 |
|
Xử trí giảm tế bào máu trong điều trị viêm gan C mạn tính
Những điểm chính
Điều trị chuẩn hiện nay đối với nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn tính tập trung vào điều trị bằng peginterferon alfa và ribavirin . Sự kết hợp những thuốc này đã cho thấy tạo ra đáp ứng virus kéo dài (SVR) đến 46% (trong khoảng 34-46%) của những bệnh nhân có genotype 1 . Người ta cũng đã chứng minh rằng cơ hội đạt được đáp ứng virus sớm và kéo dài cao hơn khi bệnh nhân nhận được ít nhất 80% của cả hai tổng liều interferon và ribavirin đối với ít nhất 80% thời gian trị liệu . Mới đây, người ta đã xác định rằng việc duy trì một liều ribavirin đầy đủ trong suốt toàn bộ liệu trình điều trị có thể là yếu tố then chốt trong việc đạt được tỷ lệ cao về đáp ứng virus kéo dài .
Mặc dù sự hiểu biết này, việc sử dụng liệu pháp phối hợp của chúng tôi đối với nhiễm HCV thường bị giới hạn do sự phát triển các tác dụng phụ. Đứng đầu trong những phản ứng phụ này là sự phát triển giảm tế bào, có thể dẫn đến việc giảm liều đến 25% bệnh nhân .
1.Thiếu máu
Thiếu máu phát triển như một kết quả của việc điều trị bằng peginterferon alfa và ribavirin chủ yếu là qua trung gian sự tan máu do ribavirin và thứ yếu do sự ức chế tủy xương qua trung gian interferon. Cơ chế đối với sự tan máu ở hồng cầu do ribavirin là sự tích tụ ribavirin phosphoryl hóa trong hồng cầu. Hồng cầu không thể phân hủy những phosphate này là chất tích tụ và dẫn đến tổn thương oxy hóa và phân giải tế bào . Sự ức chế tủy xương đồng thời do điều trị bằng interferon làm cho tủy xương không thể bù cho sự tan máu này. Trường hợp điển hình, thiếu máu xảy ra trong vài tuần đầu khi khởi đầu điều trị .
Người ta đã quan sát thấy rằng sự giảm nồng độ haemoglobin trung bình được ghi nhận với liệu pháp phối hợp là khoảng 2,5 g/dL . Cũng như vậy, thiếu máu đáng kể (< 10 g/dL) đã được báo cáo đến 13% bệnh nhân đang dùng liệu pháp phối hợp [1]. Tờ hướng dẫn sử dụng của nhà sản xuất về ribavirin khuyến cáo giảm liều khi haemoglobin giảm dưới 10 g/dL và ngừng dùng khi nồng độ haemoglobin giảm dưới 8,5 g/dL .
Vì thiếu máu đã gặp trong khi điều trị phối hợp phụ thuộc liều dùng, việc giảm liều ribavirin đã từng là một chiến thuật chính để chống lại các mức độ thiếu máu không thể chấp nhận được. Tuy nhiên, chúng tôi biết rằng trị liệu với liều đầy đủ đem lại hiệu quả tối đa. Vì vậy, mục tiêu của bác sĩ kê đơn nên là duy trì các liều ribavirin và peginterferon trong suốt thời gian điều trị. Để đạt được mục đích đó, việc sử dụng erythropoietin người tái tổ hợp đã được đánh giá trong xử trí thiếu máu.
2.Epoetin alfa
Epotin alfa là một dạng erythropoietin tái tổ hợp - một glycoprotein thường được thận sản xuất để kích thích tủy xương sản xuất hồng cầu. Vai trò của epoetin alfa đã được xác định trong việc xử trí thiếu máu do bệnh thận mạn tính, ở bệnh nhân điều trị bằng zidovudine và ở những người đang dùng hóa trị liệu . Do hiệu quả của nó trong việc cải thiện thiếu máu ở những nhóm bệnh nhân này, sự sử dụng epoetin alfa đã được đánh giá trong việc xử trí thiếu máu do điều trị bằng interferon và ribavirin.
