghiên cứu , tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài được quan sát thấy ở 480 người (76%); trong số 490 bệnh nhân genotype 2, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài được báo cáo ở 402 người (82%).

BẢNG 2 Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở bệnh nhân đã sạch virus vào tuần 4 sau khi bắt đầu điều trị kháng virus: so sánh kết quả sau một liệu trình điều trị ngắn (12-16 tuần) ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3 và 2.

Ngược lại, ở bệnh nhân không có đáp ứng virus nhanh, sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài giữa 2 genotype rõ rệt hơn nhiều. Trong phân tích kết hợp các bệnh nhân Na-Uy và Ý, chỉ 46% trong số 50 bệnh nhân genotype 3 không có đáp ứng virus nhanh đã đạt được đáp ứng virus kéo dài sau điều trị chuẩn 24 tuần, trong khi 73% trong số 79 bệnh nhân genotype 2 là người đáp ứng dài hạn . Các con số tương tự cũng đã được báo cáo trong nghiên cứu Accelerate trong đó chỉ 30 trong số 109 bệnh nhân genotype 3 không có đáp ứng virus nhanh cuối cùng đã sạch virus sau 24 tuần (27%) . Các kết quả này cho thấy việc điều trị lâu hơn 24 tuần được khuyến cáo có thể cần ở bệnh nhân genotype 3 không có đáp ứng virus nhanh.

V.Xơ gan và đáp ứng virus nhanh (RVR) ở bệnh nhân được điều trị bằng một liệu trình ngắn kháng virus

Ở bệnh nhân genotype 3 bị xơ gan, kết quả các thử nghiệm lâm sàng phù hợp trong việc cho thấy giảm tỷ lệ đáp ứng sau một liệu trình điều trị rút ngắn. Tỷ lệ đáp ứng thấp này có thể là do giảm số lượng bệnh nhân đạt được đáp ứng virus nhanh do xơ hóa gan tiến triển. Trong các nghiên cứu của chúng tôi, chỉ 48% (13 trong số 27) bệnh nhân bị xơ hóa nặng đạt được đáp ứng virus nhanh khi so với 76% (71 trong số 94) bệnh nhân có điểm số xơ hóa thấp hơn . Các dữ liệu của chúng tôi phù hợp với dữ liệu đạt được bởi von Wagner và cộng sự.  Ở một số bệnh nhân nhiễm HCV genotype 3. Ngược lại, trong thử nghiệm North C được công bố gần đây, điểm số chỉ số về tỷ lệ cao aspartate aminotransferase trên tiểu cầu (APRI) đã được sử dụng như một công cụ không xâm lấn để ước tính mức độ nặng của tổn thương gan; điểm số APRI cao không dự đoán đáp ứng virus nhanh, như 21% bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh và 20% bệnh nhân không có điểm số APRI trên 2 . Do đó, điều có phải bệnh nhân genotype 3 bị tổn thương gan tiến triển có đáp ứng virus nhanh thường ít hơn so với bệnh nhân có mức độ tổn thương gan ít hơn hay không đòi hỏi phải nghiên cứu thêm ở các nghiên cứu trong tương lai.

Một câu hỏi có liên quan ở bệnh nhân bị xơ hóa gan tiến triển đang dùng liệu trình điều trị ngắn kháng virus là có phải một khi họ đạt được đáp ứng virus nhanh, bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 vẫn duy trì đáp ứng này hay không. Trong số 718 bệnh nhân được điều trị trong 12 tuần trên cơ sở đạt được đáp ứng virus nhanh trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn ở Ý, 108 bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 và 19% bị tổn thương gan tiến triển. Số lượng tiểu cầu thấp hơn 140x109/l được xem là một chỉ điểm thay thế về tổn thương gan tiến triển, là một yếu tố dự đoán độc lập về tái phát , cho thấy ở bệnh nhân bị nhiễm HCV genotype 3 sự tái phát thường gặp ở những người có xơ hóa tiến triển đạt được đáp ứng virus nhanh.

VI.Kết luận

Để kết luận, không phải tất cả các bệnh nhân có genotype 3 đều dễ điều trị. Ở những bệnh nhân đang điều trị bằng peginterferon và ribavirin trong 24 tuần được khuyến cáo, bệnh nhân không đáp ứng có sự xơ hóa nhiều hơn đáng kể và chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn. Cả hai tình trạng này có thể là hậu quả của sự đề kháng insulin mà có thể cao hơn ở người không đáp ứng so với người đáp ứng và sự đề kháng insulin có thể chịu trách nhiệm cho sự giảm tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài gặp ở những bệnh nhân này. Một vấn đề vẫn còn đang được tranh luận là tác động của virus huyết ban đầu lên kết quả điều trị. Các nghiên cứu đánh giá đáp ứng virus nhanh (RVR) ban đầu (tuần 4) đã cho thấy một cách nhất quán là những bệnh nhân không đạt được trạng thái đáp ứng virus nhanh là những người đáp ứng kém với điều trị và có thể cần thời gian điều trị lâu hơn so với thời gian điều trị kháng virus được khuyến cáo hiện tại là 24 tuần. Những bệnh nhân có genotype 3 và sự làm sạch virus nhanh có thể dễ điều trị bằng các liệu trình điều trị ngắn hơn, đặc biệt là những người có xơ hóa tiến triển ít hơn và chỉ số khối cơ thể bình thường. Chưa rõ có phải bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển và chỉ số khối cơ thể bình thường có thể đáp ứng với một liệu trình điều trị rút ngắn hay không và cần có các nghiên cứu thêm để xác định bệnh nhân genotype 3 nào có thể điều trị một cách an toàn bằng liệu trình rút ngắn dùng thuốc kháng virus.