Sự sử dụng epoetin alfa trong việc xử trí thiếu máu do ribavirin đã được đánh giá ở 185 bệnh nhân có nồng độ haemoglobin £ 12 g/dL đang điều trị phối hợp đối với nhiễm HCV mạn tính. Các tác giả đã tìm thấy rằng ở những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng erythropoietin tiêm dưới da hàng tuần, nồng độ haemoglobin trung bình tăng lên 2,2 g/dL và liều ribavirin được duy trì ở 88% bệnh nhân so với chỉ 60% ở nhóm dùng giả dược. Chất lượng cuộc sống cũng đã được đánh giá và được tìm thấy là tốt hơn đáng kể trong nhóm dùng epoetin alfa. Rõ ràng là sự nhận thức về chất lượng cuộc sống được cải thiện có ý nghĩa đối với việc duy trì điều trị và đạt được đáp ứng virus kéo dài.
Gần đây nhất, Shiffman và cộng sự đã xem xét tỷ lệ đáp ứng virus ở bệnh nhân genopype 1 chưa điều trị được dùng phối hợp peginterferon alfa-2b, ribavirin dựa trên cân nặng và epoetin lúc khởi đầu điều trị. Trong khi không có những sự khác biệt đáng kể về đáp ứng nhanh, sớm hoặc lúc kết thúc điều trị giữa các nhóm, đã có sự khác biệt về đáp ứng kéo dài. Nhóm được điều trị bằng ribavirin liều cao dựa trên cân nặng (15,2 mg/kg thể trọng/ngày), peginterferon và epoetin alfa đã có tỷ lệ tái phát thấp hơn đáng kể và vì vậy có cải thiện đáp ứng virus kéo dài (SVR). Những kết quả này cho thấy rằng mặc dù trị liệu phối hợp với epoetin alfa tốn kém nhưng nó cải thiện khả năng của chúng tôi để điều trị ribavirin liều cao và đạt được sự cải thiện đáp ứng virus kéo dài.
Lưu ý, trong khi điều trị bổ trợ bằng epoetin alfa thường được cho là an toàn, có những tác dụng phụ có khả năng nghiêm trọng liên quan với việc sử dụng thuốc này, bao gồm cả nguy cơ tăng huyết áp, huyết khối và biến cố tim mạch . Đã có các báo cáo về bất sản đơn thuần dòng hồng cầu kết hợp với kháng thể kháng erythropoietin ở những người được điều trị nhiễm HCV mạn tính .
3.Darbepoetin
Darbepoetin là một protein kích thích tạo hồng cầu có tác dụng tương tự như tác dụng của epoetin alfa. Lợi thế của darbepoetin là ở chỗ nó có thời gian bán hủy dài hơn và được dùng dưới dạng thuốc dùng hàng tuần hoặc 2 tuần một lần. Hiện nay darbepoetin được chỉ định trong điều trị thiếu máu do bệnh thận mạn tính và dùng hóa trị liệu . Một nghiên cứu Phase II năm 2007 đã xem xét vai trò của darbepoetin và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) trong kết quả trị liệu phối hợp đối với nhiễm HCV mạn tính . Darbepoetin được dùng trên cơ sở 2 tuần một lần cho những bệnh nhân có nồng độ haemoglobin dưới 10,5 g/dL. Trong số những bệnh nhân dùng darbepoetin, 58% đã đạt được đáp ứng virus kéo dài so với 37% bệnh nhân không dùng darbepoetin. Những phát hiện này cho thấy là việc sử dụng các yếu tố tăng trưởng có thể cải thiện khả năng của chúng tôi để duy trì điều trị, nhờ đó cải thiện tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác không cho thấy lợi ích như vậy .
4.Bổ sung sắt
Sự bổ sung sắt khi bị nhiễm HCV có thể có ảnh hưởng có hại về xơ hóa gan . Những nghiên cứu sớm thậm chí sử dụng việc làm giảm sắt thành công như một trị liệu bổ trợ trong điều trị viêm gan mạn tính . Hiện nay không có dữ liệu hỗ trợ hoặc bác bỏ việc sử dụng bổ sung sắt ở những bệnh nhân bị thiếu máu qua trung gian ribavirin là những người đã điều trị bằng epoetin alfa. Do khả năng tác dụng có hại lên tiến trình của bệnh gan mạn tính, không khuyến cáo bổ sung sắt.
5.Khuyến cáo
Hiện nay, erythropoietin tái tổ hợp chưa được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ chấp thuận để điều trị thiếu máu qua trung gian interferon và ribavirin. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy là việc sử dụng những yếu tố tăng trưởng kích thích dòng hồng cầu có hiệu quả trong việc làm tăng nồng độ haemoglobin, duy trì liều ribavirin và cải thiện chất lượng cuộc sống. Chúng tôi khuyến cáo bắt đầu với epoietin alfa (40.000 đơn vị/tuần) hoặc darbepoetin (3 mg/kg mỗi 2 tuần) khi nồng độ haemoglobin giảm xuống dưới 10 g/L. Nếu chúng được sử dụng, mục tiêu của việc trị liệu bằng erythropoietin nên là duy trì nồng độ haemoglobin trong khoảng 11-12 g/dL. Trong nỗ lực để duy trì những nồng độ này, các yếu tố tăng trưởng nên được chuẩn độ cho phù hợp.
6.Giảm bạch cầu trung tính
Giảm bạch cầu trung tính đi kèm với trị liệu bằng peginterferon và ribavirin được cho là do độc tính ở tủy xương liên quan với interferon. Trong các thử nghiệm đầu tiên thiết lập hiệu quả của trị liệu phối hợp, đến 18% đối tượng nghiên cứu phải giảm liều peginterferon do giảm bạch cầu trung tính . Trường hợp điển hình, giảm bạch cầu trung tính xảy ra trong vòng 3-4 tháng đầu điều trị. Sự lo ngại đã nhận thức được về giảm bạch cầu trung tính là việc phát triển nhiễm khuẩn. Trong nỗ lực đánh giá mối liên quan giữa giảm bạch cầu trung tính và nguy cơ nhiễm khuẩn trong khi điều trị bằng peginterferon và ribavirin, Antonini và cộng sự đã tìm thấy rằng tỷ lệ nhiễm khuẩn là 41 mỗi 100 bệnh nhân năm và sự phát triển nhiễm khuẩn có liên quan cao hơn với tuổi so với mức độ nặng của giảm bạch cầu trunh tính. Những phát hiện này cho thấy là giảm bạch cầu trung tính qua trung gian interferon không làm tăng nguy cơ các trường hợp nhiễm khuẩn huyết. Mặc dù dường như chúng tôi thiếu các chứng cứ về nguy cơ nhiễm khuẩn khi có giảm bạch cầu trung tính qua trung gian interferon, các nhà sản xuất của cả peginterferon alfa-2a và alfa-2b khuyến cáo giảm liều khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) giảm dưới 750 x 106/L và ngừng dùng khi giảm dưới 500 x 106/L. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, ngưỡng là 500 x 106/L và điều này đóng vai trò như một sự cân bằng giữa việc duy trì liều peginterferon đầy đủ và nguy cơ nhiễm khuẩn có thể chấp nhận được.
7.Filgratism
Filgratism (G-CSF tái tổ hợp) được chỉ định trong điều trị giảm bạch cầu trung tính đối với những người bị ung thư đang dùng hóa trị liệu ức chế tủy hoặc ghép tủy xương, những người đang được thu thập tế bào đầu dòng máu ngoại vi và những người bị giảm bạch cầu trung tính nặng kéo dài. G-CSF đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân đang điều trị nhiễm HCV trong nỗ lực duy trì liệu pháp peginterferon.
Koirala và cộng sự đã khảo sát một nhóm gồm 60 bệnh nhân được điều trị nhiễm HCV bằng peginterferon và ribavirin để xác định liều G-CSF thích hợp và thời gian sử dụng. Trong nghiên cứu quan sát này, 30 trong số 60 đối tượng nghiên cứu đã phát triển giảm bạch cầu trung tính (ANC < 1000 x 106/L) và được bắt đầu dùng G-CSF hàng tuần. Trong khi G-CSF cải thiện số lượng bạch cầu trung tính ở những người đã dùng nó, không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài giữa những người được điều trị và những người không được điều trị. Một phát hiện quan trọng của nghiên cứu là hầu hết bệnh nhân phát triển giảm bạch cầu trung tính được duy trì thành công ở liều filgratism 300 mg mỗi tuần, mặc dù vài bệnh nhân đã dùng các liều cao hơn hoặc thấp hơn khi cần. Tác dụng phụ duy nhất đã được báo cáo là đau xương, giảm khi filgratism được dùng cách interferon 2 ngày.
Koskinas và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu để kiểm tra độ an toàn và hiệu quả của G-CSF ở bệnh nhân đang dùng liệu pháp phối hợp và có kết quả về virus học. Họ tìm thấy rằng sự tuân thủ trị liệu kháng virus là 95% ở nhóm được điều trị bằng G-CSF khi so sánh với 73,1% ở nhóm đã bị giảm liều chuẩn do giảm bạch cầu trung tính (ANC < 800 x 106/L). Hơn nữa, không bệnh nhân nào trong nhóm dùng G-CSF cần giảm liều. Không có sự khác biệt về đáp ứng virus kéo dài giữa nhóm dùng G-CSF và nhóm không dùng G-CSF. Các tác giả đã kết luận rằng liệu pháp G-CSF tiêu biểu cho một thuốc quan trọng trong việc duy trì liều thuốc kháng virus và hứa hẹn trong việc cho thấy sự cải thiện kết quả về virus học trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng.
8.Khuyến cáo
Các dữ liệu về việc dùng G-CSF còn hạn chế do sự kiện đây là những nghiên cứu quan sát. G-CSF đã cho thấy thành công trong việc duy trì nồng độ bạch cầu trung tính và tránh giảm liều peginterferon. Do tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị để có đáp ứng virus tối đa, thích hợp khi sử dụng G-CSF như một điều trị bổ trợ để cho phép tiếp tục trị liệu kháng virus. Cũng như vậy, không quan sát thấy sự liên quan giữa việc phát triển nhiễm khuẩn đáng kể và mức độ hoặc thời gian giảm bạch cầu trung tính trong các thử nghiệm lâm sàng . Chúng tôi khuyến cáo khởi đầu điều trị với G-CSF 300 mg hàng tuần khi số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) giảm dưới 500 x 106/L. Liều dùng và số lần dùng G-CSF nên được điều chỉnh theo đáp ứng ANC của bệnh nhân.
9.Giảm tiểu cầu
Giảm tiểu cầu là một biến chứng thường gặp của nhiễm HCV mạn tính và đa yếu tố về bản chất. Sự ức chế tủy xương qua trung gian virus trực tiếp, tăng bắt giữ tiểu cầu tại lách và giảm sản xuất thrombopoietin ở gan là tất cả những yếu tố góp phần. Khoảng 13% bệnh nhân bị xơ gan có giảm tiểu cầu trung bình (số lượng tiểu cầu 50-75 x 109/L) . Nhiều bệnh nhân bị nhiễm HCV và giảm tiểu cầu đồng thời đã bị loại trừ khỏi sự xem xét điều trị do sự hiện diện của giảm tiểu cầu, vì nó có thể nặng lên bởi sự ức chế tủy xương liên quan với interferon. Trường hợp điển hình, giảm tiểu cầu xảy ra trong vòng 8 tuần đầu điều trị và được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng peginterferon tùy theo mức độ nặng của giảm tiểu cầu. Các nhà sản xuất peginterferon-alfa 2a và alfa-2b khuyến cáo giảm liều đối với số lượng tiểu cầu dưới 50 x 109/L và ngừng thuốc khi số lượng tiểu cầu dưới 25 x 109/L .
10.Interleukin-11
Oprelvekin là một interleukin-11 người tái tổ hợp đã được chấp thuận để phòng ngừa giảm tiểu cầu ở bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu. Oprelvekin đã được đánh giá ở 13 bệnh nhân có số lượng tiểu cầu dưới 100 x 109/L đang điều trị bằng interferon chuẩn và ribavirin . Mặc dù số lượng tiểu cầu đã được cải thiện ở những người dùng oprelvekin, tác dụng phụ nặng về giữ nước dẫn đến sử dụng thuốc lợi tiểu ở hầu hết bệnh nhân. Do dữ liệu tác dụng phụ nghiêm trọng, việc sử dụng oprelvekin còn giới hạn.
11.Eltrombopag
Eltrombopag là một chất đồng vận thụ thể thrombopoietin dạng uống đã được chấp thuận để sử dụng trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát kháng trị. Do khả năng của các yếu tố tăng trưởng khác về huyết học trong việc xử trí giảm tế bào liên quan với điều trị, nó đã được xem xét trong việc xử trí bệnh nhân bị nhiễm HCV. Mới đây, McHutchison và cộng sự đã đánh giá hiệu quả của eltrombopag ở những bệnh nhân bị xơ gan liên quan với HCV và số lượng tiểu cầu giữa 20 và 70 x 109/L ; 74 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên để cho dùng giả dược hoặc 3 liều eltrombopag tăng dần. Vào lúc 4 tuần điều trị, 95% bệnh nhân dùng liều eltrombopag cao nhất (75 mg) có số lượng tiểu cầu là 100 x 109/L hoặc cao hơn, trong khi không có bệnh nhân nào ở nhóm dùng giả dược có số lượng tiểu cầu cao hơn 100 x 109/L. Sau đó trị liệu phối hợp kháng virus được bắt đầu trong 12 tuần ở những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu cao hơn 70 x 109/L. Mặc dù số lượng tiểu cầu được tìm thấy giảm trong khi điều trị kháng virus, những bệnh nhân đang dùng eltrombopag đồng thời đã duy trì số lượng tiểu cầu cao hơn những bệnh nhân ở nhóm dùng giả dược. Các tác giả đã kết luận rằng điều trị bằng eltrombopag làm tăng số lượng tiểu cầu đủ để cho phép bắt đầu liệu pháp phối hợp đối với nhiễm HCV.
12.Khuyến cáo
Chúng tôi khuyến cáo rằng giảm tiểu cầu nặng thêm do liệu pháp interferon nên được xử trí bằng cách giảm liều hoặc ngừng interferon. Chất đồng vận thụ thể thrombopoietin có thể là điều trị thay thế để giảm liều hoặc ngừng interferon nhưng hiện nay chỉ dùng trong nghiên cứu.
Tóm tắt
Bảng 15.1 cho thấy tiến trình hành động được khuyến cáo khi giảm tế bào xảy ra trong thời gian điều trị nhiễm HCV.
Bảng 15.1 Tóm tắt các khuyến cáo
Thiếu máu |
|
Haemoglobin ≤ 10 g/dL |
Khởi đầu điều trị với epoetin alfa 40.000 đơn vị/tuần hoặc darbepoetin 3 mg/kg mỗi 2 tuần. |
Giảm bạch cầu trung tính |
|
ANC ≤500 x106/L |
Khởi đầu điều trị với G-CSF 300 mg hàng tuần |
Giảm tiểu cầu |
|
Số lượng tiểu cầu ≤ 50 x 109/L |
Giảm liều peginterferon. Một số bác sĩ lâm sàng có thể không giảm ở liều này và tiếp tục liều đầy đủ ngoài chỉ định cho đến khi số lượng tiểu cầu ≤ 25 x 109/L |
Số lượng tiểu cầu ≤ 25 x 109/L |
Ngừng dùng peginterferon |
|
|